Ядерный рецептор - Nuclear receptor

Кристаллографическая структура гетеродимера ядерных рецепторов PPAR-γ (зеленый) и RXR-α (голубой) связан с двухцепочечным ДНК (пурпурный) и две молекулы NCOA2 коактиватор (красный). Антагонист PPAR-γ GW9662 и агонист RXR-α ретиноевая кислота изображены как модели, заполняющие пространство (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, хлор = зеленый).[1]

В области молекулярная биология, ядерные рецепторы являются классом белки находится внутри клеток, которые отвечают за восприятие стероидный препарат и щитовидная железа гормоны и некоторые другие молекулы. В ответ эти рецепторы работают с другими белками, чтобы регулировать выражение конкретных гены, тем самым контролируя разработка, гомеостаз, и метаболизм организма.

Ядерные рецепторы обладают способностью напрямую связываться с ДНК и регулируют экспрессию соседних генов, поэтому эти рецепторы классифицируются как факторы транскрипции.[2][3] Регуляция экспрессии генов ядерными рецепторами обычно происходит только тогда, когда лиганд - молекула, влияющая на поведение рецептора - присутствует. Более конкретно, связывание лиганда с ядерным рецептором приводит к конформационный изменение рецептора, которое, в свою очередь, активирует рецептор, в результате чего повышающее или понижающее регулирование экспрессии генов.

Уникальное свойство ядерных рецепторов, которое отличает их от других классов рецепторы их способность напрямую взаимодействовать и контролировать выражение геномный ДНК. Как следствие, ядерные рецепторы играют ключевую роль как в эмбриональном развитии, так и в гомеостазе взрослых. Как обсуждается ниже, ядерные рецепторы можно классифицировать в соответствии с механизм[4][5] или же гомология.[6][7]

Распространение видов

Ядерные рецепторы специфичны для многоклеточные животные (животные) и не встречаются в протисты, водоросли, грибы, или растения.[8] Среди ранних ветвящихся линий животных с секвенированными геномами сообщалось о двух из губка Амфимедон королевский, два из гребневик Mnemiopsis leidyi[9] четыре из плакозой Trichoplax adhaerens и 17 из книдариец Nematostella vectensis.[10] Всего в организме 270 ядерных рецепторов. нематода C. elegans один,[11] 21 дюйм D. melanogaster и другие насекомые,[12] 73 дюйм данио.[13] У людей, мышей и крыс соответственно 48, 49 и 47 ядерных рецепторов.[14]

Лиганды

Структуры выбранных лигандов эндогенных ядерных рецепторов и название рецептора, с которым каждый из них связывается.

Лиганды, которые связываются с ядерными рецепторами и активируют их, включают: липофильный такие вещества как эндогенный гормоны, витамины А и D, и ксенобиотик эндокринные разрушители. Поскольку экспрессия большого количества генов регулируется ядерными рецепторами, лиганды, активирующие эти рецепторы, могут оказывать сильное воздействие на организм. Многие из этих регулируемых генов связаны с различными заболеваниями, что объясняет, почему молекулярные мишени примерно 13% Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобренные препараты нацелены на ядерные рецепторы.[15]

Ряд ядерных рецепторов, называемых сиротские рецепторы,[16] не имеют известных (или, по крайней мере, общепризнанных) эндогенных лигандов. Некоторые из этих рецепторов, такие как FXR, LXR, и PPAR связывают ряд промежуточных продуктов метаболизма, таких как жирные кислоты, желчные кислоты и / или стерины, с относительно низким сродством. Следовательно, эти рецепторы могут функционировать как метаболические сенсоры. Другие ядерные рецепторы, такие как МАШИНА и PXR по-видимому, функционируют как сенсоры ксенобиотиков, регулируя экспрессию цитохром P450 ферменты, метаболизирующие эти ксенобиотики.[17]

Структура

Большинство ядерных рецепторов имеют молекулярные массы от 50 000 до 100 000 дальтон.

Ядерные рецепторы имеют модульную структуру и содержат следующие домены:[18][19]

  • (А-В) N-концевой регуляторный домен: содержит функцию активации 1 (AF-1), действие которого не зависит от наличия лиганда.[20] Активация транскрипции AF-1 обычно очень слабая, но она действительно действует синергетически с AF-2 в E-домене (см. Ниже), обеспечивая более устойчивую активацию экспрессии гена. Последовательность домена A-B сильно варьируется между различными ядерными рецепторами.
  • (С) ДНК-связывающий домен (DBD): Высококонсервативный домен, содержащий два цинковые пальцы связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми элементы гормонального ответа (ОПЧ).
  • (D) Шарнирная область: Предполагается, что это гибкий домен, который соединяет DBD с LBD. Влияет на внутриклеточный трафик и субклеточное распределение с целевой пептид последовательность.
  • (E) Лиганд-связывающий домен (LBD): Умеренно консервативная последовательность и высококонсервативная структура между различными ядерными рецепторами. В структура LBD называется альфа спиральный бутерброд складывать в котором три антипараллельных альфа-спирали («начинка для сэндвичей») фланкированы двумя альфа-спиралями с одной стороны и тремя - с другой («хлеб»). Полость для связывания лиганда находится внутри LBD и чуть ниже трех антипараллельных альфа-спиральных сэндвич-«наполнителей». Наряду с DBD, LBD вносит вклад в интерфейс димеризации рецептора и, кроме того, связывает коактиватор и корепрессор белки. LBD также содержит функцию активации 2 (AF-2), действие которого зависит от наличия связанного лиганда, контролируемого конформацией спирали 12 (H12).[20]
  • (F) C-терминал домен: Высоко вариабельная последовательность между различными ядерными рецепторами.

N-концевой (A / B), ДНК-связывающий (C) и лиганд-связывающий (E) домены являются независимо хорошо сложенными и структурно стабильными, в то время как шарнирная область (D) и необязательные C-концевые (F) домены могут быть конформационными. гибкий и беспорядочный.[21] Относительные ориентации доменов сильно различаются при сравнении трех известных многодоменных кристаллических структур, две из которых связываются с DR1 (DBD, разделенные 1 п.н.),[1][22] одно связывание с DR4 (по 4 п.н.).[23]

Структурная организация ядерных рецепторов.
Вершина - Схема 1D аминокислотная последовательность ядерного рецептора.
Нижний - 3D-структуры областей DBD (связанных с ДНК) и LBD (связанных с гормоном) ядерного рецептора. Показанные конструкции относятся к рецептор эстрогена. Экспериментальные структуры N-концевого домена (A / B), шарнирной области (D) и C-концевого домена (F) не определены, поэтому они представлены красными, пурпурными и оранжевыми пунктирными линиями соответственно.
ДНК-связывающий домен (DBD)
PR DBD 2C7A.png
Кристаллографическая структура человека рецептор прогестерона Димер ДНК-связывающего домена (голубой и зеленый) в комплексе с двухцепочечной ДНК (пурпурный). Атомы цинка изображены серыми сферами.[24]
Идентификаторы
Символzf-C4
PfamPF00105
ИнтерПроIPR001628
УМНАЯSM00399
PROSITEPDOC00031
SCOP21 час / Объем / СУПФАМ
CDDcd06916
Лиганд-связывающий домен (LBD)
RORC 3L0L.png
Кристаллографическая структура лиганд-связывающего домена человека RORγ (цвета радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с 25-гидроксихолестерином (модель, заполняющая пространство (углерод = белый, кислород = красный) и NCOA2 соактиватор (магнетик).[25]
Идентификаторы
СимволHormone_recep
PfamPF00104
ИнтерПроIPR000536
УМНАЯSM00430
SCOP21 фунт / Объем / СУПФАМ
CDDcd06157

Механизм действия

Механизм действия ядерных рецепторов I класса. Ядерный рецептор класса I (NR), в отсутствие лиганд, находится в цитозоль. Связывание гормона с NR вызывает диссоциацию белков теплового шока (HSP ), димеризация и перемещение к ядру, где NR связывается с определенной последовательностью ДНК известный как элемент гормонального ответа (ОПЧ ). Комплекс ДНК ядерного рецептора, в свою очередь, привлекает другие белки которые несут ответственность за транскрипция нисходящей ДНК в мРНК, который в конечном итоге переводится в белок, что приводит к изменению функции клеток.
Механизм действия ядерных рецепторов класса II. Ядерный рецептор (NR) класса II, независимо от статуса связывания лиганда, находится в ядре, связанном с ДНК. В целях иллюстрации показанный здесь ядерный рецептор является рецептором тироидного гормона (TR ) гетеродимеризован к RXR. В отсутствие лиганда TR связывается с корепрессор белок. Связывание лиганда с TR вызывает диссоциацию корепрессора и рекрутирование белка-коактиватора, который, в свою очередь, привлекает дополнительные белки, такие как РНК-полимераза, которые ответственны за транскрипцию ДНК в РНК и, в конечном итоге, в белок.

Ядерные рецепторы - это многофункциональные белки, которые преобразовывать сигналы их родственных лиганды. Ядерные рецепторы (NR) можно разделить на два широких класса в соответствии с их механизмом действия и субклеточным распределением в отсутствие лиганда.

Небольшие липофильные вещества, такие как природные гормоны, диффундируют через клеточную мембрану и связываются с ядерными рецепторами, расположенными в цитозоле (NR типа I) или ядре (NR типа II) клетки. Связывание вызывает конформационное изменение рецептора, которое, в зависимости от класса рецептора, запускает каскад последующих событий, которые направляют NR в сайты регуляции транскрипции ДНК, что приводит к усилению или понижению регуляции экспрессии генов. Обычно они действуют как гомо / гетеродимеры.[26] Кроме того, также были идентифицированы два дополнительных класса: тип III, который является вариантом типа I, и тип IV, которые связывают ДНК в виде мономеров.[4]

Соответственно, ядерные рецепторы можно подразделить на следующие четыре механистических класса:[4][5]

Тип I

Связывание лиганда с ядерными рецепторами типа I в цитозоле приводит к диссоциация из белки теплового шока, гомо-димеризация, транслокация (т.е., активный транспорт ) от цитоплазма в ядро клетки, и связывание с конкретными последовательностями ДНК известный как элементы гормонального ответа (ОПЧ). Ядерные рецепторы типа I связываются с HRE, состоящими из двух полусайтов, разделенных ДНК переменной длины, и второй полусайт имеет последовательность, инвертированную по сравнению с первым (инвертированный повтор). Ядерные рецепторы типа I включают членов подсемейства 3, таких как рецептор андрогенов, рецепторы эстрогена, рецептор глюкокортикоидов, и рецептор прогестерона.[27]

Было отмечено, что некоторые из ядерных рецепторов подсемейства 2 NR могут связываться с прямым повторением вместо перевернутый повтор ОПЧ. Кроме того, некоторые ядерные рецепторы связываются либо в виде мономеров, либо в виде димеров, при этом только один ДНК-связывающий домен рецептора присоединяется к одному полусайту HRE. Эти ядерные рецепторы считаются сиротские рецепторы, так как их эндогенные лиганды до сих пор неизвестны.

Ядерный рецептор / ДНК сложный затем привлекает другие белки, которые расшифровывать ДНК ниже по течению от ОПЧ в информационная РНК и в конце концов белок, что вызывает изменение функции клеток.

Тип II

Рецепторы типа II, в отличие от типа I, сохраняются в ядре независимо от статуса связывания лиганда и, кроме того, связываются как гетеро-димеры (обычно с RXR ) к ДНК.[26] В отсутствие лиганда ядерные рецепторы типа II часто образуют комплексы с корепрессор белки. Связывание лиганда с ядерным рецептором вызывает диссоциацию корепрессора и рекрутирование коактиватор белки. Дополнительные белки, включая РНК-полимераза затем рекрутируются в комплекс NR / ДНК, который транскрибирует ДНК в информационную РНК.

Ядерные рецепторы типа II включают в основном подсемейство 1, например рецептор ретиноевой кислоты, рецептор ретиноида X и рецептор гормона щитовидной железы.[28]

Тип III

Ядерные рецепторы типа III (в основном NR подсемейства 2) подобны рецепторам типа I в том, что оба класса связываются с ДНК как гомодимеры. Однако ядерные рецепторы типа III, в отличие от типа I, связываются с прямым повторением вместо перевернутый повтор ОПЧ.

Тип IV

Ядерные рецепторы типа IV связываются как мономеры или димеры, но только один ДНК-связывающий домен рецептора связывается с одним полусайтом HRE. Примеры рецепторов типа IV встречаются в большинстве подсемейств NR.

Корегуляторные белки

Основная статья: корегуляторы ядерных рецепторов

Ядерные рецепторы, связанные с элементами гормонального ответа, привлекают значительное количество других белков (называемых корегуляторы транскрипции ), которые облегчают или ингибируют транскрипцию связанного гена-мишени в мРНК.[29][30] Функции этих корегуляторов разнообразны и включают: хроматин ремоделирование (делая целевой ген более или менее доступным для транскрипции) или мостиковую функцию для стабилизации связывания других белков-регуляторов. Ядерные рецепторы могут специфически связываться с рядом белков-корегуляторов и тем самым влиять на клеточные механизмы передачи сигнала как напрямую, так и косвенно.[31]

Коактиваторы

Связывание агонистических лигандов (см. Раздел ниже) с ядерными рецепторами индуцирует конформацию рецептора, которая предпочтительно связывает коактиватор белки. Эти белки часто обладают внутренним гистонацетилтрансфераза (HAT) активность, которая ослабляет ассоциацию гистоны к ДНК и, следовательно, способствует транскрипции генов.

Corepressors

Связывание антагонистических лигандов с ядерными рецепторами, напротив, индуцирует конформацию рецептора, которая предпочтительно связывает корепрессор белки. Эти белки, в свою очередь, привлекают гистоновые деацетилазы (HDAC), что усиливает ассоциацию гистонов с ДНК и, следовательно, подавляет транскрипцию генов.

Агонизм против антагонизма

Структурные основы механизма действия агонистов и антагонистов ядерных рецепторов.[32] Показанные здесь структуры относятся к лиганд-связывающему домену (LBD) рецептора эстрогена (зеленая диаграмма) в комплексе с агонистом диэтилстильбестрол (верх, PDB: 3ERD) Или антагонист 4-гидрокситамоксифен (Нижний, 3ERT). Лиганды изображены в виде сфер, заполняющих пространство (белый = углерод, красный = кислород). Когда агонист связан с ядерным рецептором, C-конец альфа спираль LDB (H12; голубой) расположен так, что коактиватор белок (красный) может связываться с поверхностью LBD. Здесь показана лишь небольшая часть белка-коактиватора, так называемого блока NR, содержащего мотив аминокислотной последовательности LXXLL.[33] Антагонисты занимают ту же полость для связывания лиганда ядерного рецептора. Однако лиганды-антагонисты дополнительно имеют удлинение боковой цепи, которое стерически вытесняет H12, занимая примерно такое же положение в пространстве, как связываются коактиваторы. Следовательно, связывание коактиватора с LBD блокируется.

В зависимости от задействованного рецептора, химической структуры лиганда и ткани, которая подвергается воздействию, лиганды ядерного рецептора могут проявлять резко разнообразные эффекты в диапазоне от агонизма до антагонизма и до обратного агонизма.[34]

Агонисты

Активность эндогенных лигандов (например, гормонов эстрадиол и тестостерон ), когда они связаны со своими родственными ядерными рецепторами, обычно стимулируют экспрессию генов. Эта стимуляция экспрессии гена лигандом называется агонист отклик. Агонистические эффекты эндогенных гормонов также могут имитироваться некоторыми синтетическими лигандами, например, рецептор глюкокортикоидов противовоспалительный препарат дексаметазон. Лиганды-агонисты работают, индуцируя конформацию рецептора, которая способствует связыванию коактиватора (см. Верхнюю половину рисунка справа).

Антагонисты

Другие синтетические лиганды ядерных рецепторов не оказывают заметного влияния на транскрипцию генов в отсутствие эндогенного лиганда. Однако они блокируют действие агониста за счет конкурентного связывания с тем же сайтом связывания в ядерном рецепторе. Эти лиганды называют антагонистами. Примером лекарственного средства антагонистического действия ядерных рецепторов является мифепристон который привязан к глюкокортикоид и прогестерон рецепторы и, следовательно, блокирует активность эндогенных гормонов кортизол и прогестерон соответственно. Лиганды-антагонисты работают, индуцируя конформацию рецептора, которая предотвращает коактиватор и способствует связыванию корепрессора (см. Нижнюю половину рисунка справа).

Обратные агонисты

Наконец, некоторые ядерные рецепторы способствуют низкому уровню транскрипции генов в отсутствие агонистов (также называемой базальной или конститутивной активностью). Синтетические лиганды, которые снижают этот базальный уровень активности ядерных рецепторов, известны как обратные агонисты.[35]

Селективные модуляторы рецепторов

Ряд лекарств, которые действуют через ядерные рецепторы, проявляют агонистический ответ в одних тканях и антагонистический ответ в других тканях. Такое поведение может иметь существенные преимущества, поскольку оно может позволить сохранить желаемые полезные терапевтические эффекты лекарственного средства при минимизации нежелательных побочных эффектов. Лекарства с таким смешанным профилем действия агонистов / антагонистов называются селективными модуляторами рецепторов (SRM). Примеры включают селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARM ), Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM ) и селективные модуляторы рецепторов прогестерона (SPRM ). Механизм действия SRM может варьироваться в зависимости от химической структуры лиганда и задействованного рецептора, однако считается, что многие SRM работают, способствуя конформации рецептора, которая тесно сбалансирована между агонизмом и антагонизмом. В тканях, где концентрация коактиватор белков выше, чем корепрессоры, равновесие смещается в сторону агонистов. И наоборот, в тканях, где корепрессоры доминируют, лиганд ведет себя как антагонист.[36]

Альтернативные механизмы

Филогенетический дерево ядерных рецепторов человека

Трансрепрессия

Наиболее распространенный механизм действия ядерного рецептора включает прямое связывание ядерного рецептора с элементом ответа гормона ДНК. Этот механизм упоминается как трансактивация. Однако некоторые ядерные рецепторы обладают способностью не только напрямую связываться с ДНК, но и с другими факторами транскрипции. Это связывание часто приводит к дезактивации второго фактора транскрипции в процессе, известном как трансрепрессия.[37] Одним из примеров ядерного рецептора, который способен трансрепрессировать, является рецептор глюкокортикоидов (GR). Кроме того, некоторые лиганды GR, известные как селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов (SEGRA ) способны активировать GR таким образом, что GR сильнее трансрепрессирует, чем трансактивирует. Эта селективность увеличивает разделение между желаемыми противовоспалительное средство эффекты и нежелательные метаболические побочные эффекты этих селективных глюкокортикоиды.

Негеномный

Классические прямые эффекты ядерных рецепторов на регуляцию генов обычно занимают несколько часов, прежде чем функциональный эффект проявляется в клетках из-за большого количества промежуточных этапов между активацией ядерных рецепторов и изменениями уровней экспрессии белка. Однако было замечено, что многие эффекты применения ядерных гормонов, такие как изменения активности ионных каналов, происходят в течение нескольких минут, что несовместимо с классическим механизмом действия ядерных рецепторов. Хотя молекулярная мишень для этих негеномных эффектов ядерных рецепторов окончательно не продемонстрирована, была выдвинута гипотеза, что существуют варианты ядерных рецепторов, которые связаны с мембраной, а не локализуются в цитозоле или ядре. Кроме того, эти ассоциированные с мембраной рецепторы функционируют альтернативно. преобразование сигнала механизмы, не включающие генную регуляцию.[38][39]

Хотя была выдвинута гипотеза, что существует несколько мембранно-ассоциированных рецепторов ядерных гормонов, было показано, что для многих быстрых эффектов требуются канонические ядерные рецепторы.[40][41] Однако проверка относительной важности геномных и негеномных механизмов in vivo была предотвращена из-за отсутствия специфических молекулярных механизмов негеномных эффектов, которые могли бы быть заблокированы мутацией рецептора без нарушения его прямого воздействия на экспрессию генов.

Молекулярный механизм негеномной передачи сигналов через ядерный рецептор гормона щитовидной железы. TRβ включает фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K ).[42] Эту сигнализацию можно заблокировать одним тирозин к фенилаланин замена TRβ без нарушения прямой регуляции гена.[43] Когда мыши были созданы с этой единственной консервативной аминокислотной заменой в TRβ,[43] синаптический созревание и пластичность в гиппокамп был нарушен почти так же эффективно, как и полное блокирование синтеза гормонов щитовидной железы.[44] Этот механизм, по-видимому, сохраняется у всех млекопитающих, но не у TRα или любые другие ядерные рецепторы. Таким образом, фосфотирозин-зависимая ассоциация TRβ с PI3K обеспечивает потенциальный механизм для интеграции регуляции развития и метаболизма тироидным гормоном и рецепторными тирозинкиназами. Кроме того, передача сигналов гормона щитовидной железы через PI3K может изменять экспрессию генов.[45]

Члены семьи

Ниже приводится список 48 известных ядерных рецепторов человека (и их ортологи у других видов)[14][46] классифицированы в соответствии с гомология последовательностей.[6][7] В список также входят избранные члены семьи, у которых отсутствуют человеческие ортологи (символ NRNC выделен желтым цветом).

ПодсемействоГруппаЧлен
Символ NRNC[6]СокращениеИмяГенЛиганд (ы)
1Рецептор гормона щитовидной железыАРецептор гормона щитовидной железыNR1A1TRαРецептор гормона щитовидной железы-αTHRAгормон щитовидной железы
NR1A2TRβРецептор гормона щитовидной железы-βTHRB
BРецептор ретиноевой кислотыNR1B1RARαРецептор ретиноевой кислоты-αRARAвитамин А и родственные соединения
NR1B2RARβРецептор ретиноевой кислоты-βRARB
NR1B3RARγРецептор ретиноевой кислоты-γRARG
CРецептор, активируемый пролифератором пероксисомNR1C1PPARαРецептор-α, активируемый пролифератором пероксисомPPARAжирные кислоты, простагландины
NR1C2PPAR-β / δРецептор-β / δ, активируемый пролифератором пероксисомPPARD
NR1C3PPARγРецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисомPPARG
DRev-ErbANR1D1Rev-ErbAαRev-ErbAαNR1D1гем
NR1D2Rev-ErbAβRev-ErbAαNR1D2
EE78C-подобный
(членистоногие, трематоды, мультики, нематоды)[46][47]		NR1E1Eip78CБелок 78C, индуцированный экдизономEip78C
FRAR-родственный орфанный рецепторNR1F1RORαRAR-родственный орфанный рецептор-αRORAхолестерин, ATRA
NR1F2RORβRAR-связанный орфанный рецептор-βRORB
NR1F3RORγRAR-родственный орфанный рецептор-γRORC
граммCNR14-подобный (нематода)[46]NR1G1секс-1Рецептор стероидного гормона cnr14[48]секс-1
ЧАСХ-рецептор печени -подобноNR1H1EcRРецептор экдизона, EcR (членистоногие)EcRэкдистероиды
NR1H2LXRβХ-рецептор-β печениNR1H2оксистерины
NR1H3LXRαХ-рецептор-α печениNR1H3
NR1H4FXRРецептор фарнезоида XNR1H4
NR1H5[49]FXR-βФарнезоидный X рецептор-β
(псевдоген у человека)		NR1H5P
яПодобный рецептору витамина DNR1I1VDRРецептор витамина DVDRВитамин Д
NR1I2PXRРецептор прегнана XNR1I2ксенобиотики
NR1I3МАШИНАКонститутивный рецептор андростанаNR1I3андростан
JHr96-подобный[46]NR1J196 грн. /Даф-12Рецептор ядерного гормона HR9696 грн.холестрол /дафахроновая кислота[50]
NR1J2
NR1J3
KHr1-подобный[46]NR1K1Hr1Рецептор ядерного гормона HR1
2Ретиноид X рецептороподобныйАЯдерный фактор гепатоцитов-4NR2A1HNF4αЯдерный фактор гепатоцитов-4-αHNF4Aжирные кислоты
NR2A2HNF4γЯдерный фактор гепатоцитов-4-γHNF4G
BРетиноидный рецептор XNR2B1RXRαРетиноидный рецептор X-αRXRAретиноиды
NR2B2RXRβРетиноидный рецептор X-βRXRB
NR2B3RXRγРетиноидный рецептор X-γRXRG
NR2B4USPБелок Ultraspiracle (членистоногие)uspфосфолипиды[51]
CРецептор яичкаNR2C1TR2Рецептор яичка 2NR2C1
NR2C2TR4Рецептор яичек 4NR2C2
ETLX / PNRNR2E1TLXГомолог бесхвостого гена дрозофилыNR2E1
NR2E3PNRФоторецепторный клеточно-специфический ядерный рецепторNR2E3
FКУПЕ /УХОNR2F1КУП-TFIКуриный овальбумин перед промотором транскрипционного фактора INR2F1
NR2F2COUP-TFIIКуриный овальбумин перед промотором фактора транскрипции IINR2F2ретиноевая кислота (слабый)[52]
NR2F6EAR-2Связанный с V-erbANR2F6
3Рецептор эстрогенаАРецептор эстрогенаNR3A1ERαРецептор эстрогена-αESR1эстрогены
NR3A2ERβРецептор эстрогена-βESR2
BРецептор, связанный с эстрогеномNR3B1ERRαСвязанный с эстрогеном рецептор-αESRRA
NR3B2ERRβСвязанный с эстрогеном рецептор-βESRRB
NR3B3ERRγЭстроген-связанный рецептор-γESRRG
C3-кетостероидные рецепторыNR3C1GRРецептор глюкокортикоидовNR3C1кортизол
NR3C2МИСТЕРМинералокортикоидный рецепторNR3C2альдостерон
NR3C3PRРецептор прогестеронаPGRпрогестерон
NR3C4ARРецептор андрогеновARтестостерон
DРецептор эстрогена
(в лофотрохозоа )[53]		NR3D
EРецептор эстрогена
(в книдария )[54]		NR3E
FРецептор эстрогена
(в плакозоа )[54]		NR3F
4Фактор роста нервов IB-подобныйАNGFIB / NURR1 / NOR1NR4A1NGFIBФактор роста нервов IBNR4A1
NR4A2NURR1Связанные с ядерным рецептором 1NR4A2
NR4A3NOR1Орфанный рецептор 1, происходящий из нейроновNR4A3
5Стероидогенный
Фактороподобный		АSF1 / LRH1NR5A1SF1Стероидогенный фактор 1NR5A1фосфатидилинозиты
NR5A2LRH-1Гомолог-1 рецепторов печениNR5A2фосфатидилинозиты
BHr39-подобныйNR5B1[46]HR39 /FTZ-F1Рецептор ядерного гормона фуши таразу фактор I бета39 грн.
6Ядерный фактор зародышевой клеткиАGCNFNR6A1GCNFЯдерный фактор зародышевой клеткиNR6A1
7NR с двумя ДНК-связывающими доменами[46][55]
(плоские черви, моллюски, членистоногие)		А2DBD-NRαNR7A1
B2DBD-NRβNR7B1
C2DBD-NRγNR7C1членистоногие "α / β"
8NR8[56] (Eumetazoa )АNR8ANR8A1CgNR8A1Ядерный рецептор 8AKG49571
0Разное (отсутствует LBD или DBD)Аknr / knrl / egon[46] (членистоногие)NR0A1KNIЗиготические белковые ножкиknl
BDAX / SHPNR0B1DAX1Изменение пола в зависимости от дозировки, критическая область гипоплазии надпочечников, на хромосоме X, ген 1NR0B1
NR0B2SHPМалый гетеродимерный партнерNR0B2

Из двух 0-семейств 0A имеет DBD, подобную семейству 1, а 0B имеет очень уникальный LBD. Второй DBD семейства 7, вероятно, относится к DBD семейства 1. Три NR, вероятно, семьи-1 от Биомфалария глабрата обладают DBD вместе с семейством 0B-подобных LBD.[46] Размещение C. elegans нчр-1 (Q21878) оспаривается: хотя большинство источников называют его NR1K1,[46] ручная аннотация на WormBase считает его членом NR2A.[57] Раньше была группа 2D, в которой единственным членом был Дрозофилия HR78 / NR1D1 (Q24142) и ортологов, но позже из-за большого сходства она была объединена в группу 2C, образуя «группу 2C / D».[46] Исследования нокаута на мышах и плодовых мушках подтверждают наличие такой объединенной группы.[58]

Эволюция

Темой дебатов была идентичность предкового ядерного рецептора как связывающего лиганд или сиротский рецептор. Эта дискуссия началась более двадцати пяти лет назад, когда первыми лигандами были идентифицированы стероиды млекопитающих и гормоны щитовидной железы.[59] Вскоре после этого идентификация рецептора экдизона у дрозофилы привела к представлению о том, что ядерные рецепторы являются гормональными рецепторами, которые связывают лиганды с наномолярным сродством. В то время тремя известными лигандами ядерных рецепторов были стероиды, ретиноиды и гормон щитовидной железы, и из этих трех как стероиды, так и ретиноиды были продуктами метаболизма терпеноидов. Таким образом, было постулировано, что предковый рецептор был связан с молекулой терпеноида.[60]

В 1992 году сравнение ДНК-связывающего домена всех известных ядерных рецепторов привело к построению филогенного дерева ядерных рецепторов, которое показало, что все ядерные рецепторы имели общего предка.[61] В результате были увеличены усилия по раскрытию состояния первого ядерного рецептора, и к 1997 году была предложена альтернативная гипотеза: предковый ядерный рецептор был сиротским рецептором, и со временем он приобрел способность связываться с лигандом.[7] Эта гипотеза была предложена на основании следующих аргументов:

  1. Последовательности ядерных рецепторов, которые были идентифицированы у самых ранних многоклеточных животных (книдарий и Шистосома) все были членами групп рецепторов COUP-TF, RXR и FTZ-F1. И COUP-TF, и FTZ-F1 являются рецепторами-сиротами, а RXR, как обнаружено, связывает лиганд только у позвоночных.[62]
  2. В то время как рецепторы-сироты имели известные гомологи членистоногих, ортологи рецепторов лигандированных позвоночных не были идентифицированы за пределами позвоночных, что позволяет предположить, что рецепторы-сироты старше лиганд-рецепторов.[63]
  3. Рецепторы-сироты встречаются среди всех шести подсемейств ядерных рецепторов, а лиганд-зависимые рецепторы - среди трех.[7] Таким образом, поскольку лиганд-зависимые рецепторы считались преимущественно членами недавних подсемейств, казалось логичным, что они приобрели способность связывать лиганды независимо.
  4. Филогенетическое положение данного ядерного рецептора в дереве коррелирует с его ДНК-связывающим доменом и способностью к димеризации, но не выявлено никакой связи между лиганд-зависимым ядерным рецептором и химической природой его лиганда. В дополнение к этому, эволюционные взаимоотношения между лиганд-зависимыми рецепторами не имели большого смысла, поскольку близкородственные рецепторы подсемейств связывали лиганды, происходящие из совершенно разных биосинтетических путей (например, TR и RAR). С другой стороны, подсемейства, которые не являются эволюционно связанными, связывают сходные лиганды (RAR и RXR оба связывают полностью транс- и 9-цис-ретиноевую кислоту соответственно).[63]
  5. В 1997 году было обнаружено, что ядерные рецепторы не существуют в статических конформациях вне и во времени, но что лиганд может изменять равновесие между двумя состояниями. Более того, было обнаружено, что ядерные рецепторы могут регулироваться лиганд-независимым образом посредством фосфорилирования или других посттрансляционных модификаций. Таким образом, это предоставило механизм того, как предковый сиротский рецептор регулируется лиганд-независимым образом, и объяснил, почему лиганд-связывающий домен был консервативным.[63]

В течение следующих 10 лет были проведены эксперименты, чтобы проверить эту гипотезу, и вскоре появились контраргументы:

  1. Ядерные рецепторы были идентифицированы во вновь секвенированном геноме демоспуба. Амфимедон королевский, член древнейшего многоклеточного типа Porifera. В A. queenslandica геном содержит два ядерных рецептора, известных как AqNR1 и AqNR2, и оба были охарактеризованы как связывающиеся и регулируемые лигандами.[64]
  2. Гомологи лиганд-зависимых рецепторов позвоночных были обнаружены вне позвоночных у моллюсков и платихельминтов. Кроме того, было обнаружено, что ядерные рецепторы, обнаруженные у книдарий, имеют структурные лиганды у млекопитающих, что может отражать наследственную ситуацию.
  3. Два предполагаемых сиротские рецепторы, HNF4 и USP с помощью структурного и масс-спектрометрического анализа было обнаружено, что они связывают жирные кислоты и фосфолипиды соответственно.[51]
  4. Ядерные рецепторы и лиганды оказались гораздо менее специфичными, чем считалось ранее. Ретиноиды могут связывать рецепторы млекопитающих, отличные от RAR и RXR, такие как PPAR, RORb или COUP-TFII. Кроме того, RXR чувствителен к широкому спектру молекул, включая ретиноиды, жирные кислоты и фосфолипиды.[65]
  5. Изучение эволюции стероидных рецепторов показало, что предковые стероидные рецепторы могли связывать лиганд, эстрадиол. И наоборот, рецептор эстрогена, обнаруженный у моллюсков, конститутивно активен и не связывает гормоны, связанные с эстрогеном. Таким образом, это предоставило пример того, как предковый лиганд-зависимый рецептор мог потерять свою способность связывать лиганды.[66]

Комбинация этих недавних доказательств, а также глубокого исследования физической структуры лиганд-связывающего домена ядерного рецептора привело к появлению новой гипотезы относительно предкового состояния ядерного рецептора. Эта гипотеза предполагает, что предковый рецептор может действовать как липидный сенсор со способностью связывать, хотя и довольно слабо, несколько различных гидрофобных молекул, таких как ретиноиды, стероиды, гемы и жирные кислоты. Обладая способностью взаимодействовать с множеством соединений, этот рецептор из-за дупликаций либо утратит свою способность к лиганд-зависимой активности, либо специализируется на высокоспецифическом рецепторе для конкретной молекулы.[65]

История

Ниже приводится краткая подборка ключевых событий в истории исследований ядерных рецепторов.[67]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б PDB: 3E00​; Чандра В., Хуанг П., Хамуро Ю., Рагурам С., Ван Ю., Беррис Т. П., Растинежад Ф. (ноябрь 2008 г.). «Структура интактного комплекса PPAR-гамма-RXR-ядерный рецептор на ДНК». Природа. 456 (7220): 350–6. Дои:10.1038 / природа07413. ЧВК  2743566. PMID  19043829.
  2. ^ Эванс Р.М. (май 1988 г.). «Суперсемейство рецепторов стероидов и гормонов щитовидной железы». Наука. 240 (4854): 889–95. Bibcode:1988Научный ... 240..889E. Дои:10.1126 / science.3283939. ЧВК  6159881. PMID  3283939.
  3. ^ Олефский Ю.М. (октябрь 2001 г.). "Серия мини-обзоров ядерных рецепторов". Журнал биологической химии. 276 (40): 36863–4. Дои:10.1074 / jbc.R100047200. PMID  11459855. S2CID  5497175.
  4. ^ а б c Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (декабрь 1995 г.). «Надсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие». Клетка. 83 (6): 835–9. Дои:10.1016 / 0092-8674 (95) 90199-Х. ЧВК  6159888. PMID  8521507.
  5. ^ а б Новац Н., Хайнцель Т. (декабрь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: обзор и классификация». Текущие целевые показатели по лекарствам. Воспаление и аллергия. 3 (4): 335–46. Дои:10.2174/1568010042634541. PMID  15584884.
  6. ^ а б c Комитет по номенклатуре ядерных рецепторов (апрель 1999 г.). «Единая номенклатурная система надсемейства ядерных рецепторов». Клетка. 97 (2): 161–3. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80726-6. PMID  10219237. S2CID  36659104.
  7. ^ а б c d Лауде V (декабрь 1997 г.). «Эволюция надсемейства ядерных рецепторов: ранняя диверсификация от предкового сиротского рецептора». Журнал молекулярной эндокринологии. 19 (3): 207–26. Дои:10.1677 / jme.0.0190207. PMID  9460643. S2CID  16419929.
  8. ^ Escriva H, Langlois MC, Mendonça RL, Pierce R, Laudet V (май 1998 г.). «Эволюция и диверсификация надсемейства ядерных рецепторов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 839 (1): 143–6. Bibcode:1998НЯСА.839..143Е. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10747.x. PMID  9629140. S2CID  11164838.
  9. ^ Райцель А.М., Панг К., Райан Дж. Ф., Малликин Дж. К., Мартиндейл М. К., Баксеванис А. Д., Таррант А. М. (февраль 2011 г.). «Ядерные рецепторы гребневика Mnemiopsis leidyi лишены ДНК-связывающего домена с цинковыми пальцами: клон-специфическая потеря или наследственное состояние при появлении надсемейства ядерных рецепторов?». EvoDevo. 2 (1): 3. Дои:10.1186/2041-9139-2-3. ЧВК  3038971. PMID  21291545.
  10. ^ Бриджем Дж. Т., Эйк Г. Н., Ларру С., Дешпанде К., Хармс М. Дж., Готье М. Е., Ортлунд Е. А., Дегнан Б. М., Торнтон Дж. В. (октябрь 2010 г.). «Эволюция белка путем молекулярной обработки: диверсификация суперсемейства ядерных рецепторов от лиганд-зависимого предка». PLOS Биология. 8 (10): e1000497. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000497. ЧВК  2950128. PMID  20957188.
  11. ^ Слудер А.Е., Майна CV (апрель 2001 г.). «Ядерные рецепторы нематод: темы и вариации». Тенденции в генетике. 17 (4): 206–13. Дои:10.1016 / S0168-9525 (01) 02242-9. PMID  11275326.
  12. ^ Читл Джарвела AM, Pick L (2017). «Функция и эволюция ядерных рецепторов в эмбриональном развитии насекомых». Актуальные темы биологии развития. 125: 39–70. Дои:10.1016 / bs.ctdb.2017.01.003. ISBN  9780128021729. PMID  28527580.
  13. ^ Шааф MJ (2017). «Исследование ядерных рецепторов у рыбок данио». Журнал молекулярной эндокринологии. 59 (1): R65 – R76. Дои:10.1530 / JME-17-0031. PMID  28438785.
  14. ^ а б Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, Gibbs RA, Weinstock G, Wheeler DA (апрель 2004 г.). «Геномный анализ семейства ядерных рецепторов: новое понимание структуры, регуляции и эволюции генома крысы». Геномные исследования. 14 (4): 580–90. Дои:10.1101 / гр.2160004. ЧВК  383302. PMID  15059999.
  15. ^ Overington JP, Аль-Лазикани Б., Хопкинс А.Л. (декабрь 2006 г.). «Сколько существует мишеней для наркотиков?». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 5 (12): 993–6. Дои:10.1038 / nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
  16. ^ Бенуа Дж., Куни А., Жигер В., Ингрэм Х., Лазар М., Мускат Дж., Перлманн Т., Рено Дж. П., Швабе Дж., Сладек Ф., Цай М. Дж., Лауде В. (декабрь 2006 г.). "Международный союз фармакологии. LXVI. Орфанные ядерные рецепторы". Фармакологические обзоры. 58 (4): 798–836. Дои:10.1124 / пр.58.4.10. PMID  17132856. S2CID  2619263.
  17. ^ Мохан Р., Хейман Р.А. (2003). «Модуляторы орфанных ядерных рецепторов». Актуальные темы медицинской химии. 3 (14): 1637–47. Дои:10.2174/1568026033451709. PMID  14683519.
  18. ^ Кумар Р., Томпсон Э.Б. (май 1999 г.). «Строение рецепторов ядерных гормонов». Стероиды. 64 (5): 310–9. Дои:10.1016 / S0039-128X (99) 00014-8. PMID  10406480. S2CID  18333397.
  19. ^ Klinge CM (май 2000 г.). «Взаимодействие рецептора эстрогена с коактиваторами и корепрессорами». Стероиды. 65 (5): 227–51. Дои:10.1016 / S0039-128X (99) 00107-5. PMID  10751636. S2CID  41160722.
  20. ^ а б Варнмарк А., Тройтер Е., Райт А. П., Густафссон Дж. А. (октябрь 2003 г.). «Активационные функции 1 и 2 ядерных рецепторов: молекулярные стратегии транскрипционной активации». Молекулярная эндокринология. 17 (10): 1901–9. Дои:10.1210 / me.2002-0384. PMID  12893880.
  21. ^ Уэтерман Р.В., Флеттерик Р.Дж., Сканлан Т.С. (1999). «Лиганды ядерного рецептора и лиганд-связывающие домены». Ежегодный обзор биохимии. 68: 559–81. Дои:10.1146 / annurev.biochem.68.1.559. PMID  10872460.
  22. ^ Чандра В., Хуанг П., Потлури Н., Ву Д., Ким И., Растинежад Ф. (март 2013 г.). «Мультидоменная интеграция в структуру ядерного рецепторного комплекса HNF-4α». Природа. 495 (7441): 394–8. Bibcode:2013Натура.495..394C. Дои:10.1038 / природа11966. ЧВК  3606643. PMID  23485969.
  23. ^ Лу X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (март 2014 г.). «Структура гетеродимера ретиноидного рецептора X α-рецептора X печени β (RXRα-LXRβ) на ДНК». Структурная и молекулярная биология природы. 21 (3): 277–81. Дои:10.1038 / nsmb.2778. PMID  24561505. S2CID  23226682.
  24. ^ PDB: 2C7A​; Roemer SC, Donham DC, Sherman L, Pon VH, Edwards DP, Churchill ME (декабрь 2006 г.). «Структура комплекса рецептор прогестерона-дезоксирибонуклеиновая кислота: новые взаимодействия, необходимые для связывания с элементами ответа на половину сайта». Молекулярная эндокринология. 20 (12): 3042–52. Дои:10.1210 / me.2005-0511. ЧВК  2532839. PMID  16931575.
  25. ^ PDB: 3L0L​; Джин Л., Мартыновски Д., Чжэн С., Вада Т., Се В., Ли Ю. (май 2010 г.). «Структурная основа гидроксихолестеринов как природных лигандов орфанного ядерного рецептора RORgamma». Молекулярная эндокринология. 24 (5): 923–9. Дои:10.1210 / me.2009-0507. ЧВК  2870936. PMID  20203100.
  26. ^ а б Амуциас Г. Д., Пихлер Э., Миан Н., Де Грааф Д., Имсириду А., Робинсон-Рехави М., Борнберг-Бауэр Э., Робертсон Д. Л., Оливер С. Г. (июль 2007 г.). «Атлас взаимодействия белков для ядерных рецепторов: свойства и качество сети димеризации на основе концентраторов». BMC Системная биология. 1: 34. Дои:10.1186/1752-0509-1-34. ЧВК  1971058. PMID  17672894.
  27. ^ Линья М.Дж., Поркка К.П., Канг З., Савинайнен К.Дж., Янне О.А., Таммела Т.Л., Веселла Р.Л., Палвимо Дж.Дж., Висакорпи Т. (февраль 2004 г.). «Экспрессия корегуляторов рецепторов андрогенов при раке простаты». Клинические исследования рака. 10 (3): 1032–40. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-0990-3. PMID  14871982. S2CID  8038717.
  28. ^ Klinge CM, Bodenner DL, Desai D, Niles RM, Traish AM (май 1997 г.). «Связывание ядерных рецепторов типа II и рецептора эстрогена с полными и половинными элементами ответа эстрогена in vitro». Исследования нуклеиновых кислот. 25 (10): 1903–12. Дои:10.1093 / nar / 25.10.1903. ЧВК  146682. PMID  9115356.
  29. ^ Glass CK, Розенфельд MG (январь 2000 г.). «Обмен корегулятора в транскрипционных функциях ядерных рецепторов». Гены и развитие. 14 (2): 121–41. Дои:10.1101 / gad.14.2.121 (неактивно 10.11.2020). PMID  10652267.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)
  30. ^ Аранда А., Паскуаль А. (июль 2001 г.). «Рецепторы ядерных гормонов и экспрессия генов». Физиологические обзоры. 81 (3): 1269–304. Дои:10.1152 / Physrev.2001.81.3.1269. HDL:10261/79944. PMID  11427696. S2CID  5972234.
  31. ^ Копленд Дж. А., Шеффилд-Мур М., Колдзич-Живанович Н., Джентри С., Лампру Дж., Цорцату-Статопулу Ф., Зумпурлис В., Урбан Р. Дж., Влахопулос С. А. (июнь 2009 г.). «Рецепторы половых стероидов в дифференцировке скелета и эпителиальной неоплазии: возможно ли тканеспецифическое вмешательство?». BioEssays. 31 (6): 629–41. Дои:10.1002 / bies.200800138. PMID  19382224. S2CID  205469320.
  32. ^ Бжозовский А.М., Пайк А.С., Даутер З., Хаббард Р.Э., Бонн Т., Энгстрём О, Оман Л., Грин Г.Л., Густафссон Дж.А., Карлквист М. (октябрь 1997 г.). «Молекулярные основы агонизма и антагонизма в рецепторах эстрогенов». Природа. 389 (6652): 753–8. Bibcode:1997Натура.389..753Б. Дои:10.1038/39645. PMID  9338790. S2CID  4430999.
  33. ^ Шиау А.К., Барстад Д., Лориа П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А., Грин Г.Л. (декабрь 1998 г.). «Структурная основа распознавания рецептора эстрогена / коактиватора и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Клетка. 95 (7): 927–37. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1. PMID  9875847. S2CID  10265320.
  34. ^ Гронемейер Х., Густафссон Я.А., Лауде В. (ноябрь 2004 г.). «Принципы модуляции надсемейства ядерных рецепторов». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 3 (11): 950–64. Дои:10.1038 / nrd1551. PMID  15520817. S2CID  205475111.
  35. ^ Буш ББ, Стивенс В.К., Мартин Р., Ордентлих П., Чжоу С., Сапп Д.В., Хорлик Р.А., Мохан Р. (ноябрь 2004 г.). «Идентификация селективного обратного агониста орфанного ядерного рецептора эстроген-родственного рецептора альфа». Журнал медицинской химии. 47 (23): 5593–6. Дои:10.1021 / jm049334f. PMID  15509154.
  36. ^ Смит С.Л., О'Мэлли Б.В. (февраль 2004 г.). «Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов». Эндокринные обзоры. 25 (1): 45–71. Дои:10.1210 / er.2003-0023. PMID  14769827.
  37. ^ Паскуаль Г., Гласс СК (октябрь 2006 г.). «Ядерные рецепторы против воспаления: механизмы трансрепрессии». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 17 (8): 321–7. Дои:10.1016 / j.tem.2006.08.005. PMID  16942889. S2CID  19612552.
  38. ^ Björnström L, Sjöberg M (июнь 2004 г.). «Зависимая от рецептора эстрогена активация AP-1 через негеномную передачу сигналов». Ядерный рецептор. 2 (1): 3. Дои:10.1186/1478-1336-2-3. ЧВК  434532. PMID  15196329.
  39. ^ Зивадинович Д., Гаметчу Б., Уотсон К.С. (2005). «Уровни мембранного рецептора-альфа эстрогена в клетках рака молочной железы MCF-7 позволяют прогнозировать реакцию на цАМФ и пролиферацию». Исследование рака груди. 7 (1): R101–12. Дои:10.1186 / bcr958. ЧВК  1064104. PMID  15642158.
  40. ^ Кустени С., Беллидо Т., Плоткин Л.И., О'Брайен К.А., Боденнер Д.Л., Хан Л., Хан К., ДиГрегорио Г.Б., Катценелленбоген Дж.А., Катценелленбоген Б.С., Роберсон П.К., Вайнштейн Р.С., Джилка Р.Л., Манолагас СК (март 2001 г.). «Негенотропная, неспецифическая для пола передача сигналов через рецепторы эстрогена или андрогена: диссоциация от транскрипционной активности». Клетка. 104 (5): 719–30. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00268-9. PMID  11257226. S2CID  10642274.
  41. ^ Стори Н.М., Джентиле С., Уллах Х., Руссо А., Мюссел М., Эркслебен С., Армстронг Д.Л. (март 2006 г.). «Быстрая передача сигналов на плазматической мембране ядерным рецептором гормона щитовидной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (13): 5197–201. Bibcode:2006ПНАС..103.5197С. Дои:10.1073 / pnas.0600089103. ЧВК  1458817. PMID  16549781.
  42. ^ Стори Н.М., О'Брайан Дж. П., Армстронг Д. Л. (январь 2002 г.). «Rac и Rho опосредуют противоположную гормональную регуляцию калиевого канала, связанного с эфиром». Текущая биология. 12 (1): 27–33. Дои:10.1016 / S0960-9822 (01) 00625-X. PMID  11790300. S2CID  8608805.
  43. ^ а б Мартин Н.П., Маррон Фернандес де Веласко Е., Мизуно Ф., Скаппини Е.Л., Глянец В, Эркслебен С., Уильямс Дж. Г., Степлтон Х.М., Джентиле С., Армстронг Д.Л. (сентябрь 2014 г.). «Быстрый цитоплазматический механизм регуляции киназы PI3 ядерным рецептором тироидного гормона, TRβ, и генетические доказательства его роли в созревании синапсов гиппокампа мышей in vivo». Эндокринология. 155 (9): 3713–24. Дои:10.1210 / en.2013-2058. ЧВК  4138568. PMID  24932806.
  44. ^ Гилберт ME (январь 2004 г.). «Изменения в синаптической передаче и пластичности в области CA1 гиппокампа взрослых после гипотиреоза в процессе развития». Исследование мозга. Развитие мозга. 148 (1): 11–8. Дои:10.1016 / j.devbrainres.2003.09.018. PMID  14757514.
  45. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M (август 2011 г.). «Регуляция транскрипции неклассическим действием гормона щитовидной железы». Исследование щитовидной железы. 4 Приложение 1: S6. Дои:10.1186 / 1756-6614-4-S1-S6. ЧВК  3155112. PMID  21835053.
  46. ^ а б c d е ж грамм час я j k Каур С., Джоблинг С., Джонс К.С., Благородный Л.Р., Рутледж Е.Дж., Локьер А.Е. (7 апреля 2015 г.). «Ядерные рецепторы Biomphalaria glabrata и Lottia gigantea: значение для разработки новых модельных организмов». PLOS ONE. 10 (4): e0121259. Bibcode:2015PLoSO..1021259K. Дои:10.1371 / journal.pone.0121259. ЧВК  4388693. PMID  25849443.
  47. ^ Кроссгроув К., Лауде В., Майна CV (февраль 2002 г.). «Dirofilaria immitis кодирует Di-nhr-7, предполагаемый ортолог гена E78, регулируемого экдизоном дрозофилы». Молекулярная и биохимическая паразитология. 119 (2): 169–77. Дои:10.1016 / s0166-6851 (01) 00412-1. PMID  11814569.
  48. ^ "секс-1 (ген)". WormBase: информационный ресурс по нематодам.
  49. ^ Отте К., Кранц Х., Кобер И., Томпсон П., Хофер М., Хобольд Б., Реммель Б., Фосс Х., Кайзер К., Альберс М., Черуваллат З., Джексон Д., Казари Дж., Кёгл М., Пэабо С., Мус Дж., Кремосер С. , Deuschle U (февраль 2003 г.). «Идентификация бета-рецептора фарнезоида X как нового ядерного рецептора млекопитающих, воспринимающего ланостерол». Молекулярная и клеточная биология. 23 (3): 864–72. Дои:10.1128 / mcb.23.3.864-872.2003. ЧВК  140718. PMID  12529392.
  50. ^ "Отчет о генах FlyBase: DmelHr96". FlyBase. Получено 14 августа 2019.
  51. ^ а б Schwabe JW, Teichmann SA (январь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: эволюция разнообразия». STKE науки. 2004 (217): pe4. Дои:10.1126 / stke.2172004pe4. PMID  14747695. S2CID  20835274.
  52. ^ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C и др. (Сентябрь 2008 г.). «Идентификация орфанного ядерного рецептора COUP-TFII как рецептора, активируемого ретиноевой кислотой». PLOS Биология. 6 (9): e227. Дои:10.1371 / journal.pbio.0060227. ЧВК  2535662. PMID  18798693.
  53. ^ Марков Г.В., Гутьеррес-Мазариегос Дж., Питрат Д., Биллас И.М., Боннетон Ф., Морас Д. и др. (Март 2017 г.). «Происхождение древней пары гормон / рецептор, выявленное путем воскрешения предкового эстрогена». Достижения науки. 3 (3): e1601778. Bibcode:2017SciA .... 3E1778M. Дои:10.1126 / sciadv.1601778. ЧВК  5375646. PMID  28435861.
  54. ^ а б Халтурин К., Биллас И., Чебаро Ю., Райцель А.М., Таррант А.М., Лауде В., Марков Г.В. (ноябрь 2018 г.). «Рецепторы NR3E у книдарийцев: новое семейство родственников стероидных рецепторов расширяет возможные механизмы связывания лиганда». J Стероид Биохим Мол Биол. 184: 11–19. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2018.06.014. ЧВК  6240368. PMID  29940311.
  55. ^ Ву В., Найлс Э.Г., Хираи Х., Ловерде П.Т. (февраль 2007 г.). «Развитие нового подсемейства ядерных рецепторов, члены которого содержат два ДНК-связывающих домена». BMC Эволюционная биология. 7: 27. Дои:10.1186/1471-2148-7-27. ЧВК  1810520. PMID  17319953.
  56. ^ Хуан В., Сюй Ф., Ли Дж., Ли Л., Цюэ Х, Чжан Г. (август 2015 г.). «Эволюция нового подсемейства ядерных рецепторов с акцентом на представителя тихоокеанской устрицы Crassostrea gigas». Ген. 567 (2): 164–72. Дои:10.1016 / j.gene.2015.04.082. PMID  25956376.
  57. ^ "nhr-1 (ген)". WormBase: информационный ресурс по нематодам.
  58. ^ Marxreiter S, Thummel CS (февраль 2018 г.). «Взрослые функции для ядерного рецептора Drosophila DHR78». Динамика развития. 247 (2): 315–322. Дои:10.1002 / dvdy.24608. ЧВК  5771960. PMID  29171103.
  59. ^ Эванс Р.М. (май 1988 г.). «Суперсемейство рецепторов стероидов и гормонов щитовидной железы». Наука. 240 (4854): 889–95. Bibcode:1988Научный ... 240..889E. Дои:10.1126 / science.3283939. ЧВК  6159881. PMID  3283939.
  60. ^ Мур Д.Д. (январь 1990 г.). «Разнообразие и единство рецепторов ядерных гормонов: надсемейство терпеноидных рецепторов». Новый биолог. 2 (1): 100–5. PMID  1964083.
  61. ^ Лауде В., Хэнни С., Колл Дж., Катцефлис Ф., Стелин Д. (март 1992 г.). «Эволюция надсемейства генов ядерных рецепторов». Журнал EMBO. 11 (3): 1003–13. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05139.x. ЧВК  556541. PMID  1312460.
  62. ^ Escriva H, Safi R, Hänni C, Langlois MC, Saumitou-Laprade P, Stehelin D, Capron A, Pierce R, Laudet V (июнь 1997 г.). «Связывание лиганда было приобретено в процессе эволюции ядерных рецепторов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (13): 6803–8. Bibcode:1997PNAS ... 94.6803E. Дои:10.1073 / пнас.94.13.6803. ЧВК  21239. PMID  9192646.
  63. ^ а б c Escriva H, Delaunay F, Laudet V (август 2000 г.). «Связывание лиганда и эволюция ядерных рецепторов». BioEssays. 22 (8): 717–27. Дои:10.1002 / 1521-1878 (200008) 22: 8 <717 :: AID-BIES5> 3.0.CO; 2-I. PMID  10918302.
  64. ^ Бриджем Дж. Т., Эйк Г. Н., Ларру С., Дешпанде К., Хармс М. Дж., Готье М. Е., Ортлунд Е. А., Дегнан Б. М., Торнтон Дж. В. (октябрь 2010 г.). «Эволюция белка путем молекулярной обработки: диверсификация суперсемейства ядерных рецепторов от лиганд-зависимого предка». PLOS Биология. 8 (10): e1000497. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000497. ЧВК  2950128. PMID  20957188.
  65. ^ а б Марков Г.В., Лауде В. (март 2011). «Происхождение и эволюция лиганд-связывающей способности ядерных рецепторов». Молекулярная и клеточная эндокринология. Эволюция рецепторов ядерных гормонов. 334 (1–2): 21–30. Дои:10.1016 / j.mce.2010.10.017. PMID  21055443. S2CID  33537979.
  66. ^ Торнтон Дж. У., Need E, Crews D (сентябрь 2003 г.). «Воскрешение рецептора предковых стероидов: древнее происхождение передачи сигналов эстрогена». Наука. 301 (5640): 1714–7. Bibcode:2003Научный ... 301.1714T. Дои:10.1126 / science.1086185. PMID  14500980. S2CID  37628350.
  67. ^ Тата-младший (июнь 2005 г.). «Сто лет гормонов». EMBO отчеты. 6 (6): 490–6. Дои:10.1038 / sj.embor.7400444. ЧВК  1369102. PMID  15940278.

внешняя ссылка