Семейство коактиваторов P300-CBP - P300-CBP coactivator family

E1A-связывающий белок p300
EP300 3BIY.png
Кристаллографическая структура домена гистонацетилтрансферазы EP300 (цвет радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с ингибитором лизин -CoA (модель, заполняющая пространство, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, фосфор = оранжевый).[1]
Идентификаторы
СимволEP300
Альт. символыp300
Ген NCBI2033
HGNC3373
OMIM602700
PDB3бий
RefSeqNM_001429
UniProtQ09472
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.48
LocusChr. 22 q13.2
CREB-связывающий белок (CBP)
Идентификаторы
СимволCREBBP
Альт. символыCBP, RSTS
Ген NCBI1387
HGNC2348
OMIM600140
PDB3dwy
RefSeqNM_004380
UniProtQ92793
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.48
LocusChr. 16 p13.3

В Семейство коактиваторов p300-CBP у человека состоит из двух тесно связанных транскрипционных коактивирующих белков (или коактиваторы ):

  1. p300 (также называемый EP300 или же E1A связывающий белок p300)
  2. CBP (также известный как CREB-связывающий белок или CREBBP)

И p300, и CBP взаимодействуют с многочисленными факторы транскрипции и действовать, чтобы увеличить выражение своей цели гены.[2][3]

Белковая структура

p300 и CBP имеют похожую структуру. Оба содержат пять доменов взаимодействия с белками: ядерный рецептор домен взаимодействия (RID), KIX домен (CREB и MYB область взаимодействия), цистеин /гистидин регионы (TAZ1 / CH1 и TAZ2 / CH3) и интерферон связывающий домен ответа (IBiD). Последние четыре домена, KIX, TAZ1, TAZ2 и IBiD p300, каждый прочно связываются с последовательностью, охватывающей оба трансактивация домены 9aaTADs фактора транскрипции p53.[4] Кроме того, p300 и CBP каждый содержат белок или гистонацетилтрансфераза (PAT / HAT) домен и бромодомен который связывает ацетилированные лизины и Палец PHD мотив с неизвестной функцией.[5] Консервативные домены связаны длинными отрезками неструктурированный линкеры.

Регулирование экспрессии генов

Считается, что p300 и CBP увеличивают экспрессия гена тремя способами:

  1. расслабляя хроматин структура в гене промоутер через присущие им гистонацетилтрансфераза (HAT) активность.[6]
  2. рекрутирование базального транскрипционного аппарата, включая РНК-полимераза II промоутеру.
  3. действуя как адаптерные молекулы.[7]

p300 регулирует транскрипцию путем прямого связывания с факторами транскрипции (пояснительное изображение см. во внешней ссылке). Это взаимодействие управляется одним или несколькими доменами p300: ядерный рецептор домен взаимодействия (RID), CREB и MYB домен взаимодействия (KIX), цистеин /гистидин регионы (TAZ1 / CH1 и TAZ2 / CH3) и интерферон связывающий домен ответа (IBiD). Последние четыре домена, KIX, TAZ1, TAZ2 и IBiD p300, каждый прочно связываются с последовательностью, охватывающей оба домена трансактивации 9aaTADs фактора транскрипции p53.[8]

Области усилителя, которые регулируют транскрипцию генов, как известно, связываются с p300 и CBP, и ChIP-seq для этих белков был использован для предсказания энхансеров.[9][10][11][12]

Работа, проделанная Хайнцманом и коллегами[13] показали, что 70% связывания p300 происходит в открытом хроматин регионы с точки зрения ассоциации с Сайты гиперчувствительности к ДНКазе I. Кроме того, они описали, что большая часть связывания p300 (75%) происходит далеко от сайты начала транскрипции (TSS) и эти сайты связывания также связаны с участками энхансера, как видно из H3K4me1 обогащение. Они также обнаружили некоторую корреляцию между связыванием p300 и RNAPII на энхансерах, что можно объяснить физическим взаимодействием с промоторами или энхансерные РНК.

Функция в передаче сигналов G-белка

Пример процесса с участием p300 и CBP: G протеин сигнализация. Некоторые G-белки стимулируют аденилатциклаза что приводит к повышению лагерь. цАМФ стимулирует PKA, который состоит из четырех субъединиц, двух регуляторных и двух каталитических. Связывание цАМФ с регуляторными субъединицами вызывает высвобождение каталитических субъединиц. Эти субъединицы могут затем проникать в ядро, чтобы взаимодействовать с факторами транскрипции, тем самым влияя на транскрипцию гена. Фактор транскрипции CREB, который взаимодействует с ДНК последовательность называемый элементом ответа цАМФ (или CRE), фосфорилируется на серин (Ser 133) в домене KID. Эта модификация опосредована PKA и способствует взаимодействию KID-домена CREB с KIX-доменом CBP или p300 и усиливает транскрипцию генов-мишеней CREB, включая гены, которые помогают глюконеогенез. Этот путь может быть инициирован адреналин активация β-адренорецепторов на поверхности клетки.[14]

Клиническое значение

Мутации CBP и, в меньшей степени, p300, являются причиной Синдром Рубинштейна-Тайби,[15] для которого характерна тяжелая умственная отсталость. Эти мутации приводят к потере одной копии гена в каждой клетке, что снижает количество белка CBP или p300 вдвое. Некоторые мутации приводят к образованию очень короткой нефункциональной версии белка CBP или p300, в то время как другие не позволяют одной копии гена вообще создавать какой-либо белок. Хотя исследователи не знают, как уменьшение количества белка CBP или p300 приводит к специфическим особенностям синдрома Рубинштейна-Тайби, очевидно, что потеря одной копии гена CBP или p300 нарушает нормальное развитие.

Дефекты в деятельности CBP HAT, по-видимому, вызывают проблемы в Долгосрочная память формирование.[16]

CBP и p300 также участвуют в нескольких редких хромосомные транслокации которые связаны с острый миелоидный лейкоз.[7] Например, исследователи обнаружили транслокацию между хромосомами 8 и 22 (в области, содержащей ген p300) у нескольких людей с раком клеток крови, называемым острый миелоидный лейкоз (AML). Другая транслокация, затрагивающая хромосомы 11 и 22, была обнаружена у небольшого числа людей, прошедших курс лечения рака. Это хромосомное изменение связано с развитием ОМЛ после химиотерапии других форм рака.

Мутации в гене p300 были идентифицированы при нескольких других типах рака. Эти мутации являются соматическими, что означает, что они приобретаются в течение жизни человека и присутствуют только в определенных клетках. Соматические мутации в гене p300 были обнаружены в небольшом количестве солидных опухолей, включая рак двоеточие и прямая кишка, желудок, грудь и поджелудочная железа. Исследования показывают, что мутации p300 также могут играть роль в развитии некоторых рак простаты, и может помочь предсказать, увеличатся ли эти опухоли в размерах или распространятся на другие части тела. В раковых клетках мутации p300 не позволяют гену производить какой-либо функциональный белок. Без p300 клетки не могут эффективно сдерживать рост и деление, что может привести к образованию раковых опухолей.

Модели мышей

CBP и p300 имеют решающее значение для нормального эмбрионального развития, поскольку мыши, полностью лишенные белка CBP или p300, умирают на ранней эмбриональной стадии.[17][18] Кроме того, мыши, у которых отсутствует одна функциональная копия (аллель ) генов CBP и p300 (т.е. гетерозиготный как для CBP, так и для p300) и, таким образом, имеют половину нормального количества как CBP, так и p300, также умирают на ранней стадии эмбриогенез.[17] Это указывает на то, что общее количество CBP и белка p300 имеет решающее значение для развития эмбриона. Данные показывают, что некоторые типы клеток могут переносить потерю CBP или p300 лучше, чем весь организм. Мышь В-клетки или же Т-клетки без CBP и белка p300 развиваются довольно нормально, но B- или T-клетки, в которых отсутствуют CBP и p300, не развиваются in vivo.[2][19] В совокупности данные показывают, что, хотя отдельные типы клеток требуют разного количества CBP и p300 для развития или выживания, и некоторые типы клеток более терпимы к потере CBP или p300, чем весь организм, оказывается, что многие, если не все типы клеток для развития может потребоваться по крайней мере некоторое количество p300 или CBP.

Рекомендации

  1. ^ PDB: 3BIY​; Лю X, Ван Л., Чжао К., Томпсон П.Р., Хван Й., Марморштейн Р., Коул П.А. (февраль 2008 г.). «Структурные основы ацетилирования белков транскрипционным коактиватором p300 / CBP». Природа. 451 (7180): 846–50. Bibcode:2008Натура.451..846Л. Дои:10.1038 / природа06546. PMID  18273021. S2CID  4426988.
  2. ^ а б Каспер Л.Х., Фукуяма Т., Бизен М.А., Буссуар Ф., Тонг С., де Пау А., Мюррей П.Дж., ван Дерсен Д.М., Бриндл П.К. (февраль 2006 г.). «Мыши с условным нокаутом обнаруживают различные функции глобальных транскрипционных коактиваторов CBP и p300 в развитии Т-клеток». Молекулярная и клеточная биология. 26 (3): 789–809. Дои:10.1128 / MCB.26.3.789-809.2006. ЧВК  1347027. PMID  16428436.
  3. ^ Во Н., Гудман Р.Х. (апрель 2001 г.). «CREB-связывающий белок и p300 в регуляции транскрипции». Журнал биологической химии. 276 (17): 13505–8. Дои:10.1074 / jbc.R000025200. PMID  11279224. S2CID  41294840.
  4. ^ Прогноз для 9aaTAD (как для кислых, так и для гидрофильных доменов трансактивации) доступен в Интернете на сайте ExPASy. http://us.expasy.org/tools/ и EMBnet Испания «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2013-07-04. Получено 2013-07-04.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  5. ^ Шпигельман Б.М., Генрих Р. (октябрь 2004 г.). «Биологический контроль с помощью регулируемых транскрипционных коактиваторов». Клетка. 119 (2): 157–67. Дои:10.1016 / j.cell.2004.09.037. PMID  15479634. S2CID  14668705.
  6. ^ Джин Кью, Ю Л. Р., Ван Л., Чжан З., Каспер Л. Х., Ли Дж. Э., Ван С., Тигровый П. К., Дент С. Ю., Ге К. (январь 2011 г.). «Различная роль GCN5 / PCAF-опосредованного H3K9ac и CBP / p300-опосредованного H3K18 / 27ac в трансактивации ядерного рецептора». Журнал EMBO. 30 (2): 249–62. Дои:10.1038 / emboj.2010.318. ЧВК  3025463. PMID  21131905.
  7. ^ а б Гудман Р. Х., Смолик С. (июль 2000 г.). «CBP / p300 в росте, трансформации и развитии клеток». Гены и развитие. 14 (13): 1553–77. Дои:10.1101 / gad.14.13.1553 (неактивно 2020-10-04). PMID  10887150.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (связь)
  8. ^ Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR (апрель 2007 г.). «Четыре домена p300 каждый прочно связываются с последовательностью, охватывающей оба субдомена трансактивации p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (17): 7009–14. Bibcode:2007ПНАС..104.7009Т. Дои:10.1073 / pnas.0702010104. ЧВК  1855428. PMID  17438265.; Пискачек С., Грегор М., Неметова М., Грабнер М., Коварик П., Пискачек М. (июнь 2007 г.). «Домен трансактивации девяти аминокислот: возможности установления и прогнозирования». Геномика. 89 (6): 756–68. Дои:10.1016 / j.ygeno.2007.02.003. PMID  17467953.
  9. ^ Wang Z, Zang C, Cui K, Schones DE, Barski A, Peng W, Zhao K (сентябрь 2009 г.). «Полногеномное картирование HAT и HDAC выявляет различные функции активных и неактивных генов». Клетка. 138 (5): 1019–31. Дои:10.1016 / j.cell.2009.06.049. ЧВК  2750862. PMID  19698979.
  10. ^ Heintzman ND, Hon GC, Hawkins RD, Kheradpour P, Stark A, Harp LF, Ye Z, Lee LK, Stuart RK, Ching CW, Ching KA, Antosiewicz-Bourget JE, Liu H, Zhang X, Green RD, Lobanenkov VV, Стюарт Р., Томсон Дж. А., Кроуфорд Г. Е., Келлис М., Рен Б. (май 2009 г.). «Модификации гистонов в энхансерах человека отражают глобальную экспрессию генов, специфичных для определенного типа клеток». Природа. 459 (7243): 108–12. Bibcode:2009Натура.459..108H. Дои:10.1038 / природа07829. ЧВК  2910248. PMID  19295514.
  11. ^ Visel A, Blow MJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Ren B, Rubin EM, Pennacchio LA (февраль 2009 г.). «ChIP-seq точно предсказывает тканеспецифическую активность энхансеров». Природа. 457 (7231): 854–8. Bibcode:2009Натура.457..854В. Дои:10.1038 / природа07730. ЧВК  2745234. PMID  19212405.
  12. ^ Блоу MJ, McCulley DJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Bristow J, Ren B, Black BL, Rubin EM, Visel A, Pennacchio LA (сентябрь 2010 г.). «ChIP-Seq идентификация слабо консервативных энхансеров сердца». Природа Генетика. 42 (9): 806–10. Дои:10,1038 / нг.650. ЧВК  3138496. PMID  20729851.
  13. ^ Хайнцман Н.Д., Стюарт Р.К., Хон Джи, Фу Й., Чинг К.В., Хокинс Р.Д., Баррера Л.О., Ван Калкар С., Ку Си, Чинг К.А., Ван В., Вен З., Грин Р.Д., Кроуфорд Г.Е., Рен Б. «Отчетливые и предсказуемые сигнатуры хроматина промоторов и энхансеров транскрипции в геноме человека». Природа Генетика. 39 (3): 311–8. Дои:10,1038 / ng1966. PMID  17277777. S2CID  1595885.
  14. ^ Mayr B, Montminy M (август 2001 г.). «Регуляция транскрипции зависимым от фосфорилирования фактором CREB». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 2 (8): 599–609. Дои:10.1038/35085068. PMID  11483993. S2CID  1056720.
  15. ^ Петри Ф., Джайлс Р. Х., Дауверсе Х. Г., Сарис Дж. Дж., Хеннекам Р. К., Масуно М., Томмеруп Н., ван Оммен Г. Дж., Гудман Р. Х., Питерс Д. Д. (июль 1995 г.). «Синдром Рубинштейна-Тайби, вызванный мутациями транскрипционного коактиватора CBP». Природа. 376 (6538): 348–51. Bibcode:1995Натура 376..348П. Дои:10.1038 / 376348a0. PMID  7630403. S2CID  4254507.
  16. ^ Корзус Э., Розенфельд М.Г., Мэйфорд М. (июнь 2004 г.). «Активность гистонацетилтрансферазы CBP является критическим компонентом консолидации памяти». Нейрон. 42 (6): 961–72. Дои:10.1016 / j.neuron.2004.06.002. PMID  15207240. S2CID  15775956.
  17. ^ а б Yao TP, Oh SP, Fuchs M, Zhou ND, Ch'ng LE, Newsome D, Bronson RT, Li E, Livingston DM, Eckner R (май 1998 г.). «Зависимые от дозировки генов дефекты эмбрионального развития и пролиферации у мышей, лишенных транскрипционного интегратора p300». Клетка. 93 (3): 361–72. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81165-4. PMID  9590171. S2CID  620460.
  18. ^ Танака Ю., Нарус И., Хонго Т., Сюй М., Накахата Т., Маекава Т., Исии С. (июль 2000 г.). «Обширное кровоизлияние в мозг и эмбриональная летальность у мышей нулевого мутанта CREB-связывающего белка». Механизмы развития. 95 (1–2): 133–45. Дои:10.1016 / S0925-4773 (00) 00360-9. PMID  10906457. S2CID  7141012.
  19. ^ Сюй В., Фукуяма Т., Ней ПА, Ван Д., Рег Дж., Бойд К., ван Дерсен Дж. М., Бриндл П.К. (июнь 2006 г.). «Глобальные коактиваторы транскрипции CREB-связывающий белок и p300 очень важны в совокупности, но не по отдельности в периферических В-клетках». Кровь. 107 (11): 4407–16. Дои:10.1182 / кровь-2005-08-3263. ЧВК  1895794. PMID  16424387.

внешняя ссылка