HMGA2 - HMGA2

HMGA2
Идентификаторы
ПсевдонимыHMGA2, BABL, HMGI-C, HMGIC, LIPO, STQTL9, AT-hook 2 группы высокой мобильности
Внешние идентификаторыOMIM: 600698 ГомолоГен: 136767 Генные карты: HMGA2
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение HMGA2
Геномное расположение HMGA2
Группа12q14.3Начинать65,824,131 бп[1]
Конец65,966,295 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8091

н / д

Ансамбль

ENSG00000149948

н / д

UniProt

P52926

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

RefSeq (белок)

NP_001287847
NP_001287848
NP_001317119
NP_003474
NP_003475

н / д

Расположение (UCSC)Chr 12: 65,82 - 65,97 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Группа повышенной мобильности AT-hook 2, также известный как HMGA2, это белок что у людей кодируется HMGA2 ген.[3][4][5]

Функция

Этот ген кодирует белок, принадлежащий к не-гистон хромосомный группа высокой мобильности (HMG) семейство белков. Белки HMG действуют как архитектурные факторы и являются важными компонентами энхансома. Этот белок содержит структурные ДНК-связывающие домены и может действовать как фактор регуляции транскрипции. Идентификация делеции, амплификации и реаранжировки этого гена, которые связаны с липомы предполагает роль в адипогенезе и мезенхимальный дифференциация. Исследование нокаута гена у аналога мыши продемонстрировало, что этот ген участвует в индуцированном диетой ожирение. Были охарактеризованы альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга, кодирующие разные изоформы.[5]

Экспрессия HMGA2 во взрослых тканях обычно связана как со злокачественными, так и с доброкачественными опухолями, а также с некоторыми характерными мутациями, способствующими развитию рака. Гомологичные белки с высококонсервативными последовательностями обнаружены у других видов млекопитающих, включая лабораторных мышей (Mus musculus ).

HMGA2 содержит три основных ДНК-связывающие домены (AT-крючки ), которые заставляют белок связываться с аденин -тимин (AT) -богатые участки ядерной ДНК. HMGA2 напрямую не способствует и не ингибирует транскрипция любых генов, но изменяет структуру ДНК и способствует сборке белковых комплексов, которые действительно регулируют транскрипцию генов. За некоторыми исключениями, HMGA2 экспрессируется у людей только на раннем этапе развития и снижается до неопределяемого или почти неопределяемого уровня транскрипции во взрослых тканях.[6] В микроРНК let-7 в значительной степени ответственен за эту зависящую от времени регуляцию HMGA2.[7] Очевидная функция HMGA2 в пролиферации и дифференцировке клеток во время развития подтверждается наблюдением, что мыши с мутантными генами HMGA2 необычно малы (фенотип пигмеев ),[8] и полногеномные ассоциации исследований связывание HMGA2-ассоциированный SNP разнице в росте человека.[9]

Инструкция по Лет-7

Let-7 подавляет выработку определенных белков путем дополнительная привязка к их мРНК стенограммы. Транскрипт зрелой мРНК HMGA2 содержит семь областей, комплементарных или почти комплементарных let-7 в его 3'-нетранслируемой области (UTR).[10] Экспрессия Let-7 очень низкая на раннем этапе развития человека, что совпадает с наибольшей транскрипцией HMGA2. Зависящее от времени падение экспрессии HMGA2 вызвано повышением экспрессии let-7.[7]

Клиническое значение

Отношения с раком

Повышенная экспрессия HMGA2 обнаруживается при различных раковых заболеваниях человека, но точный механизм, с помощью которого HMGA2 способствует образованию рака, неизвестен.[11][12] Те же мутации, которые приводят к аденомы гипофиза у мышей может быть обнаружен при аналогичном раке у людей.[11] Его наличие ассоциируется с плохой прогноз для пациента, но также с сенсибилизацией раковых клеток к некоторым формам лечения рака.[13] Чтобы быть конкретным, злокачественные опухоли с высоким содержанием HMGA2 демонстрируют аномально сильный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные радиационная терапия и некоторые формы химиотерапия. Искусственное добавление HMGA2 к некоторым формам рака, не реагирующим на повреждение ДНК, заставляет их вместо этого реагировать на лечение, хотя механизм, с помощью которого происходит это явление, также не изучен.[13] Однако экспрессия HMGA2 также связана с повышенной скоростью метастаз в рак молочной железы, и как метастазы, так и рецидивы плоскоклеточная карцинома. Эти свойства являются причиной плохих прогнозов пациентов. Как и в случае с эффектами HMGA2 на реакцию на радиацию и химиотерапию, механизм, с помощью которого HMGA2 оказывает эти эффекты, неизвестен.[13]

Характерные мутации при раке с высоким содержанием HMGA2

Очень частой находкой при раке с высоким содержанием HMGA2 является недостаточная экспрессия let-7.[14] Это неудивительно, учитывая естественную роль let-7 в регуляции HMGA2. Тем не менее, многие виды рака обнаруживаются с нормальным уровнем let-7, а также высоким уровнем HMGA2. Многие из этих видов рака экспрессируют нормальный белок HMGA2, но транскрипт зрелой мРНК усечен, в нем отсутствует часть 3'UTR, которая содержит критические комплементарные области let-7. Без них let-7 не может связываться с мРНК HMGA2 и, следовательно, не может ее репрессировать. Усеченные мРНК могут возникать из хромосомная транслокация что приводит к потере части гена HMGA2.[10]

ERCC1

Сверхэкспрессия HMGA2 может играть роль в частой репрессии ERCC1 при раке. MiРНК let-7a обычно репрессирует HMGA2 ген, а в нормальных тканях взрослого человека белок HMGA2 практически отсутствует.[15] (Смотрите также Предшественник микроРНК Let-7.) Уменьшение или отсутствие miRNA let-7a обеспечивает высокую экспрессию белка HMGA2. Как показали Borrmann et al.,[16] HMGA2 нацелен на и модифицирует архитектуру хроматина в гене ERCC1, снижая его экспрессию. Эти авторы отметили, что репрессия ERCC1 (HGMA2) может снизить репарацию ДНК, что приводит к увеличению нестабильность генома.

Экспрессия белка ERCC1 снижена или отсутствует у 84–100% людей. колоректальный рак.[17][18] Экспрессия белка ERCC1 также была снижена на мышиной модели рака толстой кишки, связанной с диетой.[19] Как указано в ERCC1 статья, однако, два других эпигенетических механизма репрессии ERCC1 также могут играть роль в снижении экспрессии ERCC1 (промотор Метилирование ДНК и микроРНК репрессии).

Иммунопреципитация хроматина

Полногеномный анализ генов-мишеней HMGA2 был выполнен иммунопреципитация хроматина в линии клеток желудка со сверхэкспрессией HMGA2, и 1366 генов были идентифицированы как потенциальные мишени.[20] Пути, которые они идентифицировали как связанные с прогрессированием злокачественной неоплазии, были стык путь MAPK сигнальный путь, Сигнальный путь Wnt, p53 сигнальный путь, VEGF сигнальный путь, Notch сигнальный путь, и Путь передачи сигналов бета TGF.

Негомологичное соединение концов Ремонт ДНК

Ли и др.[21] показали, что сверхэкспрессия HMGA2 задерживает высвобождение ДНК-PKcs (необходимо для негомологичное соединение концов Репарация ДНК) с сайтов двухцепочечных разрывов. Сверхэкспрессии только HMGA2 было достаточно для индукции хромосомных аберраций, что является признаком недостаточности NHEJ-опосредованной репарации ДНК. Эти свойства указывают на то, что HMGA2 способствует нестабильности генома и туморогенезу.

Базовая эксцизионная пластика путь

Саммер и др.[22] обнаружили, что белок HGMA2 может эффективно расщеплять ДНК, содержащую апуриновые / апиримидиновые (AP) сайты (AP-лиаза). Кроме того, этот белок также обладает связанной 5’-дезоксирибозилфосфат (dRP) лиазной активностью. Они продемонстрировали взаимодействие между людьми Эндонуклеаза AP 1 и HMGA2 в раковых клетках, что указывает на то, что HMGA2 может быть включен в клеточную базовая эксцизионная пластика (BER) машины. Повышенная экспрессия HMGA2 увеличивала BER и позволяла клеткам с повышенным HMGA2 быть устойчивыми к гидроксимочевина, химиотерапевтическое средство от солидных опухолей.

Взаимодействия

Было показано, что HMGA2 взаимодействовать с PIAS3[23] и NFKB1.[24]

Транспорт HMGA2 в ядро ​​опосредуется взаимодействием между его вторым АТ-крючком и импортин-α2.[8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000149948 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ Ashar HR, Cherath L, Przybysz KM, Chada K (январь 1996 г.). «Геномная характеристика человеческого HMGIC, члена семейства дополнительных факторов транскрипции, обнаруженных в точках остановки транслокации в липомах». Геномика. 31 (2): 207–14. Дои:10.1006 / geno.1996.0033. PMID  8824803.
  4. ^ Ishwad CS, Shriver MD, Lassige DM, Ferrell RE (январь 1997 г.). «Ген группы высокой подвижности I-C (HMGI-C): полиморфизм и генетическая локализация». Гм. Genet. 99 (1): 103–5. Дои:10.1007 / s004390050320. PMID  9003504. S2CID  42615999.
  5. ^ а б "Entrez Gene: HMGA2 группа высокой мобильности AT-hook 2".
  6. ^ Феделе М., Баттиста С., Кеньон Л., Бальдассар Дж., Фиданза В., Кляйн-Сзанто А. Дж., Парлоу А. Ф., Висоне Р., Пьерантони Г. М., Аутотер Е., Санторо М., Кроче С. М., Фуско А. (май 2002 г.). «Сверхэкспрессия гена HMGA2 у трансгенных мышей приводит к развитию аденом гипофиза». Онкоген. 21 (20): 3190–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1205428. PMID  12082634.
  7. ^ а б Dröge P, Davey CA (январь 2008 г.). «Клетки let-7 определяют стволовость?». Стволовая клетка. 2 (1): 8–9. Дои:10.1016 / j.stem.2007.12.003. PMID  18371414.
  8. ^ а б Каттаруцци Г., Альтамура С., Тессари М.А., Рустиги А., Джанкотти В., Пучилло С., Манфиолетти Г. (2007). «Второй AT-крючок архитектурного фактора транскрипции HMGA2 является определяющим для ядерной локализации и функции». Нуклеиновые кислоты Res. 35 (6): 1751–60. Дои:10.1093 / нар / gkl1106. ЧВК  1874589. PMID  17324944.
  9. ^ Хаммонд С.М., Шарплесс Н.Е. (2008). «HMGA2, микроРНК и старение стволовых клеток». Клетка. 135 (6): 1013–1016. Дои:10.1016 / j.cell.2008.11.026. ЧВК  3725266. PMID  19070572.
  10. ^ а б Майр С., Хеманн М.Т., Бартель Д.П. (март 2007 г.). «Нарушение спаривания let-7 и Hmga2 усиливает онкогенную трансформацию». Наука. 315 (5818): 1576–9. Дои:10.1126 / science.1137999. ЧВК  2556962. PMID  17322030.
  11. ^ а б Феделе М., Пьерантони Г.М., Висоне Р., Фуско А. (сентябрь 2006 г.). «Критическая роль гена HMGA2 в аденомах гипофиза». Клеточный цикл. 5 (18): 2045–8. Дои:10.4161 / cc.5.18.3211. PMID  16969098.
  12. ^ Мейер Б., Лешке С., Шульце А., Вейгель Т., Сандкамп М., Гольдманн Т., Фоллмер Е., Буллердик Дж. (Июль 2007 г.). «Сверхэкспрессия HMGA2 при немелкоклеточном раке легкого». Мол. Канцероген. 46 (7): 503–11. Дои:10.1002 / mc.20235. PMID  17477356. S2CID  30541611.
  13. ^ а б c Бу Л. М., Лин Х. Х., Чунг В., Чжоу Б., Луи С. Г., О'Рейли М. А., Йен Й., Энн Д. К. (август 2005 г.). «Группа А2 с высокой подвижностью частично усиливает генотоксический стресс за счет модуляции базовой и зависимой от повреждений ДНК активации протеинкиназы, связанной с фосфатидилинозитол-3-киназой». Рак Res. 65 (15): 6622–30. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0086. PMID  16061642.
  14. ^ Shell S, Park SM, Radjabi AR, Schickel R, Kistner EO, ​​Jewell DA, Feig C, Lengyel E, Peter ME (июль 2007 г.). «Выражение Let-7 определяет две стадии дифференцировки рака». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (27): 11400–5. Дои:10.1073 / pnas.0704372104. ЧВК  2040910. PMID  17600087.
  15. ^ Мотояма К., Иноуэ Х., Накамура Й., Уэтаке Х., Сугихара К., Мори М. (апрель 2008 г.). «Клиническое значение группы A2 с высокой подвижностью при раке желудка человека и ее связь с семейством микроРНК let-7». Клинические исследования рака. 14 (8): 2334–40. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-4667. PMID  18413822.
  16. ^ Borrmann L, Schwanbeck R, Heyduk T., Seebeck B, Rogalla P, Bullerdiek J, Wisniewski JR (декабрь 2003 г.). «Белок группы A2 с высокой подвижностью и его производные связывают конкретную область промотора гена репарации ДНК ERCC1 и модулируют его активность». Исследования нуклеиновых кислот. 31 (23): 6841–51. Дои:10.1093 / нар / gkg884. ЧВК  290254. PMID  14627817.
  17. ^ Фасиста А, Нгуен Х., Льюис С., Прасад А.Р., Рэмси Л., Зейтлин Б., Нфонсам В., Кроуз Р.С., Бернштейн Х., Пейн С.М., Стерн С., Оатман Н., Банерджи Б., Бернштейн С. (2012). «Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК при раннем прогрессировании до спорадического рака толстой кишки». Геном Интегр. 3 (1): 3. Дои:10.1186/2041-9414-3-3. ЧВК  3351028. PMID  22494821.
  18. ^ Смит Д.Х., Файн А.М., Фог Л., Кристенсен И.Дж., Хансен Т.П., Стенванг Дж., Нильсен Г.Дж., Нильсен К.В., Хасселби Дж. П., Брюннер Н., Дженсен С.С. (2014). «Измерение экспрессии белка ERCC1 в образцах рака: проверка нового антитела». Научные отчеты. 4: 4313. Дои:10.1038 / srep04313. ЧВК  3945488. PMID  24603753.
  19. ^ Прасад А.Р., Прасад С., Нгуен Х., Фасиста А, Льюис С., Зейтлин Б., Бернштейн Х., Бернштейн С. (2014). «Новая мышиная модель рака толстой кишки, связанная с диетой, аналогична раку толстой кишки человека». Ворлд Дж Гастроинтест Онкол. 6 (7): 225–43. Дои:10.4251 / wjgo.v6.i7.225. ЧВК  4092339. PMID  25024814.
  20. ^ Чжа Л., Ван З., Тан В., Чжан Н., Ляо Г, Хуанг З. (2012). «Полногеномный анализ сайтов связывания фактора транскрипции HMGA2 с помощью ChIP на чипе в клетках карциномы желудка». Мол. Клетка. Биохим. 364 (1–2): 243–51. Дои:10.1007 / s11010-012-1224-z. PMID  22246783. S2CID  15777147.
  21. ^ Ли А.Ю., Бу Л.М., Ван Си, Линь Х.Х., Ван СС, Йен Й, Чен Б.П., Чен ДиДжей, Энн Д.К. (2009). «Подавление негомологичной репарации соединения концов за счет сверхэкспрессии HMGA2». Рак Res. 69 (14): 5699–706. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4833. ЧВК  2737594. PMID  19549901.
  22. ^ Саммер Х, Ли О, Бао К., Чжан Л., Питер С., Сатиянатан П., Хендерсон Д., Клониш Т., Гудман С.Д., Дроге П. (2009). «HMGA2 проявляет активность расщепления сайтов dRP / AP и защищает раковые клетки от цитотоксичности, вызванной повреждением ДНК, во время химиотерапии». Нуклеиновые кислоты Res. 37 (13): 4371–84. Дои:10.1093 / нар / gkp375. ЧВК  2715238. PMID  19465398.
  23. ^ Zentner MD, Lin HH, Deng HT, Kim KJ, Shih HM, Ann DK (август 2001 г.). «Требование взаимодействия белка группы высокой подвижности HMGI-C с ингибитором STAT3 PIAS3 при репрессии альфа-субъединицы эпителиального Na + канала (альфа-ENaC) за счет активации Ras в эпителиальных клетках слюны». J. Biol. Chem. 276 (32): 29805–14. Дои:10.1074 / jbc.M103153200. PMID  11390395.
  24. ^ Норо Б., Личери Б., Сгарра Р., Рустиги А., Тессари М.А., Чау К.Ю., Оно С.Дж., Джанкотти В., Манфиолетти Дж. (Апрель 2003 г.). «Молекулярное вскрытие архитектурного фактора транскрипции HMGA2». Биохимия. 42 (15): 4569–77. Дои:10.1021 / bi026605k. PMID  12693954.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.