PDK4 - PDK4
Пируватдегидрогеназа липоамид изофермент киназы 4, митохондриальный является фермент что у людей кодируется PDK4 ген.[5][6] Он кодирует изофермент из киназа пируватдегидрогеназы.
Этот ген является членом PDK / BCKDK. протеинкиназа семья и кодирует митохондриальный белок с гистидин киназный домен. Этот белок находится в матрица митохондрий и подавляет пируватдегидрогеназный комплекс от фосфорилирование одной из его субъединиц, уменьшая конверсию пируват, который образуется при окислении глюкоза и аминокислоты, чтобы ацетил-КоА и внесение вклада в регулирование метаболизм глюкозы. Экспрессия этого гена регулируется глюкокортикоиды, ретиноевая кислота и инсулин.[6] PDK4 увеличивается в спячка и помогает уменьшить метаболизм и сохранить глюкозу за счет уменьшения ее превращения в ацетил-КоА, который попадает в цикл лимонной кислоты и преобразуется в АТФ.[7]
Структура
Зрелый белок, кодируемый геном PDK4, содержит в своей последовательности 294 аминокислоты. Чтобы сформировать активный белок, две полипептидные цепи объединяются, образуя открытую конформацию.[6] В частности, две субъединицы объединяются, чтобы сформировать карман для связывания нуклеотидов; этот карман чаще всего поражается ингибиторами.[8]
Функция
Комплекс пируватдегидрогеназы (ПДГ) должен строго регулироваться из-за его центральной роли в общем метаболизме. Внутри комплекса есть три остатка серина на компоненте E1, которые являются сайтами фосфорилирования; это фосфорилирование инактивирует комплекс. У людей было четыре изоферменты пируватдегидрогеназной киназы, которые, как было показано, фосфорилируют эти три сайта: PDK1, PDK2, PDK3, и PDK4. PDK4 не включает в себя большинство фосфатных групп на одно каталитическое событие, потому что он может фосфорилировать только сайт 1 и сайт 2; его скорость фосфорилирования меньше, чем PDK1, равна PDK3, и больше, чем PDK2. Когда пирофосфат тиамина (TPP) кофермент связан, скорость фосфорилирования всеми четырьмя изоферментами резко изменяется. Участок 1 пострадал больше всего, его показатель значительно снизился. Однако на общую активность PDK4 это не влияет.[9]
Регулирование
Семейство пируватдегидрогеназ, являющееся основными регуляторами решающего этапа центрального метаболического пути, жестко регулируется множеством факторов, включая факторы транскрипции. Sp1 и Коробка CCAAT связывающий фактор (CBF). Ретиноевой кислоты усиливает транскрипцию PDK4 за счет включения Рецептор ретиноевой кислоты члены семейства для привлечения коактиваторов транскрипции к элементам ответа на ретиноевую кислоту (RAREs) в промоторе PDK4. Транскрипция также увеличивается за счет ингибирования ингибиторного гистоновые ацетилтрансферазы (HATs) с использованием трихостатин А (TSA).[10] Росиглитазон, а тиазолидиндион известно, чтобы активировать глицерин путь биогенеза, увеличивает PDK4 мРНК транскрипция в белая жировая ткань, но не в печени или мышечной ткани.[11] Рецептор фарнезоида X, или FXR, подавляет гликолиз и усиливает окисление жирных кислот за счет увеличения экспрессии PDK4 и инактивации комплекса PDH.[12]Другие факторы, такие как инсулин, непосредственно подавляют транскрипцию мРНК PDK2 и PDK4. Это делается с помощью предлагаемого фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) -зависимый путь. Фактически, даже когда клетки подвергаются воздействию дексаметазон для увеличения экспрессии мРНК инсулин блокирует этот эффект.[13] Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом также регулируют выражение; Было обнаружено, что альфа и дельта PPAR повышают регуляцию мРНК PDK4, но активация гамма PPAR снижает экспрессию.[14]
Клиническое значение
PDK4 актуален в различных клинических условиях. Кратковременное голодание вызывает увеличение транскрипции PDK4 примерно в 10 раз.[15] После возобновления кормления транскрипция PDK4 увеличилась, что удивительно, примерно в 50 раз по сравнению с уровнями до начала голодания.[16] Этот эффект можно увидеть и в долгосрочной перспективе. PDK4 сверхэкспрессируется в скелетных мышцах в диабет 2 типа, что приводит к нарушению утилизации глюкозы.[17] У пациентов, перенесших ожирение, наблюдается значительное снижение экспрессии мРНК PDK4 в сочетании с повышенным потреблением глюкозы; это, вероятно, связано с подавлением инсулина PDK4. Это подтверждает концепцию о том, что пониженная доступность свободных жирных кислот влияет на метаболизм глюкозы за счет регуляции комплекса ПДГ.[18]Фактически, было показано, что недостаточное подавление мРНК PDK у инсулинорезистентных лиц может быть причиной повышенной экспрессии PDK, ведущей к нарушению окисления глюкозы с последующим повышенным окислением жирных кислот.[19]
Было показано, что упражнения также вызывают изменения в этом гене, и что временные изменения могут иметь кумулятивный эффект на протяжении многих тренировок. МРНК PDK4 вместе с PPARGC1A, увеличение обоих типов мышечной ткани после тренировки.[20][21]
Эти метаболические эффекты можно увидеть и в других условиях. Гипоксия показано, что индуцирует экспрессию гена PDK4 через ERR гамма механизм.[22]Напротив, PDK4 подавляется в ткани сердечной мышцы во время сердечной недостаточности.[23]
Рак
Повсеместная роль этого гена приводит к участию в различных патологиях болезней, включая рак. Один метаболит, бутират, побуждает гиперацетилирование гистонов вокруг гена PDK4. Это связано с более высоким уровнем транскрипции мРНК PDK4, тем самым обращая вспять подавление PDK4 в клетках карциномы толстой кишки. В клетках рака толстой кишки человека нацеливание и инактивация комплекса ПДГ ограничивает скорость метаболизма и регулирует глутамин метаболизм, тем самым частично подавляя рост клеток.[24] Однако также было показано, что PDK4 способствует возникновению и пролиферации опухоли другим путем, а именно: CREB -RHEB -mTORC1 сигнальный каскад.[25]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "TCACycle_WP78".
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000004799 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000019577 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Гуди Р., Боукер-Кинли М.М., Кедишвили Н.Ю., Чжао Ю., Попов К.М. (декабрь 1995 г.). «Разнообразие семейства генов киназы пируватдегидрогеназы у людей». Журнал биологической химии. 270 (48): 28989–94. Дои:10.1074 / jbc.270.48.28989. PMID 7499431.
- ^ а б c «Ген Entrez: киназа пируватдегидрогеназы PDK4, изофермент 4».
- ^ Эндрюс М.Т., Сквайр Т.Л., Боуэн С.М., Роллинз М.Б. (июль 1998 г.). «Низкотемпературное использование углерода регулируется активностью нового гена в сердце спящего млекопитающего». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (14): 8392–7. Дои:10.1073 / пнас.95.14.8392. ЧВК 20986. PMID 9653197.
- ^ Кукимото-Ниино М., Токмаков А., Терада Т., Обаяси Н., Фудзимото Т., Гоми С., Широмидзу И., Кавамото М., Мацусуэ Т., Широузу М., Ёкояма С. (сентябрь 2011 г.). «Ингибитор-связанные структуры киназы 4 пируватдегидрогеназы человека». Acta Crystallographica Раздел D. 67 (Pt 9): 763–73. Дои:10.1107 / S090744491102405X. PMID 21904029.
- ^ Колобова Е., Туганова А., Булатников И., Попов К.М. (август 2001 г.). «Регулирование активности пируватдегидрогеназы посредством фосфорилирования по нескольким сайтам». Биохимический журнал. 358 (Пт 1): 69–77. Дои:10.1042/0264-6021:3580069. ЧВК 1222033. PMID 11485553.
- ^ Квон Х.С., Хуанг Б., Хо Чжунг Н., Ву П, Стейсси С.Н., Харрис Р.А. (2006). «Ретиноевая кислота и трихостатин А (TSA), ингибитор гистондеацетилазы, индуцируют экспрессию гена пируватдегидрогеназы киназы 4 (PDK4) человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена. 1759 (3–4): 141–51. Дои:10.1016 / j.bbaexp.2006.04.005. PMID 16757381.
- ^ Cadoudal T, Distel E, Durant S, Fouque F, Blouin JM, Collinet M, Bortoli S, Forest C, Benelli C (сентябрь 2008 г.). «Пируватдегидрогеназа киназа 4: регуляция тиазолидиндионами и участие в глицеронеогенезе в жировой ткани». Сахарный диабет. 57 (9): 2272–9. Дои:10.2337 / db08-0477. ЧВК 2518477. PMID 18519799.
- ^ Савкур Р.С., Брамлетт К.С., Майкл Л.Ф., Беррис Т.П. (апрель 2005 г.). «Регулирование экспрессии киназы пируватдегидрогеназы рецептором фарнезоида X». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 329 (1): 391–6. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.01.141. PMID 15721319.
- ^ Квон Х.С., Хуанг Б., Унтерман Т.Г., Харрис Р.А. (апрель 2004 г.). «Протеинкиназа B-альфа ингибирует индукцию гена киназы-4 пируватдегидрогеназы человека дексаметазоном посредством инактивации факторов транскрипции FOXO». Сахарный диабет. 53 (4): 899–910. Дои:10.2337 / диабет.53.4.899. PMID 15047604.
- ^ Эббот Э.Л., Маккормак Дж. Г., Рейнет К., Хассалл Д. Г., Бьюкен К. В., Йеман С. Дж. (Июнь 2005 г.). «Дивергирующая регуляция экспрессии гена изоформы киназы пируватдегидрогеназы в культивируемых мышечных клетках человека». Журнал FEBS. 272 (12): 3004–14. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2005.04713.x. PMID 15955060. S2CID 21366281.
- ^ Spriet LL, Tunstall RJ, Watt MJ, Mehan KA, Hargreaves M, Cameron-Smith D (июнь 2004 г.). «Активация пируватдегидрогеназы и экспрессия киназы в скелетных мышцах человека во время голодания». Журнал прикладной физиологии. 96 (6): 2082–7. Дои:10.1152 / japplphysiol.01318.2003. PMID 14966024.
- ^ Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD (март 2003 г.). «Влияние кратковременного голодания и возобновления питания на регуляцию транскрипции метаболических генов в скелетных мышцах человека». Сахарный диабет. 52 (3): 657–62. Дои:10.2337 / диабет.52.3.657. PMID 12606505.
- ^ Винн Р.М., Като М., Чуанг Дж. Л., Цо СК, Ли Дж., Чуанг Д. Т. (сентябрь 2008 г.). «Структуры пируватдегидрогеназы-киназы-4 обнаруживают метастабильную открытую конформацию, способствующую устойчивой базовой активности без ядра». Журнал биологической химии. 283 (37): 25305–15. Дои:10.1074 / jbc.M802249200. ЧВК 2533096. PMID 18658136.
- ^ Роза Дж., Ди Рокко П., Манко М., Греко А. В., Кастаньето М., Видаль Х., Мингроне Дж. (Февраль 2003 г.). «Снижение экспрессии PDK4 связано с повышенной чувствительностью к инсулину у пациентов, страдающих ожирением». Исследование ожирения. 11 (2): 176–82. Дои:10.1038 / обычно.2003.28. PMID 12582211.
- ^ Майер М., Попов К.М., Харрис Р.А., Богардус С., Прочазка М. (октябрь 1998 г.). «Инсулин подавляет мРНК киназы пируватдегидрогеназы (PDK): потенциальный механизм, способствующий повышенному окислению липидов у инсулинорезистентных субъектов». Молекулярная генетика и метаболизм. 65 (2): 181–6. Дои:10.1006 / мг.1998.2748. PMID 9787110.
- ^ Pilegaard H, Ordway GA, Saltin B, Neufer PD (октябрь 2000 г.). «Транскрипционная регуляция экспрессии генов в скелетных мышцах человека во время восстановления после физических упражнений». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 279 (4): E806-14. Дои:10.1152 / ajpendo.2000.279.4.e806. PMID 11001762.
- ^ Ван Л., Сахлин К. (апрель 2012 г.). «Влияние непрерывных и интервальных упражнений на мРНК PGC-1α и PDK4 в волокнах типа I и типа II скелетных мышц человека». Acta Physiologica. 204 (4): 525–32. Дои:10.1111 / j.1748-1716.2011.02354.x. PMID 21883960. S2CID 13208033.
- ^ Ли Дж. Х., Ким Э. Дж., Ким Д. К., Ли Дж. М., Пак С. Б., Ли И. К., Харрис Р. А., Ли МО, Чой Х. С. (2012). «Гипоксия индуцирует экспрессию гена PDK4 за счет индукции орфанного ядерного рецептора ERRγ». PLOS ONE. 7 (9): e46324. Дои:10.1371 / journal.pone.0046324. ЧВК 3457976. PMID 23050013.
- ^ Разеги П., Янг М.Э., Ин Дж., Депре С., Урай И. П., Колесар Дж., Шипли Г. Л., Моравек С. С., Дэвис П. Дж., Фрейзер О. Н., Тэгтмейер Х (2002). «Снижение экспрессии метаболических генов в сердечной недостаточности человека до и после механической разгрузки». Кардиология. 97 (4): 203–9. Дои:10.1159/000063122. PMID 12145475. S2CID 46861699.
- ^ Блуин Дж. М., Пенот Дж., Коллине М., Накфер М., Форест С., Лоран-Пуч П., Кумуль Х, Баруки Р., Бенелли С., Бортоли С. (июнь 2011 г.). «Бутират вызывает метаболический переключатель в клетках рака толстой кишки человека, воздействуя на комплекс пируватдегидрогеназы». Международный журнал рака. 128 (11): 2591–601. Дои:10.1002 / ijc.25599. PMID 20715114. S2CID 27407499.
- ^ Лю Цз, Чен Х, Ван И, Пэн Х, Ван И, Цзин И, Чжан Х (октябрь 2014 г.). «Белок PDK4 способствует онкогенезу посредством активации цАМФ-ответного элемента-связывающего белка (CREB) -Ras гомолога, обогащенного сигнальным каскадом mTORC1 головного мозга (RHEB)». Журнал биологической химии. 289 (43): 29739–49. Дои:10.1074 / jbc.M114.584821. ЧВК 4207987. PMID 25164809.
дальнейшее чтение
- Sugden MC, Holness MJ (май 2003 г.). «Последние достижения в механизмах, регулирующих окисление глюкозы на уровне пируватдегидрогеназного комплекса с помощью PDK». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 284 (5): E855–62. Дои:10.1152 / ajpendo.00526.2002. PMID 12676647.
- Квон Х.С., Харрис Р.А. (2005). «Механизмы, ответственные за регуляцию экспрессии гена киназы 4 пируватдегидрогеназы». Достижения в регуляции ферментов. 44: 109–21. Дои:10.1016 / j.advenzreg.2003.11.020. PMID 15581486.
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Роулз Дж., Шерер С.В., Си Т., Маджер М., Никл Д. К., Ромменс Дж. М., Попов К. М., Харрис Р. А., Рибоу Н. Л., Ся Дж., Цуй Л.С., Богардус К., Прочазка М. (сентябрь 1996 г.). «Клонирование и характеристика PDK4 на 7q21.3, кодирующем четвертый изофермент киназы пируватдегидрогеназы, у человека». Журнал биологической химии. 271 (37): 22376–82. Дои:10.1074 / jbc.271.37.22376. PMID 8798399.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Майер М., Попов К.М., Харрис Р.А., Богардус С., Прочазка М. (октябрь 1998 г.). «Инсулин подавляет мРНК киназы пируватдегидрогеназы (PDK): потенциальный механизм, способствующий усилению окисления липидов у инсулинорезистентных субъектов». Молекулярная генетика и метаболизм. 65 (2): 181–6. Дои:10.1006 / мг.1998.2748. PMID 9787110.
- Pilegaard H, Ordway GA, Saltin B, Neufer PD (октябрь 2000 г.). «Транскрипционная регуляция экспрессии генов в скелетных мышцах человека во время восстановления после физических упражнений». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 279 (4): E806–14. Дои:10.1152 / ajpendo.2000.279.4.e806. PMID 11001762.
- Колобова Е., Туганова А., Булатников И., Попов К.М. (август 2001 г.). «Регулирование активности пируватдегидрогеназы посредством фосфорилирования по нескольким сайтам». Биохимический журнал. 358 (Пт 1): 69–77. Дои:10.1042/0264-6021:3580069. ЧВК 1222033. PMID 11485553.
- Короткина Л.Г., Пател М.С. (октябрь 2001 г.). «Сайт-специфичность четырех изоферментов киназы пируватдегидрогеназы по отношению к трем сайтам фосфорилирования пируватдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии. 276 (40): 37223–9. Дои:10.1074 / jbc.M103069200. PMID 11486000.
- Питерс С.Дж., Харрис Р.А., Ву П., Пехлеман Т.Л., Хейгенхаузер Г.Дж., Spriet LL (декабрь 2001 г.). «Активность киназы ПДГ в скелетных мышцах человека и экспрессия изоформ во время 3-дневной диеты с высоким содержанием жиров / низким содержанием углеводов». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 281 (6): E1151–8. Дои:10.1152 / ajpendo.2001.281.6.e1151. PMID 11701428.
- Туганова А., Булатников И., Попов К.М. (август 2002 г.). «Взаимодействие между отдельными изоферментами киназы пируватдегидрогеназы и внутренним липоилсодержащим доменом трансацетилазного компонента пируватдегидрогеназного комплекса». Биохимический журнал. 366 (Пт 1): 129–36. Дои:10.1042 / BJ20020301. ЧВК 1222743. PMID 11978179.
- Разеги П., Янг М.Э., Ин Дж., Депре С., Урай И. П., Колесар Дж., Шипли Г. Л., Моравек С. С., Дэвис П. Дж., Фрейзер О. Н., Тэгтмейер Х (2002). «Снижение экспрессии метаболических генов в сердечной недостаточности человека до и после механической разгрузки». Кардиология. 97 (4): 203–9. Дои:10.1159/000063122. PMID 12145475. S2CID 46861699.
- Булатников И., Попов К.М. (фев 2003). «Образование функциональных гетеродимеров изоферментами 1 и 2 киназы пируватдегидрогеназы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1645 (2): 183–92. Дои:10.1016 / S1570-9639 (02) 00542-3. PMID 12573248.
- Роза Дж., Ди Рокко П., Манко М., Греко А. В., Кастаньето М., Видаль Х., Мингроне Дж. (Февраль 2003 г.). «Снижение экспрессии PDK4 связано с повышенной чувствительностью к инсулину у пациентов, страдающих ожирением». Исследование ожирения. 11 (2): 176–82. Дои:10.1038 / обы.2003.28. PMID 12582211.
- Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD (март 2003 г.). «Влияние кратковременного голодания и возобновления питания на регуляцию транскрипции метаболических генов в скелетных мышцах человека». Сахарный диабет. 52 (3): 657–62. Дои:10.2337 / диабет.52.3.657. PMID 12606505.