Факторы, вызываемые гипоксией - Hypoxia-inducible factors

индуцируемый гипоксией фактор 1, альфа-субъединица
Идентификаторы
СимволHIF1A
Ген NCBI3091
HGNC4910
OMIM603348
RefSeqNM_001530
UniProtQ16665
Прочие данные
LocusChr. 14 q21-q24
Ядерный транслокатор арилуглеводородного рецептора
Идентификаторы
СимволARNT
Альт. символыHIF1B, bHLHe2
Ген NCBI405
HGNC700
OMIM126110
RefSeqNM_001668
UniProtP27540
Прочие данные
LocusChr. 1 q21
эндотелиальный белок 1 домена PAS
Идентификаторы
СимволEPAS1
Альт. символыHIF2A, MOP2, PASD2, HLF
Ген NCBI2034
HGNC3374
OMIM603349
RefSeqNM_001430
UniProtQ99814
Прочие данные
LocusChr. 2 p21-p16
Ядерный транслокатор 2 арил-углеводородного рецептора
Идентификаторы
СимволARNT2
Альт. символыHIF2B, KIAA0307, ​​bHLHe1
Ген NCBI9915
HGNC16876
OMIM606036
RefSeqNM_014862
UniProtQ9HBZ2
Прочие данные
LocusChr. 1 q24
фактор 3, индуцируемый гипоксией, альфа-субъединица
Идентификаторы
СимволHIF3A
Ген NCBI64344
HGNC15825
OMIM609976
RefSeqNM_152794
UniProtQ9Y2N7
Прочие данные
LocusChr. 19 q13

Факторы, вызываемые гипоксией (ФОМС) находятся факторы транскрипции которые реагируют на уменьшение доступных кислород в клеточной среде, или гипоксия.[1][2]

Открытие

Транскрипционный комплекс HIF был открыт в 1995 г. Грегг Л. Семенза и постдокторант Гуан Ван.[3][4][5] В 2016 г. Уильям Кэлин младший, Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенза были представлены Премия Ласкера за их работу по выяснению роли HIF-1 в ощущении кислорода и его роли в выживании в условиях низкого содержания кислорода.[6] В 2019 году эти же три человека были совместно награждены Нобелевская премия по физиологии и медицине за их работу по выяснению того, как HIF воспринимает и адаптирует клеточный ответ к доступности кислорода.[7]

Структура

Большинство, если не все виды, дышащие кислородом, выражают очень консервативный транскрипционный комплекс HIF-1, представляющий собой гетеродимер состоит из альфа- и бета-субъединицы, причем последняя является конститутивно выраженной Ядерный транслокатор арилуглеводородного рецептора (ARNT).[8][9] HIF-1 относится к PER-ARNT-SIM (PAS) подсемейство основная спираль-петля-спираль (bHLH) семейство факторов транскрипции. Альфа- и бета-субъединица похожи по структуре и обе содержат следующие домены:[10][11][12]

Фактор-1, индуцируемый гипоксией
PDB 1lm8 EBI.jpg
Структура комплекса HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC.[13]
Идентификаторы
СимволHIF-1
PfamPF11413
HIF-1 альфа-С-концевой домен трансактивации
PDB 1l3e EBI.jpg
Структура альфа-субъединицы фактора-1, индуцируемого гипоксией.[14]
Идентификаторы
СимволHIF-1a_CTAD
PfamPF08778
ИнтерПроIPR014887
SCOP21l3e / Объем / СУПФАМ

Члены

Ниже перечислены представители семейства HIF человека:

ЧленГенПротеин
HIF-1αHIF1Aиндуцируемый гипоксией фактор 1, альфа-субъединица
HIF-1βARNTЯдерный транслокатор арилуглеводородного рецептора
HIF-2αEPAS1эндотелиальный белок 1 домена PAS
HIF-2βARNT2Ядерный транслокатор 2 арил-углеводородного рецептора
HIF-3αHIF3Aфактор, индуцируемый гипоксией 3, альфа-субъединица
HIF-3βARNT3Ядерный транслокатор арил-углеводородного рецептора 3

Функция

Экспрессия HIF1α в гемопоэтические стволовые клетки объясняет природу покоя стволовые клетки[15] для метаболического поддержания с низкой скоростью, чтобы сохранить активность стволовых клеток в течение длительных периодов жизненного цикла организма.

Сигнальный каскад HIF опосредует эффекты гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, на клетку. Гипоксия часто удерживает клетки от дифференцирующий. Однако гипоксия способствует образование кровеносных сосудов, и важен для формирования сосудистая система в эмбрионы и опухоли. Гипоксия в раны также способствует миграции кератиноциты и восстановление эпителий.[16]

В целом HIF жизненно важны для развития. У млекопитающих делеция генов HIF-1 приводит к перинатальной смерти. Было показано, что HIF-1 жизненно важен для хондроцит выживаемость, позволяя клеткам адаптироваться к условиям с низким содержанием кислорода в пластины роста из кости. HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека.[17]

Механизм

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019: как клетки воспринимают кислород и адаптируются к нему. В нормоксических условиях Hif-1 альфа гидроксилируется по двум остаткам пролина. Затем он связывается с VHL и маркируется убиквитином, что приводит к протеасомной деградации. В условиях гипоксии Hif-1 альфа перемещается в ядро ​​клетки и связывается с Hif-1 бета. Затем этот комплекс связывается с областью HRE ДНК, что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во множестве процессов, включая эритропоэз, гликолиз и ангиогенез.

Альфа-субъединицы HIF: гидроксилированный при сохранении пролин остатки по HIF пролилгидроксилазы, позволяя их признание и убиквитинирование посредством ВХЛ Убиквитинлигаза E3, который маркирует их для быстрой деградации из-за протеасома.[18][19] Это происходит только в нормоксических условиях. В условиях гипоксии пролилгидроксилаза HIF ингибируется, так как она использует кислород в качестве косубстрата.[20][21]

Подавление переноса электронов в сукцинатдегидрогеназа комплекс из-за мутаций в SDHB или же SDHD гены могут вызывать накопление сукцината, который ингибирует пролилгидроксилазу HIF, стабилизируя HIF-1α. Это называется псевдогипоксия.

HIF-1, когда он стабилизируется в условиях гипоксии, активирует несколько генов, чтобы способствовать выживанию в условиях низкого содержания кислорода. К ним относятся гликолиз ферменты, которые позволяют АТФ синтез кислородно-независимым способом, и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенез. HIF-1 действует путем связывания с элементами, реагирующими на гипоксию (HRE) в промоутеры которые содержат последовательность NCGTG (где N либо A, либо G). Последние работы лабораторий Соня Роча и Уильям Кэлин младший демонстрирует, что гипоксия модулирует гистон метилирование и перепрограммы хроматин [22] Эта статья была опубликована одновременно с публикацией 2019 года. Нобелевская премия по физиологии и медицине победитель по медицине Уильям Кэлин младший[23] Эта работа была отмечена в независимой редакционной статье.[24]

Было показано, что мышца Киназа-заякоренный белок (mAKAP) организовал E3-убиквитинлигазы, влияя на стабильность и расположение HIF-1 внутри сайта его действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его нацеливания на перинуклеарную (в кардиомиоцитах) область изменяет стабильность HIF-1 и активацию транскрипции генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксический ответ.[25]

Расширенные знания о молекулярных механизмах регуляции активности HIF1 в условиях гипоксии резко контрастируют с нехваткой информации о механистических и функциональных аспектах, управляющих NF-κB -опосредованная регуляция HIF1 в нормоксических условиях. Однако стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях посредством до недавнего времени неизвестного механизма. Было показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. миРНК (малая интерферирующая РНК) исследования отдельных членов NF-κB выявили различные эффекты на уровни мРНК HIF-1α, что указывает на то, что NF-κB может регулировать базальную экспрессию HIF-1α. Наконец, было показано, что когда эндогенный NF-κB индуцируется TNFα (фактор некроза опухоли α), уровни HIF-1α также изменяются NF-κB-зависимым образом.[26] HIF-1 и HIF-2 имеют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует эритропоэтин производство во взрослой жизни.[27]

Ремонт или регенерация

В нормальных условиях после травмы HIF-1a разлагается пролил гидроксилазы (PHD). В июне 2015 года ученые обнаружили, что продолжающаяся повышающая регуляция HIF-1a с помощью ингибиторов PHD восстанавливает потерянные или поврежденные ткани у млекопитающих, у которых есть репаративный ответ; и продолжающееся подавление Hif-1a приводит к заживлению с ответом рубцевания у млекопитающих с предыдущим регенеративным ответом на потерю ткани. Акт регуляции HIF-1a может либо выключить, либо включить ключевой процесс регенерации млекопитающих.[28][29]

В качестве терапевтической мишени

Анемия

В последнее время несколько препаратов, которые действуют как селективные Ингибиторы пролилгидроксилазы HIF были разработаны.[30][31] Наиболее заметные соединения: Роксадустат (FG-4592);[32] Вададустат (АКБ-6548),[33] Дапродустат (GSK1278863),[34] Desidustat (ЗЯН-1),[35] и Молидустат (Залив 85-3934),[36] все они предназначены как пероральные препараты для лечения анемия.[37] Другие важные соединения из этого семейства, которые используются в исследованиях, но не были разработаны для медицинского применения на людях, включают MK-8617,[38] YC-1,[39] ИОХ-2,[40] 2-метоксиэстрадиол,[41] GN-44028,[42] АКБ-4924, г.[43] Залив 87-2243,[44] FG-2216[45] и FG-4497.[46] За счет ингибирования фермента пролилгидроксилазы стабильность HIF-2α в почках увеличивается, что приводит к увеличению эндогенной продукции эритропоэтин.[47] Оба соединения FibroGen прошли фазу II клинических испытаний, но они были временно приостановлены в мае 2007 г. после смерти участника испытания, принимавшего FG-2216 от молниеносной гепатит (печеночная недостаточность), однако неясно, действительно ли эта смерть была вызвана FG-2216. Приостановление дальнейшего тестирования FG-4592 было снято в начале 2008 года после того, как FDA рассмотрело и одобрило подробный ответ FibroGen.[48] Роксадустат, вададустат, дапродустат и молидустат в настоящее время прошли клинические испытания фазы III для лечения почечной анемии.[32][33][34]

Воспаление и рак

В других сценариях и в отличие от терапии, описанной выше, недавние исследования показывают, что индукция HIF при нормоксии может иметь серьезные последствия в условиях болезни с хроническим воспалительным компонентом.[49][50][51] Также было показано, что хроническое воспаление самовоспроизводится и что оно искажает микросреду в результате аберрантно активного факторы транскрипции. Как следствие, изменения фактора роста, хемокинов, цитокинов и баланса АФК происходят в клеточной среде, что, в свою очередь, обеспечивает ось роста и выживания, необходимую для de novo развитие рака и метастазов. Эти результаты имеют большое значение для ряда патологий, при которых NF-κB и HIF-1 дерегулированы, в том числе ревматоидный артрит и рак.[52][53][54][55] Следовательно, считается, что понимание перекрестной связи между этими двумя ключевыми факторами транскрипции, NF-κB и HIF, значительно ускорит процесс разработки лекарств.[26][56]

Деятельность HIF связана с ангиогенез необходимы для роста раковой опухоли, поэтому ингибиторы HIF, такие как фенэтилизотиоцианат и Акрифлавин[57] (с 2006 г.) исследуются на предмет противоракового действия.[58][59][60]

Неврология

Исследования, проведенные на мышах, показывают, что стабилизация HIF с помощью Ингибитор пролилгидроксилазы HIF усиливает гиппокамп память, вероятно, за счет увеличения эритропоэтин выражение.[61] Активаторы пути HIF, такие как ML-228, могут иметь нейропротекторные эффекты и представляют интерес как потенциальные методы лечения Инсульт и повреждение спинного мозга.[62][63]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Смит Т.Г., Роббинс П.А., Рэтклифф П.Дж. (май 2008 г.). «Человеческая сторона фактора, индуцируемого гипоксией». Британский журнал гематологии. 141 (3): 325–34. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2008.07029.x. ЧВК  2408651. PMID  18410568.
  2. ^ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ (апрель 2016 г.). «Ориентация на белок-белковые взаимодействия в системе HIF». ChemMedChem. 11 (8): 773–86. Дои:10.1002 / cmdc.201600012. ЧВК  4848768. PMID  26997519.
  3. ^ Ван Г.Л., Семенза Г.Л. (январь 1995 г.). «Очистка и характеристика фактора 1, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии. 270 (3): 1230–7. Дои:10.1074 / jbc.270.3.1230. PMID  7836384. S2CID  41659164.
  4. ^ Ван Г.Л., Цзян Б.Х., Рю Е.А., Семенца Г.Л. (июнь 1995 г.). «Гипоксия-индуцибельный фактор 1 представляет собой гетеродимер базисной спирали-петли-спирали-PAS, регулируемый клеточным натяжением O2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (12): 5510–4. Bibcode:1995PNAS ... 92,55 10 Вт. Дои:10.1073 / пнас.92.12.5510. ЧВК  41725. PMID  7539918.
  5. ^ Акер Т., Плита К. Х. (2004). «Гипоксия и факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) как важные регуляторы физиологии опухоли». Лечение рака и исследования. 117: 219–48. Дои:10.1007/978-1-4419-8871-3_14. ISBN  978-1-4613-4699-9. PMID  15015563.
  6. ^ «Зондирование кислорода - необходимый процесс для выживания». Премия Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования. Фонд Альберта и Мэри Ласкер. 2016 г.
  7. ^ «Как клетки чувствуют наличие кислорода и адаптируются к нему». Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 г.. NobelPrize.org. Nobel Media AB. 7 октября 2019.
  8. ^ Ван Г.Л., Цзян Б.Х., Рю Е.А., Семенза Г.Л. (июнь 1995 г.). «Гипоксия-индуцибельный фактор 1 представляет собой гетеродимер базисной спирали-петли-спирали-PAS, регулируемый клеточным натяжением O2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (12): 5510–4. Bibcode:1995PNAS ... 92,55 10 Вт. Дои:10.1073 / пнас.92.12.5510. ЧВК  41725. PMID  7539918.
  9. ^ Цзян Б. Х., Рю Э, Ван Г. Л., Роу Р., Семенза Г. Л. (июль 1996 г.). «Димеризация, связывание ДНК и трансактивационные свойства гипоксии-индуцибельного фактора 1». Журнал биологической химии. 271 (30): 17771–8. Дои:10.1074 / jbc.271.30.17771. PMID  8663540. S2CID  33729273.
  10. ^ Жулин И.Б., Тейлор Б.Л., Диксон Р. (сентябрь 1997 г.). «S-боксы домена PAS для архей, бактерий и сенсоры кислорода и окислительно-восстановительного потенциала». Тенденции в биохимических науках. 22 (9): 331–3. Дои:10.1016 / S0968-0004 (97) 01110-9. PMID  9301332.
  11. ^ Ponting CP, Aravind L (ноябрь 1997 г.). «PAS: раскрывается семейство многофункциональных доменов». Текущая биология. 7 (11): R674–7. Дои:10.1016 / S0960-9822 (06) 00352-6. PMID  9382818. S2CID  14105830.
  12. ^ Ян Дж., Чжан Л., Эрбель П. Дж., Гарднер К. Х., Динг К., Гарсия Дж. А., Брюик Р. К. (октябрь 2005 г.). «Функции Per / ARNT / Sim доменов фактора, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии. 280 (43): 36047–54. Дои:10.1074 / jbc.M501755200. PMID  16129688. S2CID  46626545.
  13. ^ Мин Дж. Х., Ян Х., Иван М., Гертлер Ф., Келин В. Г., Павлетич Н. П. (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1alpha -pVHL: узнавание гидроксипролина в передаче сигналов». Наука. 296 (5574): 1886–9. Bibcode:2002Наука ... 296.1886M. Дои:10.1126 / science.1073440. PMID  12004076. S2CID  19641938.
  14. ^ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, Eck MJ (апрель 2002 г.). «Структурная основа для набора CBP / p300 с помощью гипоксии-индуцируемого фактора-1 альфа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (8): 5367–72. Bibcode:2002PNAS ... 99.5367F. Дои:10.1073 / pnas.082117899. ЧВК  122775. PMID  11959990.
  15. ^ Шрикантх Л., Сунита М.М., Венкатеш К., Кумар П.С., Чандрасекхар С., Венгамма Б., Сарма П.В. (2015). «Анаэробный гликолиз и экспрессия HIF1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняет его природу покоя». Журнал стволовых клеток. 10 (2): 97–106. PMID  27125138.
  16. ^ Бенизри Э., Жинувес Э., Берра Э. (апрель 2008 г.). «Магия сигнального каскада гипоксии». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 65 (7–8): 1133–49. Дои:10.1007 / s00018-008-7472-0. PMID  18202826. S2CID  44049779.
  17. ^ Форменти Ф, Константин-Теодосиу Д., Эммануэль Й., Чизмен Дж., Доррингтон К.Л., Эдвардс Л.М., Хамфрис С.М., Лаппин Т.Р., МакМаллин М.Ф., Макнамара С.Дж., Миллс В., Мерфи Д.А., О'Коннор Д.Ф., Перси М.Дж., Рэтклифф П.Дж., Смит Т.Г., Трейси М., Фрейн К.Н., Гринхафф П.Л., Карпе Ф., Кларк К., Роббинс ПА (июль 2010 г.). «Регулирование метаболизма человека с помощью фактора, индуцируемого гипоксией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (28): 12722–7. Bibcode:2010PNAS..10712722F. Дои:10.1073 / pnas.1002339107. ЧВК  2906567. PMID  20616028.
  18. ^ Максвелл PH, Визенер MS, Чанг GW, Клиффорд SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ (май 1999). «Белок-супрессор опухолей VHL нацелен на индуцируемые гипоксией факторы кислородзависимого протеолиза». Природа. 399 (6733): 271–5. Bibcode:1999Натура.399..271М. Дои:10.1038/20459. PMID  10353251. S2CID  4427694.
  19. ^ Перкель Дж (май 2001 г.). «В поисках сотового датчика кислорода». Ученый. Получено 7 октября 2019.
  20. ^ Семенза Г.Л. (август 2004 г.). «Гидроксилирование HIF-1: определение кислорода на молекулярном уровне». Физиология. 19 (4): 176–82. Дои:10.1152 / Physiol.00001.2004. PMID  15304631. S2CID  2434206.
  21. ^ Руссо Э. (апрель 2003 г.). «Обнаружение регулирования HIF». Ученый. Получено 7 октября 2019.
  22. ^ Бати М., Фрост Дж., Фрост М., Уилсон Дж. В., Шофилд П., Роша С. (2019). «Гипоксия вызывает быстрые изменения метилирования гистонов и репрограммирует хроматин». Наука. 363 (6432): 1222–1226. Bibcode:2019Научный ... 363.1222Б. Дои:10.1126 / science.aau5870. PMID  30872526. S2CID  78093369.
  23. ^ Чакраборти А.А., Лаукка Т., Мюллюкоски М., Рингель А.Э., Букер М.А., Толсторуков М.Ю., Мэн Ю.Дж., Мейер С.Р., Дженнингс Р.Б., Крич А.Л., Герберт З.Т., Макбрайер С.К., Оленшок Б.А., Джаффе Д.Д., Хейгис М.С., Бероухим Р., Синьоретти С. , Койвунен П., Kaelin WG (2019). «Гистоновая деметилаза KDM6A напрямую воспринимает кислород, чтобы контролировать судьбу хроматина и клеток». Наука. 363 (6432): 1217–1222. Bibcode:2019Научный ... 363.1217C. Дои:10.1126 / science.aaw1026. ЧВК  7336390. PMID  30872525.
  24. ^ Галлиполи П., Хантли Б.Дж. (2019). «Модификаторы гистонов - сенсоры кислорода». Наука. 363 (6432): 1148–1149. Bibcode:2019Научный ... 363.1148G. Дои:10.1126 / science.aaw8373. PMID  30872506. S2CID  78091150.
  25. ^ Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD (декабрь 2008 г.). «МАКАП разделяет кислород-зависимый контроль HIF-1альфа». Научная сигнализация. 1 (51): ra18. Дои:10.1126 / scisignal.2000026. ЧВК  2828263. PMID  19109240.
  26. ^ а б ван Уден П., Кеннет Н.С., Роша С. (июнь 2008 г.). «Регулирование индуцируемого гипоксией фактора-1альфа с помощью NF-kappaB». Биохимический журнал. 412 (3): 477–84. Дои:10.1042 / BJ20080476. ЧВК  2474706. PMID  18393939.
  27. ^ Haase VH (июль 2010 г.). «Гипоксическая регуляция эритропоэза и обмена железа». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 299 (1): F1–13. Дои:10.1152 / ajprenal.00174.2010. ЧВК  2904169. PMID  20444740.
  28. ^ Сотрудники eurekalert.org (3 июня 2015 г.). «Ученый LIMR ведет исследование, демонстрирующее регенерацию тканей, вызванную лекарствами». eurekalert.org. Институт медицинских исследований Ланкенау (LIMR). Получено 3 июля 2015.
  29. ^ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, Messersmith PB, Heber-Katz E (июнь 2015 г.). «Медикаментозная регенерация у взрослых мышей». Научная трансляционная медицина. 7 (290): 290ra92. Дои:10.1126 / scitranslmed.3010228. ЧВК  4687906. PMID  26041709.
  30. ^ Брюгге К., Елкманн В., Метцен Е. (2007). «Гидроксилирование индуцируемых гипоксией факторов транскрипции и химических соединений, нацеленных на HIF-альфа-гидроксилазы». Современная лекарственная химия. 14 (17): 1853–62. Дои:10.2174/092986707781058850. PMID  17627521.
  31. ^ Максвелл PH, Eckardt KU (март 2016 г.). «Ингибиторы пролилгидроксилазы HIF для лечения почечной анемии и не только». Обзоры природы. Нефрология. 12 (3): 157–68. Дои:10.1038 / nrneph.2015.193. PMID  26656456. S2CID  179020.
  32. ^ а б Беккер К., Саад М. (2017). «Новый подход к лечению анемии у пациентов с ХБП: обзор Roxadustat». Достижения в терапии. 34 (4): 848–853. Дои:10.1007 / s12325-017-0508-9. PMID  28290095. S2CID  9818825.
  33. ^ а б Pergola PE, Spinowitz BS, Hartman CS, Maroni BJ, Haase VH (2016). «Вададустат, новый пероральный стабилизатор HIF, обеспечивает эффективное лечение анемии при недиализно-зависимой хронической болезни почек». Kidney International. 90 (5): 1115–1122. Дои:10.1016 / j.kint.2016.07.019. PMID  27650732.
  34. ^ а б Ариази Дж. Л., Даффи К. Дж., Адамс Д. Ф., Fitch DM, Луо Л., Паппаларди М., Биджу М., ДиФилиппо Е. Х., Шоу Т., Виггалл К., Эриксон-Миллер К. (2017). «Открытие и доклиническая характеристика GSK1278863 (Daprodustat), маломолекулярного ингибитора пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией, при анемии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 363 (3): 336–347. Дои:10.1124 / jpet.117.242503. PMID  28928122. S2CID  25100284.
  35. ^ Канзагра К.А., Пармар Д., Джани Р.Х., Шринивас Н.Р., Ликлитер Дж., Патель Х.В., Парикх Д.П., Заголовок H, Патель HB, Гупта Р.Дж., Шах С.Ю., Пател М.Р., Дхолакия В.Н., Сукхадия Р., Джайн М.Р., Пармар К.В., Барот К. (Май 2017). «Фаза I клинического исследования ZYAN1, нового ингибитора пролилгидроксилазы (PHD) для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после перорального приема у здоровых добровольцев». Клиническая фармакокинетика. 57 (1): 87–102. Дои:10.1007 / s40262-017-0551-3. ЧВК  5766731. PMID  28508936.
  36. ^ Flamme I, Oehme F, Ellinghaus P, Jeske M, Keldenich J, Thuss U (2014). «Имитация гипоксии для лечения анемии: HIF-стабилизатор BAY 85-3934 (Молидустат) стимулирует выработку эритропоэтина без гипертонических эффектов». PLOS ONE. 9 (11): e111838. Bibcode:2014PLoSO ... 9k1838F. Дои:10.1371 / journal.pone.0111838. ЧВК  4230943. PMID  25392999.
  37. ^ Дела A (декабрь 2007 г.). «Последние достижения в области заболеваний почек и связанных с ними расстройств». Новости и перспективы наркотиков. 20 (10): 647–54. PMID  18301799.
  38. ^ Дебенхэм Дж. С., Мэдсен-Дугган К., Клементс М. Дж., Уолш Т. Ф., Кете Дж. Т., Рейбарх М., Салоу С. П., Сонаторе Л. М., Хайду Р., Миллиган Дж. А., Виско Д. М., Чжоу Д., Лингхэм Р. Б., Стикенс Д., ДеМартино Дж. А., Тонг Х, Вольф М., Панг Дж., Миллер Р. Р., Шерер Э. К., Хейл Дж. Дж. (Декабрь 2016 г.). «Открытие N- [бис (4-метоксифенил) метил] -4-гидрокси-2- (пиридазин-3-ил) пиримидин-5-карбоксамида (MK-8617), перорально активного пан-ингибитора фактора, индуцируемого гипоксией. Пролилгидроксилаза 1-3 (HIF PHD1-3) для лечения анемии ». Журнал медицинской химии. 59 (24): 11039–11049. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b01242. PMID  28002958.
  39. ^ Йео Э.Дж., Чун Ю.С., Чо Ю.С., Ким Дж., Ли Дж.С., Ким М.С., Пак Дж. «YC-1: потенциальное противораковое лекарство, нацеленное на индуцируемый гипоксией фактор 1». Журнал Национального института рака. 95 (7): 516–25. Дои:10.1093 / jnci / 95.7.516. PMID  12671019.
  40. ^ Деппе Дж, Попп Т., Эгеа В., Стейнриц Д., Шмидт А., Тирманн Г., Вебер С., Риз С. (май 2016 г.). «Нарушение индуцированной гипоксией передачи сигналов HIF-1α в кератиноцитах и ​​фибробластах серным ипритом нейтрализуется селективным ингибитором PHD-2». Архив токсикологии. 90 (5): 1141–50. Дои:10.1007 / s00204-015-1549-у. PMID  26082309. S2CID  16938364.
  41. ^ Ван Р., Чжоу С., Ли С. (2011). «Раковые терапевтические агенты, направленные на индуцируемый гипоксией фактор-1». Современная лекарственная химия. 18 (21): 3168–89. Дои:10.2174/092986711796391606. PMID  21671859.
  42. ^ Минегиси Х., Фукасиро С., Бан Х.С., Накамура Х. (февраль 2013 г.). «Открытие инденопиразолов как нового класса ингибиторов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF) -1». Письма о медицинской химии ACS. 4 (2): 297–301. Дои:10,1021 / мл 3004632. ЧВК  4027554. PMID  24900662.
  43. ^ Окумура С.Ю., Холландс А., Тран Д.Н., Олсон Дж., Дахеш С., фон Кёкриц-Бликведе М., Тьенфрапа В., Корле С., Джунг С. Н., Котсакис А., Шалвиц Р. А., Джонсон Р. С., Низет В. (сентябрь 2012 г.). «Новый фармакологический агент (AKB-4924) стабилизирует индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1) и повышает врожденную защиту кожи от бактериальной инфекции». Журнал молекулярной медицины. 90 (9): 1079–89. Дои:10.1007 / s00109-012-0882-3. ЧВК  3606899. PMID  22371073.
  44. ^ Гёрц Г.Е., Хорстманн М., Аниол Б., Рейес Б.Д., Фандри Дж., Экштейн А., Берхнер-Пфанншмидт У. (декабрь 2016 г.). «Гипоксически-зависимые воздействия активации HIF-1 на ремоделирование тканей в последствиях офтальмопатии Грейвса для курения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 101 (12): 4834–4842. Дои:10.1210 / jc.2016-1279. PMID  27610652.
  45. ^ Бек С., Шенцер В., Тевис М. (2012). «Стабилизаторы индуцируемого гипоксией фактора и другие низкомолекулярные агенты, стимулирующие эритропоэз, в текущем и профилактическом допинговом анализе». Анальный тест на наркотики. 4 (11): 830–45. Дои:10.1002 / dta.390. PMID  22362605.
  46. ^ Сильва П.Л., Рокко ПР, Пелоси П. (август 2015 г.). «FG-4497: новая мишень для лечения острого респираторного дистресс-синдрома?». Экспертный обзор респираторной медицины. 9 (4): 405–9. Дои:10.1586/17476348.2015.1065181 (неактивно 2020-10-04). PMID  26181437.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (связь)
  47. ^ Се М.М., Линде Н.С., Винтер А., Мецгер М., Вонг С., Лангсетмо И., Лин А., Смит Р., Роджерс Г.П., Донахью Р.Э., Клаус С.Дж., Тисдейл Дж.Ф. (сентябрь 2007 г.). «Ингибирование пролилгидроксилазы HIF приводит к индукции эндогенного эритропоэтина, эритроцитозу и умеренной экспрессии гемоглобина плода у макак-резусов». Кровь. 110 (6): 2140–7. Дои:10.1182 / кровь-2007-02-073254. ЧВК  1976368. PMID  17557894.
  48. ^ «FDA принимает полный ответ на клинические случаи применения FG-2216 / FG-4592 для лечения анемии» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-09-23. Получено 2008-10-28.
  49. ^ Эльцшиг Х.К., Браттон Д.Л., Колган С.П. (ноябрь 2014 г.). «Нацеливание на передачу сигналов гипоксии для лечения ишемических и воспалительных заболеваний». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 13 (11): 852–69. Дои:10.1038 / nrd4422. ЧВК  4259899. PMID  25359381.
  50. ^ Салминен А., Каарниранта К., Кауппинен А. (август 2016 г.). «Пути передачи сигналов AMPK и HIF регулируют как продолжительность жизни, так и рост рака: хорошие и плохие новости о механизмах выживания». Биогеронтология. 17 (4): 655–80. Дои:10.1007 / s10522-016-9655-7. PMID  27259535. S2CID  4386269.
  51. ^ Тейлор СТ, Доэрти Дж, Фэллон П.Г., Cummins EP (октябрь 2016 г.). «Гипоксозависимая регуляция воспалительных путей в иммунных клетках». Журнал клинических исследований. 126 (10): 3716–3724. Дои:10.1172 / JCI84433. ЧВК  5096820. PMID  27454299.
  52. ^ Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). «Роль HIF в иммунитете и воспалении». Молекулярные аспекты медицины. 47–48: 24–34. Дои:10.1016 / j.mam.2015.12.004. HDL:10197/9767. PMID  26768963.
  53. ^ Хуа С., Диас TH (2016). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) как мишень для новых методов лечения ревматоидного артрита». Границы фармакологии. 7: 184. Дои:10.3389 / fphar.2016.00184. ЧВК  4921475. PMID  27445820.
  54. ^ Сингх Д., Арора Р., Каур П., Сингх Б., Маннан Р., Арора С. (2017). «Сверхэкспрессия индуцируемого гипоксией фактора и метаболических путей: возможные мишени рака». Cell & Bioscience. 7: 62. Дои:10.1186 / s13578-017-0190-2. ЧВК  5683220. PMID  29158891.
  55. ^ Хуан И, Линь Д., Танигучи К.М. (октябрь 2017 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) в микросреде опухоли: друг или враг?». Наука Китай Науки о жизни. 60 (10): 1114–1124. Дои:10.1007 / s11427-017-9178-у. ЧВК  6131113. PMID  29039125.
  56. ^ Д'Игнацио Л., Бандарра Д., Роша С. (февраль 2016 г.). «Перекрестные помехи NF-κB и HIF в иммунных ответах». Журнал FEBS. 283 (3): 413–24. Дои:10.1111 / фев.13578. ЧВК  4864946. PMID  26513405.
  57. ^ Ли К., Чжан Х., Цянь Д.З., Рей С., Лю Джо, Семенза Г.Л. (октябрь 2009 г.). «Акрифлавин ингибирует димеризацию HIF-1, рост опухоли и васкуляризацию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (42): 17910–5. Bibcode:2009ПНАС..10617910Л. Дои:10.1073 / pnas.0909353106. ЧВК  2764905. PMID  19805192.
  58. ^ Сайед Алви СС, Кавелл Б. Э., Теланг У., Моррис МЭ, Парри Б. М., Пакхэм Дж. (Ноябрь 2010 г.). «Модуляция in vivo фосфорилирования 4E-связывающего белка 1 (4E-BP1) кресс-салатом: пилотное исследование». Британский журнал питания. 104 (9): 1288–96. Дои:10.1017 / S0007114510002217. ЧВК  3694331. PMID  20546646.
  59. ^ Семенза Г.Л. (октябрь 2007 г.). «Оценка ингибиторов HIF-1 как противораковых средств». Открытие наркотиков сегодня. 12 (19–20): 853–9. Дои:10.1016 / j.drudis.2007.08.006. PMID  17933687.
  60. ^ Melillo G (сентябрь 2006 г.). «Ингибирование фактора 1, индуцируемого гипоксией, для лечения рака». Молекулярные исследования рака. 4 (9): 601–5. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-06-0235. PMID  16940159. S2CID  21525087.
  61. ^ Adamcio B, Sperling S, Hagemeyer N, Walkinshaw G, Ehrenreich H (март 2010 г.). «Стабилизация индуцируемого гипоксией фактора приводит к стойкому улучшению памяти гиппокампа у здоровых мышей». Поведенческие исследования мозга. 208 (1): 80–4. Дои:10.1016 / j.bbr.2009.11.010. PMID  19900484. S2CID  20395457.
  62. ^ Син Дж, Лу Дж (2016). «Активация HIF-1α ослабляет пути IL-6 и TNF-α в гиппокампе крыс после временной глобальной ишемии». Клеточная физиология и биохимия. 39 (2): 511–20. Дои:10.1159/000445643. PMID  27383646. S2CID  30553076.
  63. ^ Чен Х, Ли Дж., Лян С., Линь Б., Пэн Кью, Чжао П, Цуй Дж, Рао Ю. (март 2017 г.). «Влияние индуцируемого гипоксией фактора-1 / фактора роста эндотелия сосудов на повреждение спинного мозга у крыс». Экспериментальная и лечебная медицина. 13 (3): 861–866. Дои:10.3892 / etm.2017.4049. ЧВК  5403438. PMID  28450910.

внешняя ссылка

  • Гипоксия-индуцируемый + фактор + 1 в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для фактора 1-альфа, индуцируемого гипоксией человека
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для ядерного транслокатора человеческого рецептора арильных углеводородов.
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для белка 1, содержащего эндотелиальный домен PAS человека.
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для фактора 3-альфа, индуцируемого гипоксией человека
  • короткая научная анимация визуализирует кристаллическую структуру гетеродимерного комплекса HIF-1a: ARNT с ДНК HRE