RUNX1 - RUNX1

RUNX1
PDB 1cmo EBI.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыRUNX1, AML1, AML1-EVI-1, AMLCR1, CBF2alpha, CBFA2, EVI-1, PEBP2aB, PEBP2alpha, фактор транскрипции 1, связанный с runt, фактор транскрипции 1 семейства RUNX
Внешние идентификаторыOMIM: 151385 MGI: 99852 ГомолоГен: 1331 Генные карты: RUNX1
Расположение гена (человек)
Хромосома 21 (человека)
Chr.Хромосома 21 (человека)[1]
Хромосома 21 (человека)
Геномное расположение RUNX1
Геномное расположение RUNX1
Группа21q22.12Начните34,787,801 бп[1]
Конец36,004,667 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE RUNX1 209359 x в формате fs.png

PBB GE RUNX1 209360 s в формате fs.png

PBB GE RUNX1 208129 x в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

861

12394

Ансамбль

ENSG00000159216

ENSMUSG00000022952

UniProt

Q01196

Q03347

RefSeq (мРНК)

NM_001001890
NM_001122607
NM_001754

NM_001111021
NM_001111022
NM_001111023
NM_009821

RefSeq (белок)

NP_001001890
NP_001116079
NP_001745

н / д

Расположение (UCSC)Chr 21: 34.79 - 36 МбChr 16: 92,6 - 92,83 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Связанный с Runt фактор транскрипции 1 (RUNX1) также известен как белок острого миелоидного лейкоза 1 (AML1) или субъединица фактора связывания ядра альфа-2 (CBFA2) - это белок что у людей кодируется RUNX1 ген.[5][6]

RUNX1 - это фактор транскрипции который регулирует дифференциация из гемопоэтические стволовые клетки в зрелые клетки крови.[7] Кроме того, он играет важную роль в развитии нейронов, передающих боль.[8] Он принадлежит к семейству генов факторов транскрипции Runt-related (RUNX), которые также называют основным связывающим фактором-α (CBFα). Белки RUNX образуют гетеродимерный комплекс с CBFβ что дает увеличенный ДНК связывание и устойчивость к комплексу.

Хромосомные транслокации с участием RUNX1 ген связаны с несколькими типами лейкемия в том числе M2 AML.[9] Мутации в RUNX1 причастны к случаям рак молочной железы.[10]

Ген и белок

У человека ген RUNX1 имеет длину 260 тыс. Пар оснований (т.п.н.) и расположен на хромосоме 21 (21q22.12). Ген может быть записано из 2 альтернатив промоутеры, промотор 1 (дистальный) или промотор 2 (проксимальный). В результате различные изоформы RUNX1 может быть синтезирован при помощи альтернативное сращивание. Полноразмерный белок RUNX1 кодируется 12 экзоны. Среди экзонов есть два определенных домена, а именно домен гомологии ранта (RHD) или runt домен (экзоны 2, 3 и 4) и домен трансактивации (TAD) (экзон 6). Эти домены необходимы RUNX1 для обеспечения связывания ДНК и белок-белковых взаимодействий соответственно. Транскрипция RUNX1 регулируется 2 усилители (регуляторный элемент 1 и регуляторный элемент 2), и эти тканеспецифические энхансеры обеспечивают связывание лимфоидных или эритроидных регуляторных белков, поэтому активность гена RUNX1 очень активна в кроветворная система.

Белок RUNX1 состоит из 453 аминокислот. Как фактор транскрипции (ТФ) его способность связываться с ДНК кодируется доменом runt (остатки 50-177), который гомологичен p53 семья. Рент-домен RUNX1 связывается с основной консенсусной последовательностью TGTGGNNN (где NNN может представлять либо TTT, либо TCA).[11] Распознавание ДНК достигается петлями 12-ти ниточного β-ствол и C-конец «Хвост» (остатки 170–177), который зажимает сахарно-фосфатный остов и входит в большую и малую бороздки ДНК. Специфичность достигается за счет установления прямых или опосредованных водой контактов с основаниями. RUNX1 может связывать ДНК как мономер, но его аффинность связывания ДНК увеличивается в 10 раз, если он гетеродимеризуется с основным связывающим фактором β (CBFβ), также через домен runt. Фактически, семейство RUNX часто называют α-субъединицами, вместе со связыванием общей β-субъединицы CBFβ, RUNX может вести себя как гетеродимерные факторы транскрипции, вместе называемые основные связывающие факторы (CBFs).

Консенсусный сайт связывания CBF был идентифицирован как последовательность PyGPyGGTPy длиной 7 п.н. Py обозначает пиримидин который может быть либо цитозин или тимин.[12]

Открытие и характеристика RUNX1

Nusslein-Volhard и Wieschaus обнаружили фактор транскрипции RUNX в ходе скрининга, который был проведен для выявления мутаций, которые влияют на количество и полярность сегментов у дрозофилы.[13] Мутация, которая привела к дефектам формирования паттерна пресегментации и появлению зародышей, была названа коротышка. После этого открытия ген сегментации дрозофилы коротышка был клонирован Gergen et al. Хотя белок, кодируемый коротышка было продемонстрировано наличие ядерной транслокации, еще не было установлено, что этот белок является фактором транскрипции.[14] Впоследствии, в 1991 году, Ohki et al. клонировал человека RUNX1 ген; Было обнаружено, что RUNX1 перестраивается в ДНК лейкозных клеток у пациентов с ОМЛ t (8; 21) (q22; q22).[15] Однако функция RUNX1 человека не была установлена. Вскоре после открытия белка runt дрозофилы и белка RUNX1 человека была обнаружена функция RUNX1. Runx1 очищали как специфичный для последовательности ДНК-связывающий белок, который регулировал специфичность заболевания вирусом мышиного лейкоза Молони.[16] Кроме того, Ито и др. очищенный Runx2, гомолог Runx1.[17] Очищенные факторы транскрипции состояли из двух субъединиц, ДНК-связывающей цепи CBFα (RUNX1 или RUNX2) и не связывающейся с ДНК субъединицы, называемой основным связывающим фактором β (CBFβ); аффинность связывания RUNX1 и RUNX2 была значительно увеличена за счет ассоциации с CBFβ.[17][18][19]

Нокаут мыши

Эмбрионы мышей с гомозиготными мутациями по RUNX1 погибли примерно через 12,5 дней. У эмбрионов отсутствовал гемопоэз печени плода.[20]

Подобные эксперименты, проведенные другой исследовательской группой, показали, что эмбрионы с нокаутом умирают между 11,5 и 12,5 днями эмбрионального развития из-за кровотечения в центральной нервной системе (ЦНС).[21]

Участие в гемопоэзе

RUNX1 играет решающую роль у взрослых (окончательный) кроветворение во время эмбрионального развития. Он экспрессируется во всех гемопоэтических участках, которые способствуют образованию гемопоэтических стволовых и клеток-предшественников (HSPCs ), включая желточный мешок, аллантоис, плацента, парааортальная спланхноплевра (P-Sp; (висцеральный мезодермальный слой), аорта-гонад-мезонефрос (AGM) и шлангокабель и желточный артерии. HSPC генерируются через гемогенный эндотелий, особая группа эндотелиальных клеток, разбросанных по кровеносным сосудам, которые могут дифференцироваться в гемопоэтические клетки. Возникновение HSPCs часто изучают на моделях мышей и рыбок данио, в которых HSPCs появляются как «внутриаортальные» кластеры, которые прикрепляются к вентральной стенке дорсальной аорты. RUNX1 или CBF принимает участие в этом процессе, опосредуя переход эндотелиальной клетки в гематопоэтическую клетку. Появляется все больше доказательств того, что RUNX1 также может быть важным во время примитивного гематопоэза. Это связано с тем, что у мышей с нокаутом RUNX1 примитивные эритроциты проявляли дефектную морфологию, а размер популяции бластных клеток был существенно уменьшен, за исключением отсутствия HSPCs, что могло бы привести к эмбриональной летальности к эмбриональному дню (E) 11,5 - 12,5.

На молекулярном уровне экспрессия гена RUNX1 активируется интронным цис-регуляторным элементом RUNX1 (энхансер +23 RUNX1). Этот энхансер +23 RUNX1 содержит консервативные мотивы, которые стимулируют связывание различных регуляторов гемопоэза, таких как Gata2, Факторы ETS (Fli-1, Elf-1, PU.1) и комплекс SCL / Lmo2 / Ldb1, а также сам RUNX1, действующий в авторегулирующей петле. Как упоминалось ранее, основная роль RUNX1 заключается в модулировании судьбы гематопоэтических клеток. Этого можно добиться, привязав к тромбопоэтин (TPO) рецептор / промотор c-Mpl, за которым следует рекрутирование активаторов транскрипции или репрессоров, чтобы способствовать переходу гемогенного эндотелия в HSC или дифференцировке в клоны более низких гематопоэтических иерархий. RUNX1 может также модулировать свой собственный уровень, регулируя экспрессию Smad6 нацеливаться на протеолиз.[22]

Мутации и острый миелоидный лейкоз

Широкий спектр гетерозиготных мутаций зародышевой линии в RUNX1 был связан с семейным заболеванием тромбоцитов, легким нарушением свертываемости крови, связанным с высокой частотой миелоидного лейкоза.[23] По крайней мере, 39 форм соматической мутации RUNX1 вовлечены в различные миелоидные злокачественные новообразования. Примеры варьируются от точечных мутаций RUNX1, полученных в результате облучения низкой дозой, приводящих к миелодиспластический новообразования или миелоидные новообразования, связанные с терапией, к хромосомной транслокации гена RUNX1 с геном ETO / MTG8 / RUNX1T1, расположенным на хромосоме 8q22, t (8; 21), генерирующим гибридный белок AML-ETO, классифицируемый как острый миелоидный лейкоз (AML) M2.

В t (8; 21) точки излома часто возникают при интрон 5 - 6 RUNX1 и интрон 1b - 2 ETO, создавая химерный транскрипты, которые наследуют домен runt от RUNX1 и все области гомологии Nervy (NHR) 1-4 от ETO. Как следствие, AML-ETO сохраняет способность связываться с генами-мишенями RUNX1, в то же время действуя как репрессор транскрипции посредством рекрутирования корепрессоры и гистоновые деацетилазы, которая является внутренней функцией ETO. Онкогенный потенциал AML-ETO проявляется потому, что он блокирует дифференцировку и способствует самообновлению бластных клеток, что приводит к массивному накоплению бластов (> 20%) в костном мозге. Это дополнительно характеризуется гистологически наличием Стержни Ауэра и эпигенетически к лизин ацетилирование на остатках 24 и 43. Другие действия AML-ETO, которые могут индуцировать лейкемогенез, включают подавление фермента репарации ДНК 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1 ) и повышение уровня внутриклеточного активные формы кислорода, что делает клетки, экспрессирующие AML-ETO, более восприимчивыми к дополнительным генетическим мутациям.

Участие в развитии волосяных фолликулов

Впервые было обнаружено, что Runx1 экспрессируется в коже эмбриона мыши.[24] Это выражается в эпителиальный отсек для контроля активации волосяных фолликулов от телоген в анаген через активацию уровней Wnt singaling и Lef1 [25] В то же время это выражается в дерма где он подавляет те же цели, что способствует эмбриогенному развитию стержня волоса и фолликулов.[26] В волосяном фолликуле человека образцы экспрессии аналогичны мышиному, что указывает на то, что он играет аналогичную роль.[27] Помимо развития волосяных фолликулов, Runx1 также участвует в развитии рака кожи и эпителия.[27][28] Таким образом, в поведении Runx1 есть сходство между тканями.

Взаимодействия

RUNX1 был показан взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159216 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022952 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: фактор транскрипции 1, связанный с RUNX1 (острый миелоидный лейкоз 1; онкоген aml1)».
  6. ^ Аврамопулос Д., Кокс Т., Блащак Дж. Э., Чакраварти А., Антонаракис С. Е. (октябрь 1992 г.). «Картирование сцепления гена AML1 на хромосоме 21 человека с использованием полиморфизма ДНК в 3'-нетранслируемой области». Геномика. 14 (2): 506–7. Дои:10.1016 / S0888-7543 (05) 80253-8. PMID  1427868.
  7. ^ Окуда Т., Нисимура М., Накао М., Фудзита Ю. (октябрь 2001 г.). «RUNX1 / AML1: центральный игрок в гемопоэзе». Международный журнал гематологии. 74 (3): 252–7. Дои:10.1007 / bf02982057. PMID  11721959. S2CID  5918511.
  8. ^ Chen CL, Broom DC, Liu Y, de Nooij JC, Li Z, Cen C, Samad OA, Jessell TM, Woolf CJ, Ma Q (февраль 2006 г.). «Runx1 определяет фенотип ноцицептивного сенсорного нейрона и необходим при термической и невропатической боли». Нейрон. 49 (3): 365–77. Дои:10.1016 / j.neuron.2005.10.036. PMID  16446141. S2CID  16070223.
  9. ^ Asou N (февраль 2003 г.). «Роль фактора транскрипции домена Runt AML1 / RUNX1 в лейкемогенезе и его клинические последствия». Критические обзоры в онкологии / гематологии. 45 (2): 129–50. Дои:10.1016 / S1040-8428 (02) 00003-3. PMID  12604126.
  10. ^ Кобольдт округ Колумбия (октябрь 2012 г.). «Комплексные молекулярные портреты опухолей груди человека». Природа. Издательская группа "Природа". 490 (7418): 61–70. Bibcode:2012 Натур.490 ... 61 т. Дои:10.1038 / природа11412. ЧВК  3465532. PMID  23000897.
  11. ^ Bowers SR, Calero-Nieto FJ, Valeaux S, Fernandez-Fuentes N, Cockerill PN (октябрь 2010 г.). «Runx1 связывается в виде димерного комплекса с перекрывающимися сайтами Runx1 внутри палиндромного элемента в энхансере GM-CSF человека». Исследования нуклеиновых кислот. 38 (18): 6124–34. Дои:10.1093 / nar / gkq356. ЧВК  2952845. PMID  20483917.
  12. ^ Мельникова И.Н., Crute BE, Wang S, Speck NA (апрель 1993 г.). «Специфичность последовательности фактора связывания ядра». Журнал вирусологии. 67 (4): 2408–11. Дои:10.1128 / JVI.67.4.2408-2411.1993. ЧВК  240414. PMID  8445737.
  13. ^ Nüsslein-Volhard, C., Wieschaus, E (октябрь 1980 г.). «Мутации, влияющие на количество сегментов и полярность у дрозофилы». Природа. 287 (5785): 795–801. Bibcode:1980Натура.287..795Н. Дои:10.1038 / 287795a0. PMID  6776413. S2CID  4337658.
  14. ^ Кания, Массачусетс, Боннер, А.С., Даффи, Дж. Б., Герген, Дж. П. (октябрь 1990 г.). «Ген runt сегментации дрозофилы кодирует новый ядерный регуляторный белок, который также экспрессируется в развивающейся нервной системе». Genes Dev. 4 (10): 1701–1713. Дои:10.1101 / gad.4.10.1701. PMID  2249771.
  15. ^ Миёси, Х., Симидзу, К., Кодзу, Т., Масеки, Н., Канеко, Ю., Оки, М. (декабрь 1991 г.). «Точки разрыва t (8; 21) на хромосоме 21 при остром миелоидном лейкозе сгруппированы в ограниченной области одного гена, AML1». Proc Natl Acad Sci USA. 88 (23): 10431–10434. Bibcode:1991ПНАС ... 8810431М. Дои:10.1073 / пнас.88.23.10431. ЧВК  52942. PMID  1720541.
  16. ^ Ван, С., Спек, штат Северная Каролина (январь 1992 г.). «Очистка ядра-связывающего фактора, белка, который связывает консервативный основной сайт в энхансерах вируса лейкемии мышей». Mol Cell Biol. 12 (1): 89–102. Дои:10.1128 / MCB.12.1.89. ЧВК  364072. PMID  1309596.
  17. ^ а б Камачи Ю., Огава Е., Асано М., Исида С., Мураками Ю., Сатаке М., Ито Ю., Шигесада К. (октябрь 1990 г.). «Очистка мышиного ядерного фактора, который связывается с ядрами A и B энхансера полиомавируса». J Virol. 64 (10): 4808–4819. Дои:10.1128 / JVI.64.10.4808-4819.1990. ЧВК  247969. PMID  2168969.
  18. ^ Огава Е., Инузука М., Маруяма М., Сатаке М., Наито-Фудзимото М., Ито Ю., Шигесада К. (май 1993 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика PEBP2 бета, гетеродимерного партнера нового ДНК-связывающего белка PEBP2 альфа, связанного с коротышками дрозофилы». Вирусология. 194 (1): 314–331. Дои:10.1006 / viro.1993.1262. PMID  8386878.
  19. ^ Ван, С., Ван, К., Круте, Б.Е., Мельникова, И.Н., Келлер, С.Р., Спек, Н.А. (июнь 1993 г.). «Клонирование и характеристика субъединиц Т-клеточного рецептора и фактора связывания ядра энхансера вируса лейкемии мышей». Mol Cell Biol. 13 (6): 3324–39. Дои:10.1128 / MCB.13.6.3324. ЧВК  359789. PMID  8497254.
  20. ^ Окуда Т., Ван Дерсен Дж., Хиберт С.В., Гросвельд Дж., Даунинг Дж. Р. (январь 1996 г.). «AML1, мишень множественных хромосомных транслокаций при лейкемии человека, необходим для нормального кроветворения в печени плода». Клетка. 84 (2): 321–30. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80986-1. PMID  8565077. S2CID  14180316.
  21. ^ Ван К., Стейси Т., Биндер М., Марин-Падилья М., Шарп А. Х., Спек Н. А. (апрель 1996 г.). «Нарушение гена Cbfa2 вызывает некроз и кровотечение в центральной нервной системе и блокирует дефинитивный гемопоэз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (8): 3444–9. Bibcode:1996PNAS ... 93.3444W. Дои:10.1073 / пнас.93.8.3444. ЧВК  39628. PMID  8622955.
  22. ^ Кнежевич К., Би Т., Уилсон Н.К., Джейнс М.Э., Кинстон С., Полдердейк С., Колб-Кокочински А., Оттерсбах К., Пенкович Н., Гронер И., де Брюйн М., Геттгенс Б., Пиманда Дж. Э. (июль 2011 г.). «Реостат Runx1-Smad6 контролирует активность Runx1 во время эмбрионального гематопоэза». Молекулярная и клеточная биология. 31 (14): 2817–26. Дои:10.1128 / MCB.01305-10. ЧВК  3133398. PMID  21576367.
  23. ^ Суд, Раман; Камикубо, Ясухико; Лю, Пол (8 февраля 2017 г.). «Роль RUNX1 в гематологических злокачественных новообразованиях». Кровь. 129 (15): 2070–2082. Дои:10.1182 / кровь-2016-10-687830. ЧВК  5391618. PMID  28179279.
  24. ^ North TE, de Bruijn MF, Stacy T., Talebian L, Lind E, Robin C., Binder M, Dzierzak E, Speck NA (май 2002 г.). «Экспрессия Runx1 отмечает долгосрочное повторное заселение гемопоэтических стволовых клеток в эмбрионе мышей среднего возраста». Иммунитет. 16 (5): 661–72. Дои:10.1016 / с1074-7613 (02) 00296-0. PMID  12049718.
  25. ^ Osorio KM, Lee SE, McDermitt DJ, Waghmare SK, Zhang YV, Woo HN, Tumbar T (март 2008 г.). «Runx1 модулирует активацию стволовых клеток волосяного фолликула, но не вызванную травмой». Разработка. 135 (6): 1059–68. Дои:10.1242 / dev.012799. PMID  18256199.
  26. ^ Osorio KM, Lilja KC, Tumbar T (апрель 2011 г.). «Runx1 регулирует появление и поддержание стволовых клеток взрослого волосяного фолликула из отдельных участков кожи эмбриона». Журнал клеточной биологии. 193 (1): 235–50. Дои:10.1083 / jcb.201006068. ЧВК  3082184. PMID  21464233.
  27. ^ а б c Scheitz CJ, Lee TS, McDermitt DJ, Tumbar T (ноябрь 2012 г.). «Определение оси передачи сигналов Runx1 / Stat3, управляемой тканевыми стволовыми клетками, при эпителиальном раке». Журнал EMBO. 31 (21): 4124–39. Дои:10.1038 / emboj.2012.270. ЧВК  3492731. PMID  23034403.
  28. ^ Hoi CS, Lee SE, Lu SY, McDermitt DJ, Osorio KM, Piskun CM, Peters RM, Paus R, Tumbar T (май 2010 г.). «Runx1 напрямую способствует пролиферации стволовых клеток волосяных фолликулов и образованию эпителиальных опухолей в коже мышей». Молекулярная и клеточная биология. 30 (10): 2518–36. Дои:10.1128 / MCB.01308-09. ЧВК  2863705. PMID  20308320.
  29. ^ а б Хесс Дж, Порт Д, Мунц С., Ангел П. (июнь 2001 г.). «AP-1 и Cbfa / runt физически взаимодействуют и регулируют зависимую от паратироидного гормона экспрессию MMP13 в остеобластах через новый составной элемент 2 / AP-1, специфичный для остеобластов». Журнал биологической химии. 276 (23): 20029–38. Дои:10.1074 / jbc.M010601200. PMID  11274169.
  30. ^ а б Д'Алонсо Р.К., Селвамуруган Н., Карсенти Г., Партридж, Северная Каролина (январь 2002 г.). «Физическое взаимодействие активаторных факторов белка-1 c-Fos и c-Jun с Cbfa1 для активации промотора коллагеназы-3». Журнал биологической химии. 277 (1): 816–22. Дои:10.1074 / jbc.M107082200. PMID  11641401.
  31. ^ Чакраборти С., Синха К.К., Сенюк В., Нуцифора Г. (август 2003 г.). «SUV39H1 взаимодействует с AML1 и отменяет трансактивность AML1. AML1 метилирован in vivo». Онкоген. 22 (34): 5229–37. Дои:10.1038 / sj.onc.1206600. PMID  12917624.
  32. ^ Леванон Д., Гольдштейн Р. Э., Бернштейн Ю., Тан Х, Гольденберг Д., Стифани С., Паруш З., Гронер Ю. (сентябрь 1998 г.). «Репрессия транскрипции с помощью AML1 и LEF-1 опосредуется корепрессорами TLE / Groucho». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (20): 11590–5. Bibcode:1998PNAS ... 9511590L. Дои:10.1073 / пнас.95.20.11590. ЧВК  21685. PMID  9751710.
  33. ^ Пуччетти Э., Обрадович Д., Бейсерт Т., Бьянкини А., Уошберн Б., Кьярадонна Ф., Берер С., Хельцер Д., Оттманн О.Г., Пеличчи П.Г., Нерви С., Рутхардт М. (декабрь 2002 г.). «Продукты транслокации, связанные с AML, блокируют дифференцировку, вызванную витамином D (3), за счет секвестрации рецептора витамина D (3)». Исследования рака. 62 (23): 7050–8. PMID  12460926.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка