Ретиноевой кислоты - Retinoic acid
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК (2E, 4E, 6E, 8E) -3,7-диметил-9- (2,6,6-триметилциклогексен-1-ил) нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота | |
Другие имена витамин А кислота; РА | |
Идентификаторы | |
3D модель (JSmol ) | |
ЧЭМБЛ | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
| |
| |
Характеристики | |
C20ЧАС28О2 | |
Молярная масса | 300,43512 г / моль |
Внешность | от желтого до светло-оранжевого кристаллического порошка с характерным цветочным запахом [1] |
Температура плавления | Кристаллы от 180 до 182 ° C (от 356 до 360 ° F; от 453 до 455 K) из этанола[1] |
почти нерастворимый | |
Растворимость в жире | растворимый |
Родственные соединения | |
Родственные соединения | ретинол; сетчатка; бета-каротин |
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверять (что ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
Ретиноевой кислоты (здесь используется упрощенно для всех-транс-ретиноевой кислоты) представляет собой метаболит из витамин А1 (все-транс-ретинол ), который опосредует функции витамина А1 требуется для роста и развития. Все-транс-ретиноевой кислоты требуется в хордовый животные, включая всех высших животных, от рыб до человека. В начале эмбриональное развитие, все-транс-ретиноевая кислота, образующаяся в определенной области эмбриона, помогает определить положение вдоль передней / задней оси эмбриона, выступая в качестве межклеточная передача сигналов молекула, которая направляет развитие задней части эмбриона.[2] Он действует через Hox-гены, которые в конечном итоге контролируют формирование переднего / заднего паттерна на ранних стадиях развития.[3]
Все-транс-ретиноевая кислота (ATRA) является основной встречающейся ретиноевой кислотой, в то время как изомеры, такие как 13-СНГ- и 9-СНГ-ретиноевой кислоты также присутствуют в гораздо меньших количествах.[4]
Ключевая роль всех-транс-ретиноевой кислоты в эмбриональном развитии опосредует высокий тератогенность ретиноидных фармацевтических препаратов, таких как изотретиноин (13-СНГ-ретиноевой кислоты) используется для лечения рака и угревая сыпь. Пероральные мегадозы предварительно сформированного витамина А (ретинилпальмитат ), и все-трансСама -ретиновая кислота также обладает тератогенным потенциалом по тому же механизму.
Механизм биологического действия
Все-транс-ретиноевая кислота действует путем связывания с рецептор ретиноевой кислоты (RAR), который связан с ДНК как гетеродимер с рецептор ретиноида X (RXR) в областях, называемых элементами ответа на ретиноевую кислоту (RARE). Связывание всех-трансЛиганд -ретиноевой кислоты к RAR изменяет конформацию RAR, что влияет на связывание других белков, которые либо индуцируют, либо репрессируют транскрипция ближайшего гена (включая гены Hox и несколько других генов-мишеней). RAR опосредуют транскрипцию различных наборов генов, контролирующих дифференцировку различных типов клеток, поэтому регулируемые гены-мишени зависят от клеток-мишеней.[5] В некоторых клетках одним из генов-мишеней является ген самого рецептора ретиноевой кислоты (RAR-бета у млекопитающих), что усиливает ответ.[6] Контроль уровня ретиноевой кислоты поддерживается набором белков, которые контролируют синтез и деградацию ретиноевой кислоты.[2][3]
Молекулярная основа взаимодействия всех-транс-ретиноевой кислоты и Hox-гены были изучены с помощью делеционного анализа в трансгенные мыши несущие конструкции из GFP репортерные гены. Такие исследования идентифицировали функциональные RARE во фланкирующих последовательностях некоторых из большинства 3 'Hox-генов (включая Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4, Hoxd4), предполагая прямое взаимодействие между генами и ретиноевой кислотой. Эти типы исследований строго подтверждают нормальную роль ретиноидов в формировании паттерна эмбриогенеза позвоночных посредством Hox генов.[7]
Биосинтез
Все-транс-ретиноевую кислоту можно производить в организме двумя последовательными стадиями окисления, которые превращают все-транс-ретинол к ретинальдегид все-транс-ретиноевую кислоту, но однажды произведенную ее нельзя восстановить до всех-транс-ретинол. Ферменты, вырабатывающие ретиноевую кислоту для регуляция экспрессии генов включают ретинолдегидрогеназа (Rdh10), который метаболизирует ретинол до ретинальдегида, и три типа ретинальдегиддегидрогеназа, то есть RALDH1 (ALDH1A1), RALDH2 (ALDH1A2) и RALDH3 (ALDH1A3)[8] которые метаболизируют ретинальдегид до ретиноевой кислоты.[2] Ферменты, метаболизирующие избыток всех-транс-ретинол для предотвращения токсичности включает алкогольдегидрогеназа и цитохром P450 (cyp26).[9]
Функция при отсутствии прекурсоров
Все-транс-ретиноевая кислота отвечает за большую часть активности витамина А.1, сохранить эффекты визуального пигмента, которые требуют сетчатка (ретинальдегид) и эффекты клеточного метаболизма, которые могут потребовать ретинол сам. Кроме того, некоторые биохимические функции, необходимые для фертильности у самцов и самок млекопитающих с дефицитом витамина А, первоначально, по-видимому, требовали всего:транс-ретинол для спасения, но это связано с требованием местного преобразования всех-транс-ретинол для всех-транс-ретиноевую кислоту, как вводили все-транс-ретиноевая кислота не достигает некоторых критических тканей, если не вводится в больших количествах. Таким образом, если животных кормить только все-транс-ретиноевой кислоты, но без витамина А1 (все-транс-ретинол или сетчатка), они не страдают от замедления роста или повреждения эпителия из-за недостатка витамина А.1 (в том числе нет ксерофтальмия - сухость роговицы). Они действительно страдают дегенерацией сетчатки и слепотой из-за дефицита сетчатки.
Кроме того, витамин А1-ниженный, но все-транс-ретиноевой кислоты самцы крыс проявляют гипогонадизм и бесплодие из-за отсутствия местного синтеза ретиноевой кислоты в яичках; подобное лечение самок крыс вызывает бесплодие из-за резорбция плода вызвано отсутствием местного синтеза ретиноевой кислоты у эмбриона.[10][11] Синтез ретиноевой кислоты в семенниках в основном катализируется альдегиддегидрогеназой RALDH2 (ALDH1A2). Подавление этого фермента было предложено в качестве возможного способа изготовления мужских противозачаточных таблеток, поскольку ретиноевая кислота необходима для сперматогенез у людей, как и у крыс.[12]
Функция в эмбриональном развитии
Аль-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) является морфоген сигнальная молекула, что означает, что она зависит от концентрации; пороки развития могут возникать при избыточной или недостаточной концентрации ATRA. Другие молекулы, которые взаимодействуют с ATRA: FGF8, Cdx и гены Hox, все участвующие в развитии различных структур внутри эмбриона. Например, ATRA играет важную роль в активации Hox-генов, необходимых для задний мозг разработка. Задний мозг, который позже дифференцируется на мозговой ствол, служит главным сигнальным центром, определяющим границу головы и туловища.[13] Двусторонний градиент ретиноевой кислоты, высокий в туловище и низкий на стыке с головой и хвостом, подавляет FGF8 в развивающемся стволе, обеспечивая нормальное сомитогенез, зарождение зачатка передних конечностей и формирование предсердий в сердце.[14] Во время воздействия избыточного ATRA задний мозг увеличивается, препятствуя росту других частей мозга; другие аномалии развития, которые могут возникнуть во время избыточного ATRA, отсутствуют или сливаются сомиты и проблемы с аортой и крупными сосудами сердца. При накоплении этих пороков развития человеку может быть поставлен диагноз: Синдром ДиДжорджи.[15] Однако, поскольку ATRA участвует в различных процессах развития, аномалии, связанные с потерей ATRA, не ограничиваются только участками, связанными с синдромом ДиДжорджи. Ретиноевая кислота необходима на протяжении всей жизни человека, но наиболее важна во время беременности. Без надлежащей концентрации ATRA могут присутствовать серьезные отклонения от нормы, которые могут даже привести к летальному исходу для растущего плода. Исследования генетической потери функции у эмбрионов мышей и рыбок данио, которые устраняют синтез ATRA или рецепторы ATRA (RAR), выявили аномальное развитие сомитов, зачатков передних конечностей, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаза, базальных ганглиев переднего мозга, почек, передней кишки. энтодерма, так далее.[14]
Сопутствующие фармацевтические препараты
- Третиноин / полностью транс-ретиноевая кислота (торговое название: Retin-A)
- Изотретиноин / 13-цис-ретиноевая кислота (торговое название: аккутан (США), роаккутан)
Рекомендации
- ^ а б Индекс Merck, 13-е издание, 8251.
- ^ а б c Дестер Г (сентябрь 2008 г.). «Синтез ретиноевой кислоты и передача сигналов во время раннего органогенеза». Клетка. 134 (6): 921–31. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.002. ЧВК 2632951. PMID 18805086.
- ^ а б Голландия LZ (май 2007 г.). «Биология развития: хордовые с отличием». Природа. 447 (7141): 153–5. Bibcode:2007Натура.447..153H. Дои:10.1038 / 447153a. PMID 17495912. S2CID 5549210.
- ^ Рюль Р., Крезель В., де Лера А.Р. (декабрь 2018 г.). «9-Цис-13,14-дигидроретиновая кислота, новый эндогенный лиганд ретиноидного рецептора X млекопитающих и активный лиганд потенциальной новой категории витамина A: витамин A5». Отзывы о питании. 76 (12): 929–941. Дои:10.1093 / Nutrit / nuy057. PMID 30358857.
- ^ Венкатеш К., Срикантх Л., Венгамма Б., Чандрасекхар С., Сандживкумар А., Мулешвара Прасад BC, Сарма П.В. (2013). «Дифференциация in vitro культивируемых человеческих CD34 + клеток в астроциты». Неврология Индия. 61 (4): 383–8. Дои:10.4103/0028-3886.117615. PMID 24005729.
- ^ Вингендер Э (1993). «Рецепторы стероидных / тироидных гормонов». Генная регуляция у эукариот. Нью-Йорк: ВЧ. п. 316. ISBN 1-56081-706-2.
- ^ Маршалл Х., Моррисон А., Студер М., Пёпперл Х., Крумлауф Р. (1996). «Ретиноиды и Hox-гены». Журнал FASEB. 10 (9): 969–978. Дои:10.1096 / fasebj.10.9.8801179. PMID 8801179.
- ^ "Семья АЛДХ 1". Лаборатория доктора Василиса Василиу в Центре медицинских наук Университета Колорадо. Архивировано из оригинал 13 января 2013 г.. Получено 22 октября 2012.
- ^ Молотков А., Гизелинк Н. Б., Шамбон П., Дестер Г. (октябрь 2004 г.). «Противодействующие действия клеточного ретинол-связывающего белка и алкогольдегидрогеназы контролируют баланс между хранением и деградацией ретинола». Биохимический журнал. 383 (Pt 2): 295–302. Дои:10.1042 / BJ20040621. ЧВК 1134070. PMID 15193143.
- ^ Мур Т., Холмс П.Д. (октябрь 1971 г.). «Производство экспериментального дефицита витамина А у крыс и мышей». Лабораторные животные. 5 (2): 239–50. Дои:10.1258/002367771781006492. PMID 5126333. S2CID 34221571.
- ^ ван Пелт А.М., де Рой Д.Г. (февраль 1991 г.). «Ретиноевая кислота способна возобновить сперматогенез у крыс с дефицитом витамина А, а высокие повторяющиеся дозы поддерживают полное развитие сперматогенных клеток». Эндокринология. 128 (2): 697–704. Дои:10.1210 / эндо-128-2-697. PMID 1989855.
- ^ Кин С. (октябрь 2012 г.). «Исследование контрацепции. Новое изобретение таблетки: мужской контроль рождаемости». Наука. 338 (6105): 318–20. Bibcode:2012Наука ... 338..318K. Дои:10.1126 / science.338.6105.318. PMID 23087225.
- ^ Ли К., Скромне И. (ноябрь 2014 г.). «Ретиноевая кислота регулирует размер, рисунок и выравнивание тканей на переходе голова-туловище». Разработка. 141 (22): 4375–84. Дои:10.1242 / dev.109603. PMID 25371368.
- ^ а б Каннингем Т.Дж., Дестер Дж. (Февраль 2015 г.). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 16 (2): 110–23. Дои:10.1038 / nrm3932. ЧВК 4636111. PMID 25560970.
- ^ Ринн М., Долле П. (март 2012 г.). «Передача сигналов ретиноевой кислоты во время развития». Разработка. 139 (5): 843–58. Дои:10.1242 / dev.065938. PMID 22318625.