Ацетилирование и деацетилирование гистонов - Википедия - Histone acetylation and deacetylation

Кристаллическая структура ядерной частицы нуклеосомы, состоящая из H2A , H2B , H3 и H4 основные гистоны и ДНК. Вид сверху через сверхспиральную ось.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов это процессы, с помощью которых лизин остатки в N-концевой хвост, торчащий из гистон ядро нуклеосома находятся ацетилированный и деацетилирован в составе генная регуляция.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов являются важными частями генная регуляция. Эти реакции обычно катализируются ферменты с "гистонацетилтрансфераза "(HAT) или"гистоновая деацетилаза "(HDAC) деятельность. Ацетилирование это процесс, в котором ацетил функциональная группа переносится с одной молекулы (в этом случае ацетилкофермент А ) другому. Деацетилирование - это просто обратная реакция, при которой из молекулы удаляется ацетильная группа.

Ацетилированный гистоны, октамерные белки, которые организуют хроматин в нуклеосомы основная структурная единица хромосом и, в конечном итоге, структуры более высокого порядка, представляют собой тип эпигенетический маркер внутри хроматин. Ацетилирование удаляет положительный заряд на гистонах, тем самым уменьшая взаимодействие N-концов гистонов с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК. Как следствие, конденсированный хроматин превращается в более расслабленную структуру, которая связана с более высокими уровнями генов. транскрипция. Эта релаксация может быть обращена деацетилированием, катализируемым активностью HDAC. Расслабленная, транскрипционно активная ДНК называется эухроматин. Более конденсированная (плотно упакованная) ДНК называется гетерохроматин. Конденсация может быть вызвана процессами, включая деацетилирование и метилирование.[1]

Механизм действия

Хвосты гистонов и их функция в образовании хроматина

Нуклеосомы части двухцепочечная ДНК (дцДНК) которые обернуты вокруг белковых комплексов, называемых гистоновыми ядрами. Эти гистоновые ядра состоят из 8 субъединиц, по две каждой из H2A, H2B, H3 и H4 гистоны. Этот белковый комплекс имеет цилиндрическую форму, вокруг которой обвивается дцДНК, состоящая примерно из 147 пар оснований. Нуклеосомы образуются на начальном этапе уплотнения ДНК, что также способствует структурной поддержке, а также выполняет функциональные роли.[2] Эти функциональные роли выполняются хвостами гистоновых субъединиц. Хвосты гистонов вставляются в мелкие канавки ДНК и простираются через двойную спираль,[1] что оставляет их открытыми для модификаций, участвующих в активации транскрипции.[3] Ацетилирование было тесно связано с увеличением активации транскрипции, в то время как деацетилирование было связано с дезактивацией транскрипции. Эти реакции происходят после перевода и обратимы.[3]

Механизм ацетилирования и деацетилирования происходит по группам NH3 + аминокислотных остатков лизина. Эти остатки расположены на хвостах гистонов, составляющих нуклеосому упакованной дцДНК. Этому процессу способствуют факторы, известные как гистоновые ацетилтрансферазы (Шляпы). Молекулы HAT способствуют переносу ацетильной группы из молекулы ацетил-кофермент А (Ацетил-КоА) к группе NH3 + лизина. Когда лизин должен быть деацетилирован, факторы, известные как гистоновые деацетилазы (HDAC) катализируют удаление ацетильной группы с помощью молекулы H2O.[3][4]

Ацетилирование приводит к изменению общего заряда гистонового хвоста с положительного на нейтральный. Образование нуклеосом зависит от положительных зарядов гистонов H4 и отрицательного заряда на поверхности складчатых доменов гистонов H2A. Ацетилирование гистоновых хвостов нарушает эту ассоциацию, что приводит к более слабому связыванию нуклеосомных компонентов.[1] Таким образом, ДНК становится более доступной и приводит к тому, что большее количество факторов транскрипции может достигать ДНК. Таким образом, известно, что ацетилирование гистонов увеличивает экспрессию генов за счет активации транскрипции. Деацетилирование молекулами HDAC имеет противоположный эффект. Деацетилируя гистоновые хвосты, ДНК становится более плотно обернутой вокруг ядер гистонов, что затрудняет связывание факторов транскрипции с ДНК. Это приводит к снижению уровней экспрессии генов и известно как подавление генов.[5][6][7]

Ацетилированные гистоны, октомерные белковые ядра нуклеосом, представляют собой тип эпигенетического маркера в хроматине. Исследования показали, что одна модификация имеет тенденцию влиять на то, будет ли иметь место другая модификация. Модификации гистонов могут не только вызывать вторичные структурные изменения в их конкретных точках, но могут вызывать множество структурных изменений в отдаленных местах, которые неизбежно влияют на функцию.[8] По мере репликации хромосомы модификации, существующие в родительских хромосомах, передаются дочерним хромосомам. Модификации, как часть своей функции, могут привлекать ферменты для выполнения своей конкретной функции и могут способствовать продолжению модификаций и их эффектов после того, как репликация имела место.[1] Было показано, что даже после одной репликации экспрессия генов все еще может быть нарушена многими поколениями клеток позже. Исследование показало, что при ингибировании ферментов HDAC трихостатином А гены, встроенные рядом с центральным гетерохроматином, показали повышенную экспрессию. Спустя много поколений клеток в отсутствие ингибитора повышенная экспрессия гена все еще экспрессировалась, что показывает, что модификации могут осуществляться через многие процессы репликации, такие как митоз и мейоз.[8]

Ферменты ацетилирования / деацетилирования гистонов

Ацетилирование гистонов изменяет структуру хроматина. На этой иллюстрации показано, что динамическое состояние ацетилирования / деацетилирования гистонов регулируется ферментами HAT и HDAC. Ацетилирование гистонов изменяет доступность хроматина и позволяет ДНК-связывающим белкам взаимодействовать с открытыми участками для активации транскрипции генов и последующих клеточных функций.

Гистонацетилтрансфераза (HAT)

Гистоновые ацетилтрансферазы, также известные как HAT, представляют собой семейство ферментов, которые ацетилируют гистоновые хвосты нуклеосомы. Эта и другие модификации выражаются в зависимости от состояния клеточной среды.[2] Многие белки с ацетилирующей способностью были задокументированы и со временем были классифицированы на основе сходства последовательностей между ними. Эти сходства высоки среди членов семьи, но члены из разных семей очень мало похожи.[9] Некоторые из основных семейств, идентифицированных на данный момент, следующие.

Семья GNAT

Общий контроль Недерепрессируемые 5 (Gcn5) -зависимые N-ацетилтрансферазы (GNAT) - одно из многих изученных семейств со способностью к ацетилированию.[10] Это суперсемейство включает факторы Gcn5, которые входят в комплексы SAGA, SLIK, STAGA, ADA и A2, Gcn5L, p300 / CREB-связывающий белок связанный фактор (PCAF), Elp3, HPA2 и HAT1.[10][11] Основные особенности семейства GNAT включают домены HAT длиной приблизительно 160 остатков и консервативный бромодомен, который, как было обнаружено, является направленным на ацетил-лизин мотивом.[9] Было показано, что Gcn5 ацетилирует субстраты, когда он является частью комплекса.[11] Было обнаружено, что рекомбинантный Gcn5 участвует в ацетилировании гистонов H3 нуклеосомы.[2][11] В меньшей степени было обнаружено, что он также ацетилирует гистоны H2B и H4 при взаимодействии с другими комплексами.[2][3][11] PCAF обладает способностью действовать как белок HAT и ацетилировать гистоны, он может ацетилировать негистоновые белки, связанные с транскрипцией, а также действовать как коактиватор во многих процессах, включая миогенез, ядерный рецептор -опосредованная активация и фактор роста -сигнальная активация. Elp3 обладает способностью ацетилировать все субъединицы гистона, а также участвует в РНК-полимераза II холоэнзим.[2]

Семья MYST

MOZ (цинковый белок пальца при моноцитарном лейкозе), Ybf2 / Sas3, Sas2 и Tip60 (белок, взаимодействующий с Tat) составляют MYST, еще одно хорошо известное семейство, которое проявляет способность к ацетилированию. Это семейство включает Sas3, важную SAS-родственную ацетилтрансферазу (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF и HBO1. Члены этого семейства выполняют множество функций, не только активируя и подавляя гены, но также влияют на развитие и имеют значение при заболеваниях человека.[11] Sas2 и Sas3 участвуют в подавлении транскрипции, MOZ и TIF2 участвуют в образовании продуктов лейкозной транслокации, в то время как MOF участвует в дозовой компенсации в Дрозофила. MOF также влияет сперматогенез у мышей, поскольку он участвует в расширении H2AX фосфорилирование вовремя лептотена к пахитенам стадии мейоз.[12] Домены HAT для этого семейства состоят приблизительно из 250 остатков, которые включают богатые цистеином цинк-связывающие домены, а также N-концевые хромодомены. Белки MYST Esa1, Sas2 и Sas3 обнаружены в дрожжах, MOF обнаружены у дрозофилы и мышей, а Tip60, MOZ, MORF и HBO1 обнаружены у людей.[9] Tip60 играет роль в регуляции транскрипции генов, было обнаружено, что HBO влияет на процесс репликации ДНК, MORF способен ацетилировать свободные гистоны (особенно H3 и H4), а также нуклеосомные гистоны.[2]

Семейство p300 / CBP

Основная статья: Семейство коактиваторов p300-CBP

Аденовирусный E1A-ассоциированный белок 300 кДа (p300) и CREB-связывающий белок (CBP) составляют следующее семейство шляп.[10] Это семейство HAT содержит домены HAT длиной примерно 500 остатков и бромодомены, а также три домена, богатых цистеином и гистидином, которые помогают во взаимодействиях с белками.[9] Эти HAT, как известно, ацетилируют все гистоновые субъединицы в нуклеосоме. Они также обладают способностью ацетилировать и опосредовать негистоновые белки, участвующие в транскрипции, и также участвуют в клеточный цикл, дифференциация и апоптоз.[2]

Другие шляпы

Есть и другие белки, которые обладают способностью к ацетилированию, но отличаются по структуре от ранее упомянутых семейств. Одна шляпа называется Коактиватор стероидных рецепторов 1 (SRC1), который имеет домен HAT, расположенный на С-конце белка, вместе с основная спираль-петля-спираль и домены PAS A и PAS B с Мотив, взаимодействующий с рецептором LXXLL в середине. Другой - ATF-2, который содержит домен активации транскрипции (ACT) и ДНК-связывающий домен базовой молнии (bZip) с промежуточным доменом HAT. Последний TAFII250 который имеет киназный домен на N-конце, два бромодомены расположен в области C-конца, и домен HAT расположен между ними.[13]

Гистоновая деацетилаза (HDAC)

Всего существует четыре класса гистоновых деацетилаз (HDAC). Класс I включает HDAC 1, 2, 3, и 8. Класс II делится на две подгруппы: класс IIA и класс IIB. Класс IIA включает HDAC 4, 5, 7, и 9 в то время как класс IIB включает HDAC 6 и 10. Класс III содержит Сиртуины и Класс IV содержит только HDAC11.[5][6] Классы белков HDAC разделены и сгруппированы на основании сравнения с гомологиями последовательностей Rpd3, Hos1 и Hos2 для HDAC класса I, HDA1 и Hos3 для HDAC класса II и сиртуинов для HDAC класса III.[6]

HDAC класса I

HDAC1 и HDAC2

HDAC1 & HDAC2 относятся к первому классу HDAC и наиболее тесно связаны друг с другом.[5][6] При анализе общих последовательностей обоих HDAC было обнаружено, что их сходство примерно на 82% гомологично.[5] Было обнаружено, что эти ферменты неактивны при выделении, что привело к заключению, что они должны быть включены в кофакторы чтобы активировать их способности деацетилазы.[5] Есть три основных белковых комплекса, в которые могут встраиваться HDAC 1 и 2. Эти комплексы включают Sin3 (названный в честь его характерного белка mSin3A ), Комплекс ремоделирования и деацетилирования нуклеосом (NuRD), и Ко-отдых.[5][6] Комплекс Sin3 и комплекс NuRD оба содержат HDAC 1 и 2, Rb-ассоциированный белок 48 (RbAp48) и RbAp46 которые составляют основу каждого комплекса.[2][6] Однако могут потребоваться другие комплексы, чтобы инициировать максимально возможное количество доступной активности. HDAC 1 и 2 также могут напрямую связываться с ДНК-связывающими белками, такими как Инь и Ян 1 (YY1), Rb-связывающий белок 1 и Sp1.[5] Было обнаружено, что HDAC 1 и 2 экспрессируют регуляторные роли в ключевых генах клеточного цикла, включая стр.21.[6]

На активность этих HDAC могут влиять фосфорилирование. Повышенное количество фосфорилирования (гиперфосфорилирование ) приводит к повышению активности деацетилазы, но разрушает образование комплексов между HDAC 1 и 2 и между HDAC1 и mSin3A / YY1. Уровень фосфорилирования (гипофосфорилирования) ниже нормы приводит к снижению активности деацетилазы, но увеличивает количество образования комплексов. Исследования мутаций показали, что основное фосфорилирование происходит по остаткам Сер421 и Сер423. Действительно, когда эти остатки были видоизменены, наблюдалось резкое снижение активности деацетилирования.[5] Это различие в состоянии фосфорилирования является способом поддержания оптимального уровня фосфорилирования, чтобы гарантировать отсутствие избыточной или недостаточной экспрессии деацетилирования. HDAC 1 и 2 были обнаружены только в ядро.[2][6] В HDAC1 нокаутные (KO) мыши, мыши умерли во время эмбриогенез и показали резкое сокращение производства, но увеличили выражение Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDKI) стр.21 и стр. 27. Даже не усиление регулирования других HDAC класса I может компенсировать потерю HDAC1. Эта неспособность оправиться от HDAC1 KO заставляет исследователей полагать, что существует как функциональная уникальность каждого HDAC, так и нормативная перекрестный разговор между факторами.[6]

HDAC3

HDAC3 было обнаружено, что он наиболее близок к HDAC8. HDAC3 содержит неконсервативную область в C-терминал область, которая, как было обнаружено, необходима для репрессии транскрипции, а также для ее деацетилазной активности. Он также содержит две области, одна из которых называется Сигнал ядерной локализации (NLS) также как и Ядерный экспортный сигнал (ЯЭС). NLS функционирует как сигнал к ядерному действию, в то время как NES функционирует с HDAC, которые выполняют работу вне ядра. Наличие обоих сигналов для HDAC3 предполагает, что он перемещается между ядром и цитоплазма.[5] Было обнаружено, что HDAC3 даже взаимодействует с плазматическая мембрана.[6] Медиатор подавления ретиноевой кислоты и гормона щитовидной железы (SMRT) рецепторы и Корепрессор ядерного рецептора (N-CoR) факторы должны использоваться HDAC3 для его активации.[5][6] При этом он приобретает способность ко-преципитировать с HDAC 4, 5 и 7. HDAC3 также может быть обнаружен в комплексе с HDAC-родственным белком (HDRP).[5] Было обнаружено, что HDACs 1 и 3 опосредуют взаимодействия Rb-RbAp48, что позволяет предположить, что он участвует в прогрессировании клеточного цикла.[5][6] HDAC3 также показывает участие в самообновление стволовых клеток и независимая от транскрипции роль в митоз.[6]

HDAC8

HDAC8 было обнаружено, что он наиболее похож на HDAC3. Его главная особенность - это его каталитический домен, который содержит NLS-область в центре. Были обнаружены две транскрипции этого HDAC, которые включают транскрипт 2,0 КБ и транскрипт 2,4 КБ.[5] В отличие от других молекул HDAC после очистки этот HDAC оказался ферментативно активным.[6] На данный момент, из-за его недавнего открытия, еще не известно, регулируется ли он с помощью белковых комплексов-репрессоров. Северные пятна выявили, что разные типы тканей демонстрируют разную степень экспрессии HDAC8[5] но наблюдается в гладких мышцах и, как полагают, способствует сократимости.[6]

HDAC класса II

Класс IIA

HDAC класса IIA включает HDAC4, HDAC5, HDAC7 и HDAC9. Было обнаружено, что HDAC 4 и 5 наиболее похожи друг на друга, в то время как HDAC7 сохраняет сходство с ними обоими. Было обнаружено три варианта HDAC9, включая HDAC9a, HDAC9b и HDAC9c / HDRP, хотя подозреваются и другие. Было обнаружено, что варианты HDAC9 имеют сходство с остальными HDAC класса IIA. Для HDAC9 варианты сплайсинга можно рассматривать как способ создания «тонко настроенного механизма» для уровней экспрессии дифференцировки в клетке. Различные типы ячеек могут использовать и использовать разные изоформы фермента HDAC9, допускающего различные формы регуляции. HDACs 4, 5 и 7 имеют свои каталитические домены, расположенные на C-конце вместе с областью NLS, тогда как HDAC9 имеет свой каталитический домен, расположенный на N-конце. Однако вариант HDAC9 HDAC9c / HDRP лишен каталитического домена, но имеет 50% сходство с N-концом HDACs 4 и 5.[5]

Для HDAC 4, 5 и 7 были обнаружены консервативные связывающие домены, которые связываются с С-концевой связывающий белок (CtBP), фактор усиления миоцитов 2 (MEF2) и 14-3-3.[5][6] Все три HDAC репрессируют миогенный фактор транскрипции MEF2, который играет важную роль в дифференцировке мышц в качестве ДНК-связывающего фактора транскрипции. Связывание HDAC с MEF2 ингибирует дифференцировку мышц, которая может быть отменена действием Ca2+/ кальмодулин-зависимая киназа (CaMK) который работает для диссоциации комплекса HDAC / MEF2 путем фосфорилирования части HDAC.[5] Было замечено, что они участвуют в клеточной гипертрофия в дифференцировке мышечного контроля, а также в клеточной гипертрофии в мышечной и хрящевой тканях.[6] HDACs 5 и 7, как было показано, действуют против HDAC4 во время регуляции дифференцировки мышц, чтобы поддерживать надлежащий уровень экспрессии. Были доказательства того, что эти HDAC также взаимодействуют с HDAC3 как фактор совместного рекрутирования SMRT /N-CoR факторы в ядре. Было показано, что отсутствие фермента HDAC3 приводит к неактивности, что заставляет исследователей полагать, что HDAC 4, 5 и 7 способствуют включению ДНК-связывающих рекрутеров для HDAC3-содержащих комплексов HDAC, расположенных в ядре.[5] Когда у мышей нокаутирован HDAC4, они страдают от выраженного хондроцит гипертрофия и смерть из-за экстремальных окостенение. Было показано, что HDAC7 подавляет Nur77 -зависимый апоптоз. Это взаимодействие приводит к роли в клональной экспансии Т-клетки. Показано, что мыши HDAC9 KO страдают гипертрофией сердца, которая усугубляется у мышей, которые имеют двойной KO для HDAC 9 и 5.[6]

Класс IIB

HDAC класса IIB включают HDAC6 и HDAC10. Эти два HDAC наиболее тесно связаны друг с другом в общей последовательности. Однако каталитический домен HDAC6 больше всего похож на HDAC9.[5] Уникальной особенностью HDAC6 является то, что он содержит два каталитических домена, расположенных тандемно друг с другом.[5][6] Еще одна уникальная особенность HDAC6 - HDAC6-, SP3, и связанные с Brap2 мотив цинкового пальца (HUB) на С-конце, который показывает некоторые функции, связанные с убиквитинирование, что означает, что этот HDAC подвержен деградации.[5] HDAC10 также имеет два каталитических домена. Один активный домен расположен на N-конце, а предполагаемый каталитический домен расположен на C-конце.[5][6] вместе с доменом NES.[5] Два предполагаемых Rb-связывающих домена также были обнаружены на HDAC10, что показывает, что он может играть роль в регуляции клеточного цикла. Были обнаружены два варианта HDAC10, оба имеют небольшие различия в длине. HDAC6 - единственный HDAC, который, как было показано, действует на тубулин, действуя как тубулиндеацетилаза, которая помогает в регуляции микротрубочко-зависимой подвижность клеток. В основном он обнаруживается в цитоплазме, но, как известно, обнаруживается в ядре в комплексе с HDAC11. Было замечено, что HDAC10 действует на HDACs 1, 2, 3 (или SMRT), 4, 5 и 7. Было показано, что он может иметь небольшие взаимодействия с HDAC6. Это заставляет исследователей полагать, что HDAC10 может действовать скорее как рекрутер, чем как фактор деацетилирования. Однако эксперименты, проведенные с HDAC10, действительно показали активность деацетилирования.[5]

HDAC класса IV

HDAC11

HDAC11 Было показано, что он связан с HDAC 3 и 8, но его общая последовательность сильно отличается от других HDAC, что делает его принадлежащим к отдельной категории.[5][6] HDAC11 имеет каталитический домен, расположенный на его N-конце. Он не был обнаружен в составе каких-либо комплексов HDAC, таких как Nurd или SMRT, что означает, что он может иметь особую функцию, уникальную для него самого. Было обнаружено, что HDAC11 остается в основном в ядре.[5]

Биологические функции

Регулирование транскрипции

Открытие ацетилирования гистонов, вызывающих изменения в транскрипция Эта деятельность восходит к работе Висента Олфри и его коллег в 1964 году.[14] Группа предположила, что гистоновые белки, модифицированные ацетил группы добавляли отрицательные заряды к положительным лизинам и, таким образом, уменьшали взаимодействие между ДНК и гистоны.[15] В настоящее время модификация гистонов считается основным регуляторным механизмом, который участвует во многих различных стадиях генетических функций.[16] В настоящее время мы понимаем, что остатки ацетилированного лизина на гистоновых хвостах связаны с активацией транскрипции. В свою очередь, деацетилированные гистоны связаны с репрессией транскрипции. Кроме того, были обнаружены отрицательные корреляции между несколькими метками ацетилирования гистонов.[17]

Считается, что регуляторный механизм имеет двоякий характер. Лизин - это аминокислота с положительным зарядом в неизмененном виде. Лизины на аминоконцевой хвосты гистонов имеют тенденцию к ослаблению общей структуры хроматина. Добавление ацетильной группы, которая несет отрицательный заряд, эффективно удаляет положительный заряд и, следовательно, уменьшает взаимодействие между гистоновым хвостом и нуклеосома.[18] Это открывает обычно плотно упакованную нуклеосому и позволяет аппарату транскрипции вступать в контакт с матрицей ДНК, что приводит к транскрипция гена.[1]:242 Подавление транскрипции генов достигается обратным этому механизму. Ацетильная группа удаляется одним из ферментов HDAC во время деацетилирования, позволяя гистонам более тесно взаимодействовать с ДНК с образованием компактированной нуклеосомной сборки. Это увеличение жесткой структуры предотвращает включение транскрипционного аппарата, эффективно заглушить транскрипция генов.

Другое значение ацетилирования гистонов заключается в обеспечении платформы для связывания с белками. Как посттрансляционная модификация, ацетилирование гистонов может привлекать белки к удлиненному хроматину, который был помечен ацетильными группами. Было высказано предположение, что гистоновые хвосты предлагают сайты узнавания, которые привлекают белки, ответственные за активацию транскрипции.[19] В отличие от белков гистонового ядра, гистоновые хвосты не являются частью ядра нуклеосомы и подвергаются взаимодействию с белками. Модель предполагает, что ацетилирование гистонов H3 активирует транскрипцию генов за счет привлечения других комплексов, связанных с транскрипцией. Следовательно, ацетильная метка обеспечивает сайт узнавания белка, где факторы транскрипции взаимодействуют с хвостами ацетилированных гистонов через их бромодомен.[20]

Гипотеза гистонового кода

В Код гистона Гипотеза предполагает идею, что паттерны посттрансляционных модификаций гистонов в совокупности могут управлять специфическими клеточными функциями.[21] Химические модификации гистоновых белков часто происходят на определенных аминокислотах. Это специфическое добавление одной или нескольких модификаций к ядрам гистонов может быть интерпретировано факторами транскрипции и комплексами, что приводит к функциональным последствиям. Этому процессу способствуют такие ферменты, как HAT и HDAC, которые добавляют или удаляют модификации гистонов, и факторы транскрипции, которые обрабатывают и «считывают» коды модификации. Результатом может быть активация транскрипции или репрессия гена. Например, сочетание ацетилирования и фосфорилирования оказывает синергетическое действие на общий уровень структурной конденсации хромосом и, следовательно, индуцирует активацию транскрипции немедленный ранний ген.[22]

Эксперименты по изучению паттернов ацетилирования гистонов H4 показали, что эти паттерны модификации коллективно поддерживаются в митоз и мейоз чтобы изменить долгосрочную экспрессию генов.[8] Паттерн ацетилирования регулируется ферментами HAT и HADC и, в свою очередь, устанавливает локальную структуру хроматина. Таким образом, паттерны ацетилирования передаются и взаимосвязаны со способностью связывания белков и функциями в последующем поколении клеток.

Бромодомен

В бромодомен мотив, отвечающий за ацетилирование лизин узнавание на гистонах белков ремоделирования нуклеосом. Посттрансляционные модификации N- и C-концевых гистоновых хвостов привлекает различные факторы инициации транскрипции, которые содержат бромодомены, включая коактиватор транскрипции человека PCAF, TAF1, GCN5 и CREB-связывающий белок (CBP), в промоутер и имеют значение в регуляции экспрессии генов.[23] Структурный анализ факторов транскрипции показал, что высококонсервативные бромодомены необходимы для связывания белка с ацетилированным лизином. Это предполагает, что ацетилирование специфического гистонового сайта играет регулирующую роль в активации транскрипции генов.[24]

Болезни человека

Воспалительные заболевания

Экспрессия генов регулируется ацетилированием и деацетилированием гистонов, и эта регуляция также применима к воспалительным генам. Воспалительные заболевания легких характеризуются экспрессией специфических воспалительных генов, таких как NF-κB и Фактор транскрипции AP-1. Лечение с кортикостероиды и теофиллин воспалительные заболевания легких мешают активности HAT / HDAC, чтобы выключить воспалительные гены.[25]

В частности, данные по экспрессии генов продемонстрировали повышенную активность HAT и снижение уровня активности HDAC у пациентов с Астма.[26] Пациенты с хроническая обструктивная болезнь легких показали, что наблюдается общее снижение активности HDAC при неизменных уровнях активности HAT.[27] Результаты показали, что баланс активности HAT / HDAC играет важную роль при воспалительных заболеваниях легких, и предоставили представление о возможных терапевтических целях.[28]

Рак

Из-за регулирующей роли во время транскрипции эпигенетических модификаций генов неудивительно, что изменения в эпигенетический маркеры, такие как ацетилирование, могут способствовать развитию рака. Экспрессия и активность HDAC в опухоль клетки сильно отличаются от нормальных клеток. В чрезмерное выражение и повышенная активность HDAC, как было показано, характерна для туморогенез и метастаз, подтверждая важную регуляторную роль деацетилирования гистонов в экспрессии онкогенов.[29] Одним из примеров является регулирующая роль ацетилирования / деацетилирования гистонов в P300 и CBP, оба из которых способствуют онкогенез.[30]

Утверждено в 2006 году США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), Вориностат представляет собой новую категорию противоопухолевых препаратов, которые находятся в разработке. Вориностат нацелен на механизмы ацетилирования гистонов и может эффективно ингибировать аномальное ремоделирование хроматина в раковых клетках. В задачи Вориностата входят HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC6.[31][32]

Доступность источника углерода отражается в ацетилировании гистонов при раке. Глюкоза и глутамин являются основными источниками углерода для большинства клеток млекопитающих, а метаболизм глюкозы тесно связан с ацетилированием и деацетилированием гистонов. Доступность глюкозы влияет на внутриклеточный пул ацетил-КоА, центрального промежуточного продукта метаболизма, который также является донором ацетила при ацетилировании гистонов. Глюкоза превращается в ацетил-КоА комплексом пируватдегидрогеназы (PDC), который производит ацетил-КоА из пирувата, производного от глюкозы; и аденозинтрифосфат-цитратлиазой (ACLY), которая генерирует ацетил-КоА из цитрата, полученного из глюкозы. Активность PDC и ACLY зависит от доступности глюкозы, которая тем самым влияет на ацетилирование гистонов и, следовательно, модулирует экспрессию генов и прогрессию клеточного цикла. Нарушение регуляции ACLY и PDC способствует метаболическому перепрограммированию и способствует развитию множественных видов рака. В то же время метаболизм глюкозы поддерживает соотношение NAD + / NADH, а NAD + участвует в SIRT-опосредованном деацетилировании гистонов. Активность фермента SIRT изменяется при различных злокачественных новообразованиях, и ингибирование SIRT6, гистондеацетилазы, которая действует на ацетилированные H3K9 и H3K56, способствует онкогенезу. SIRT7, который деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию генов-мишеней, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. По-видимому, питательные вещества модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные кислоты активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов.[33]

Зависимость

Эпигенетический модификации гистон хвосты в определенных областях мозга имеют центральное значение в пристрастия, и большая часть работ о зависимости сосредоточена на ацетилировании гистонов.[34][35][36] Как только происходят определенные эпигенетические изменения, они, по-видимому, представляют собой долговременные «молекулярные шрамы», которые могут объяснить стойкость зависимости.[34][37]

Сигарета курильщики (около 21% населения США[38]) обычно увлекаются никотин.[39] После 7 дней никотиновой обработки мышей ацетилирование как гистона H3, так и гистона H4 увеличивалось в FosB промоутер в прилежащее ядро мозга, вызывая увеличение экспрессии FosB на 61%.[40] Это также увеличило бы выражение вариант сращивания Delta FosB. в прилежащее ядро мозга, Delta FosB функционирует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный управляющий белок» в развитии зависимость.[41][42]

Около 7% населения США зависимы от алкоголь. У крыс, подвергшихся воздействию алкоголя в течение 5 дней, наблюдалось усиление ацетилирования гистона 3, лизина 9 в промоторе пронцицептина в головном мозге. миндалина сложный. Это ацетилирование является активирующей меткой для пронцицептина. Ноцицептин / ноцицептин опиоидный рецептор Система участвует в усиливающих или кондиционирующих эффектах алкоголя.[43]

Кокаиновая зависимость встречается примерно у 0,5% населения США. Повторяется кокаин введение у мышей вызывает гиперацетилирование гистон 3 (H3) или же гистон 4 (H4) 1696 генов в одном мозге "награда" регион [ прилежащее ядро (NAc)] и деацетилирование по 206 генам.[44][45] По крайней мере 45 генов, как было показано в предыдущих исследованиях, усиленный в NAc мышей после хронического воздействия кокаина, было обнаружено, что они связаны с гиперацетилированием H3 или H4. Многие из этих отдельных генов напрямую связаны с аспектами зависимости, связанной с воздействием кокаина.[45][46]

В моделях грызунов многие агенты, вызывающие зависимость, включая продукты табачного дыма,[47] алкоголь,[48] кокаин,[49] героин[50] и метамфетамин,[51][52] вызывают повреждение ДНК в головном мозге. Во время репарации повреждений ДНК некоторые отдельные события репарации могут изменять ацетилирование гистонов в местах повреждения или вызывать другие эпигенетические изменения и, таким образом, оставлять эпигенетический рубец на поверхности. хроматин.[37] Такие эпигенетические рубцы, вероятно, способствуют стойким эпигенетическим изменениям, обнаруживаемым при зависимости.

В 2013 году 22,7 миллиона человек в возрасте от 12 лет и старше нуждались в лечении от проблемы употребления запрещенных наркотиков или алкоголя (8,6 процента лиц в возрасте от 12 лет и старше).[38]

Другие расстройства

Предполагается, что структура хроматина может быть изменена, чтобы разрешить или запретить доступ активаторы транскрипции, регуляторные функции ацетилирования и деацетилирования гистонов могут иметь последствия для генов, вызывающих другие заболевания. Исследования модификаций гистонов могут выявить множество новых терапевтических целей.

На основе разных сердечная гипертрофия На моделях было продемонстрировано, что сердечный стресс может приводить к изменениям экспрессии генов и нарушать сердечную функцию.[53] Эти изменения опосредуются посредством передачи сигналов посттрансляционной модификации HATs / HDACs. Ингибитор HDAC трихостатин А сообщалось, что снижает вызванный стрессом кардиомиоцит аутофагия.[54] Связанные исследования p300 и CREB-связывающего белка сердечная гипертрофия с клеточной активностью HAT, что предполагает важную роль статуса ацетилирования гистонов с гипертрофия отзывчивые гены, такие как GATA4, SRF, и MEF2.[55][56][57][58]

Эпигенетические модификации также играют роль в неврологических расстройствах. Обнаружено, что нарушение регуляции модификации гистонов отвечает за нарушение регуляции экспрессии генов и, следовательно, связано с неврологическими и психологическими расстройствами, такими как Шизофрения[59] и Болезнь Хантингтона.[60] Текущие исследования показывают, что ингибиторы семейства HDAC обладают терапевтическими преимуществами при широком спектре неврологических и психических расстройств.[61] Многие неврологические расстройства затрагивают только определенные области мозга, поэтому понимание специфичности HDAC по-прежнему необходимо для дальнейших исследований для улучшения лечения.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Уотсон Дж. Д., Бейкер Т. А., Ганн А., Левин М., Лосик Р. (2014). Молекулярная биология гена (Седьмое изд.). Бостон: Пирсон / CSH Press. ISBN  978-0-321-76243-6.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Verdone L, Agricola E, Caserta M, Di Mauro E (сентябрь 2006 г.). «Ацетилирование гистонов в регуляции генов». Брифинги по функциональной геномике и протеомике. 5 (3): 209–21. Дои:10.1093 / bfgp / ell028. PMID  16877467.
  3. ^ а б c d Kuo MH, Allis CD (август 1998 г.). «Роль гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции генов». BioEssays. 20 (8): 615–26. Дои:10.1002 / (sici) 1521-1878 (199808) 20: 8 <615 :: aid-bies4> 3.0.co; 2-ч.. PMID  9780836.
  4. ^ Грюнштейн М (сентябрь 1997 г.). «Ацетилирование гистонов в структуре и транскрипции хроматина» (PDF). Природа. 389 (6649): 349–52. Bibcode:1997Натура.389..349G. Дои:10.1038/38664. PMID  9311776. S2CID  4419816.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z де Руйтер А.Дж., ван Геннип А.Х., Карон Х.Н., Кемп С., ван Куйленбург А.Б. (март 2003 г.). «Гистоновые деацетилазы (HDAC): характеристика классического семейства HDAC». Биохимический журнал. 370 (Pt 3): 737–49. Дои:10.1042 / BJ20021321. ЧВК  1223209. PMID  12429021.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Галлинари П., Ди Марко С., Джонс П., Паллаоро М., Стейнкюлер С. (март 2007 г.). «HDAC, деацетилирование гистонов и транскрипция генов: от молекулярной биологии до терапии рака». Клеточные исследования. 17 (3): 195–211. Дои:10.1038 / sj.cr.7310149. PMID  17325692. S2CID  30268983.
  7. ^ Struhl K (март 1998 г.). «Ацетилирование гистонов и механизмы регуляции транскрипции». Гены и развитие. 12 (5): 599–606. Дои:10.1101 / gad.12.5.599. PMID  9499396.
  8. ^ а б c Тернер Б.М. (сентябрь 2000 г.). «Ацетилирование гистонов и эпигенетический код». BioEssays. 22 (9): 836–45. Дои:10.1002 / 1521-1878 (200009) 22: 9 <836 :: AID-BIES9> 3.0.CO; 2-X. PMID  10944586.
  9. ^ а б c d Марморштейн Р. (август 2001 г.). «Строение гистоновых ацетилтрансфераз». Журнал молекулярной биологии. 311 (3): 433–44. Дои:10.1006 / jmbi.2001.4859. PMID  11492997.
  10. ^ а б c Ян XJ, Сето Э. (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции до новых стратегий терапии и профилактики». Онкоген. 26 (37): 5310–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1210599. PMID  17694074. S2CID  10662910.
  11. ^ а б c d е Торок М.С., Грант П.А. (2004). «Белки гистонацетилтрансферазы вносят свой вклад в процессы транскрипции на многих уровнях». Достижения в химии белков. 67: 181–99. Дои:10.1016 / S0065-3233 (04) 67007-0. ISBN  9780120342679. PMID  14969728.
  12. ^ Цзян Х, Гао Цюй, Чжэн В., Инь С., Ван Л., Чжун Л., Али А., Хан Т, Хао Ц., Фанг Х, Сунь Х, Сюй П, Пандита Т.К., Цзян X, Ши Ц. (май 2018 г.). «MOF влияет на мейотическое расширение фосфорилирования H2AX и сперматогенез у мышей». PLOS Genetics. 14 (5): e1007300. Дои:10.1371 / journal.pgen.1007300. ЧВК  6019819. PMID  29795555.
  13. ^ Марморштейн Р., Рот С.Ю. (апрель 2001 г.). «Гистоновые ацетилтрансферазы: функция, структура и катализ». Текущее мнение в области генетики и развития. 11 (2): 155–61. Дои:10.1016 / S0959-437X (00) 00173-8. PMID  11250138.
  14. ^ Олфри В.Г., Фолкнер Р., Мирский А.Е. (май 1964 г.). «Ацетилирование и метилирование гистонов и их возможная роль в регуляции синтеза РНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 51 (5): 786–94. Bibcode:1964ПНАС ... 51..786А. Дои:10.1073 / пнас.51.5.786. ЧВК  300163. PMID  14172992.
  15. ^ Мухопадхьяй Р. (2012). "Работа Винсента Олфри по ацетилированию гистонов". Журнал биологической химии. 287 (3): 2270–2271. Дои:10.1074 / jbc.O112.000248. ЧВК  3265906.
  16. ^ Zentner GE, Henikoff S (March 2013). "Regulation of nucleosome dynamics by histone modifications". Структурная и молекулярная биология природы. 20 (3): 259–66. Дои:10.1038/nsmb.2470. PMID  23463310. S2CID  23873925.
  17. ^ Madrigal P, Krajewski P (July 2015). "Uncovering correlated variability in epigenomic datasets using the Karhunen-Loeve transform". BioData Mining. 8: 20. Дои:10.1186/s13040-015-0051-7. ЧВК  4488123. PMID  26140054.
  18. ^ Spange S, Wagner T, Heinzel T, Krämer OH (January 2009). "Acetylation of non-histone proteins modulates cellular signalling at multiple levels". Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 41 (1): 185–98. Дои:10.1016/j.biocel.2008.08.027. PMID  18804549.
  19. ^ Cheung P, Allis CD, Sassone-Corsi P (October 2000). "Signaling to chromatin through histone modifications". Клетка. 103 (2): 263–71. Дои:10.1016/s0092-8674(00)00118-5. PMID  11057899. S2CID  16237908.
  20. ^ Winston F, Allis CD (July 1999). "The bromodomain: a chromatin-targeting module?". Структурная биология природы. 6 (7): 601–4. Дои:10.1038/10640. PMID  10404206. S2CID  22196542.
  21. ^ Chi P, Allis CD, Wang GG (July 2010). "Covalent histone modifications--miswritten, misinterpreted and mis-erased in human cancers". Обзоры природы. Рак. 10 (7): 457–69. Дои:10.1038/nrc2876. ЧВК  3262678. PMID  20574448.
  22. ^ Barratt MJ, Hazzalin CA, Cano E, Mahadevan LC (May 1994). "Mitogen-stimulated phosphorylation of histone H3 is targeted to a small hyperacetylation-sensitive fraction". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (11): 4781–5. Bibcode:1994PNAS...91.4781B. Дои:10.1073/pnas.91.11.4781. ЧВК  43872. PMID  8197135.
  23. ^ Sanchez R, Zhou MM (September 2009). "The role of human bromodomains in chromatin biology and gene transcription". Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 12 (5): 659–65. ЧВК  2921942. PMID  19736624.
  24. ^ Filippakopoulos P, Knapp S (May 2014). "Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation". Обзоры природы. Открытие наркотиков. 13 (5): 337–56. Дои:10.1038/nrd4286. PMID  24751816. S2CID  12172346.
  25. ^ Barnes PJ, Adcock IM, Ito K (March 2005). "Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases". Европейский респираторный журнал. 25 (3): 552–63. Дои:10.1183/09031936.05.00117504. PMID  15738302.
  26. ^ Kuo CH, Hsieh CC, Lee MS, Chang KT, Kuo HF, Hung CH (January 2014). "Epigenetic regulation in allergic diseases and related studies". Аллергия в Азиатско-Тихоокеанском регионе. 4 (1): 14–8. Дои:10.5415/apallergy.2014.4.1.14. ЧВК  3921865. PMID  24527405.
  27. ^ Mroz RM, Noparlik J, Chyczewska E, Braszko JJ, Holownia A (November 2007). "Molecular basis of chronic inflammation in lung diseases: new therapeutic approach". Journal of Physiology and Pharmacology. 58 Suppl 5 (Pt 2): 453–60. PMID  18204158.
  28. ^ Barnes PJ, Adcock IM, Ito K (March 2005). "Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases". Европейский респираторный журнал. 25 (3): 552–63. Дои:10.1183/09031936.05.00117504. PMID  15738302.
  29. ^ Glozak MA, Seto E (August 2007). "Histone deacetylases and cancer". Онкоген. 26 (37): 5420–32. Дои:10.1038/sj.onc.1210610. PMID  17694083.
  30. ^ Cohen I, Poręba E, Kamieniarz K, Schneider R (June 2011). "Histone modifiers in cancer: friends or foes?". Genes & Cancer. 2 (6): 631–47. Дои:10.1177/1947601911417176. ЧВК  3174261. PMID  21941619.
  31. ^ Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C, Chiao JH, Reilly JF, Ricker JL, Richon VM, Frankel SR (January 2007). "Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)". Кровь. 109 (1): 31–9. Дои:10.1182/blood-2006-06-025999. ЧВК  1785068. PMID  16960145.
  32. ^ Grant S, Easley C, Kirkpatrick P (January 2007). "Vorinostat". Обзоры природы. Открытие наркотиков. 6 (1): 21–2. Дои:10.1038/nrd2227. PMID  17269160.
  33. ^ Wang YP, Lei QY (May 2018). "Metabolic recoding of epigenetics in cancer". Cancer Communications. 38 (1): 25. Дои:10.1186/s40880-018-0302-3. ЧВК  5993135. PMID  29784032.
  34. ^ а б Robison AJ, Nestler EJ (October 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Обзоры природы. Неврология. 12 (11): 623–37. Дои:10.1038/nrn3111. ЧВК  3272277. PMID  21989194.
  35. ^ Хичкок Л.Н., Латтал К.М. (2014). «Гистон-опосредованная эпигенетика в зависимости». Эпигенетика и нейропластичность - доказательства и дебаты. Prog Mol Biol Transl Sci. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 128. С. 51–87. Дои:10.1016 / B978-0-12-800977-2.00003-6. ISBN  9780128009772. ЧВК  5914502. PMID  25410541.
  36. ^ McQuown SC, Wood MA (апрель 2010 г.). «Эпигенетическая регуляция при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ». Текущие отчеты психиатрии. 12 (2): 145–53. Дои:10.1007 / s11920-010-0099-5. ЧВК  2847696. PMID  20425300.
  37. ^ а б Dabin J, Fortuny A, Polo SE (June 2016). "Epigenome Maintenance in Response to DNA Damage". Молекулярная клетка. 62 (5): 712–27. Дои:10.1016/j.molcel.2016.04.006. ЧВК  5476208. PMID  27259203.
  38. ^ а б Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2013 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series H-48, HHS Publication No. (SMA) 14-4863. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2014
  39. ^ "Вызывает ли никотиновая зависимость?".
  40. ^ Левин А., Хуанг Ю., Дрисальди Б., Гриффин Е.А., Поллак Д.Д., Сюй С., Инь Д., Шаффран С., Кандел Д. Б., Кандел ER (ноябрь 2011 г.). "Molecular mechanism for a gateway drug: epigenetic changes initiated by nicotine prime gene expression by cocaine". Научная трансляционная медицина. 3 (107): 107ra109. Дои:10.1126/scitranslmed.3003062. ЧВК  4042673. PMID  22049069.
  41. ^ Ruffle JK (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: что такое (Δ) FosB?». Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем. 40 (6): 428–37. Дои:10.3109/00952990.2014.933840. PMID  25083822. S2CID  19157711.
  42. ^ Nestler EJ, Barrot M, Self DW (September 2001). "DeltaFosB: a sustained molecular switch for addiction". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (20): 11042–6. Дои:10.1073/pnas.191352698. ЧВК  58680. PMID  11572966.
  43. ^ D'Addario C, Caputi FF, Ekström TJ, Di Benedetto M, Maccarrone M, Romualdi P, Candeletti S (февраль 2013 г.). «Этанол вызывает эпигенетическую модуляцию экспрессии генов продинорфина и проноцицептина в комплексе миндалины крысы». Journal of Molecular Neuroscience. 49 (2): 312–9. Дои:10.1007 / s12031-012-9829-y. PMID  22684622. S2CID  14013417.
  44. ^ Walker DM, Nestler EJ (2018). "Neuroepigenetics and addiction". Нейрогенетика, часть 2. Handb Clin Neurol. Справочник по клинической неврологии. 148. pp. 747–765. Дои:10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X. ISBN  9780444640765. ЧВК  5868351. PMID  29478612.
  45. ^ а б Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ (May 2009). "Genome-wide analysis of chromatin regulation by cocaine reveals a role for sirtuins". Нейрон. 62 (3): 335–48. Дои:10.1016/j.neuron.2009.03.026. ЧВК  2779727. PMID  19447090.
  46. ^ https://www.drugsandalcohol.ie/12728/1/NIDA_Cocaine.pdf
  47. ^ Adhami N, Chen Y, Martins-Green M (October 2017). "Biomarkers of disease can be detected in mice as early as 4 weeks after initiation of exposure to third-hand smoke levels equivalent to those found in homes of smokers". Клиническая наука. 131 (19): 2409–2426. Дои:10.1042/CS20171053. PMID  28912356.
  48. ^ Rulten SL, Hodder E, Ripley TL, Stephens DN, Mayne LV (July 2008). "Alcohol induces DNA damage and the Fanconi anemia D2 protein implicating FANCD2 in the DNA damage response pathways in brain". Алкоголизм, Клинические и экспериментальные исследования. 32 (7): 1186–96. Дои:10.1111/j.1530-0277.2008.00673.x. PMID  18482162.
  49. ^ de Souza MF, Gonçales TA, Steinmetz A, Moura DJ, Saffi J, Gomez R, Barros HM (April 2014). "Cocaine induces DNA damage in distinct brain areas of female rats under different hormonal conditions". Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. 41 (4): 265–9. Дои:10.1111/1440-1681.12218. PMID  24552452.
  50. ^ Qiusheng Z, Yuntao Z, Rongliang Z, Dean G, Changling L (July 2005). "Effects of verbascoside and luteolin on oxidative damage in brain of heroin treated mice". Die Pharmazie. 60 (7): 539–43. PMID  16076083.
  51. ^ Johnson Z, Venters J, Guarraci FA, Zewail-Foote M (June 2015). "Methamphetamine induces DNA damage in specific regions of the female rat brain". Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. 42 (6): 570–5. Дои:10.1111/1440-1681.12404. PMID  25867833.
  52. ^ Tokunaga I, Ishigami A, Kubo S, Gotohda T, Kitamura O (August 2008). "The peroxidative DNA damage and apoptosis in methamphetamine-treated rat brain". Журнал медицинских исследований. 55 (3–4): 241–5. Дои:10.2152/jmi.55.241. PMID  18797138.
  53. ^ Mano H (January 2008). "Epigenetic abnormalities in cardiac hypertrophy and heart failure". Environmental Health and Preventive Medicine. 13 (1): 25–9. Дои:10.1007/s12199-007-0007-8. ЧВК  2698246. PMID  19568876.
  54. ^ Cao DJ, Wang ZV, Battiprolu PK, Jiang N, Morales CR, Kong Y, Rothermel BA, Gillette TG, Hill JA (March 2011). "Histone deacetylase (HDAC) inhibitors attenuate cardiac hypertrophy by suppressing autophagy". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (10): 4123–8. Bibcode:2011PNAS..108.4123C. Дои:10.1073/pnas.1015081108. ЧВК  3053983. PMID  21367693.
  55. ^ Zhang CL, McKinsey TA, Chang S, Antos CL, Hill JA, Olson EN (August 2002). "Class II histone deacetylases act as signal-responsive repressors of cardiac hypertrophy". Клетка. 110 (4): 479–88. Дои:10.1016/S0092-8674(02)00861-9. ЧВК  4459650. PMID  12202037.
  56. ^ Lehmann LH, Worst BC, Stanmore DA, Backs J (May 2014). "Histone deacetylase signaling in cardioprotection". Клеточные и молекулярные науки о жизни. 71 (9): 1673–90. Дои:10.1007/s00018-013-1516-9. ЧВК  3983897. PMID  24310814.
  57. ^ Wang Y, Miao X, Liu Y, Li F, Liu Q, Sun J, Cai L (2014). "Dysregulation of histone acetyltransferases and deacetylases in cardiovascular diseases". Окислительная медицина и клеточное долголетие. 2014: 641979. Дои:10.1155/2014/641979. ЧВК  3945289. PMID  24693336.
  58. ^ Shikama N, Lutz W, Kretzschmar R, Sauter N, Roth JF, Marino S, Wittwer J, Scheidweiler A, Eckner R (October 2003). "Essential function of p300 acetyltransferase activity in heart, lung and small intestine formation". Журнал EMBO. 22 (19): 5175–85. Дои:10.1093/emboj/cdg502. ЧВК  204485. PMID  14517255.
  59. ^ Tang B, Dean B, Thomas EA (December 2011). "Disease- and age-related changes in histone acetylation at gene promoters in psychiatric disorders". Трансляционная психиатрия. 1 (12): e64. Дои:10.1038/tp.2011.61. ЧВК  3305989. PMID  22832356.
  60. ^ Lee J, Hwang YJ, Kim KY, Kowall NW, Ryu H (October 2013). "Epigenetic mechanisms of neurodegeneration in Huntington's disease". Нейротерапия. 10 (4): 664–76. Дои:10.1007/s13311-013-0206-5. ЧВК  3805871. PMID  24006238.
  61. ^ Grayson DR, Kundakovic M, Sharma RP (February 2010). "Is there a future for histone deacetylase inhibitors in the pharmacotherapy of psychiatric disorders?". Молекулярная фармакология. 77 (2): 126–35. Дои:10.1124/mol.109.061333. PMID  19917878. S2CID  3112549.

внешняя ссылка

  • Animation of histone tail acetylation and deacetylation: [1]