Брачьюры - Brachyury

TBXT
PDB 1xbr EBI.jpg
Идентификаторы
ПсевдонимыTBXT, T, гомолог brachyury (мышь), SAVA, TFT, фактор транскрипции T brachyury, фактор транскрипции T-box T, T
Внешние идентификаторыOMIM: 601397 MGI: 98472 ГомолоГен: 2393 Генные карты: TBXT
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение TBXT
Геномное расположение TBXT
Группа6q27Начинать166,157,656 бп[1]
Конец166,168,700 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6862

20997

Ансамбль

ENSG00000164458

ENSMUSG00000062327

UniProt

O15178

P20293

RefSeq (мРНК)

NM_001270484
NM_003181
NM_001366285
NM_001366286

NM_009309

RefSeq (белок)

NP_001257413
NP_003172
NP_001353214
NP_001353215

NP_033335

Расположение (UCSC)Chr 6: 166.16 - 166.17 МбChr 17: 8.43 - 8.44 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Брачьюры (с греческого βραχύς, "короткие" и ουρά, "хвост") - это белок что у людей кодируется TBXT (Фактор транскрипции Т-бокса Т) ген.[5][6] Брачьюри функционирует как фактор транскрипции в пределах Семейство Т-образных коробок генов.[7] Брачьюры гомологи были найдены во всех двухсторонний животные, прошедшие обследование, а также пресноводные книдариец Гидра.[7]

История

В брахьюри Впервые мутация была описана у мышей Надеждой Александровной Добровольской-Завадской в ​​1927 году как мутация, которая повлияла на длину хвоста и крестцовые позвонки у гетерозиготных животных. У гомозиготных животных мутация brachyury является летальной примерно на 10-й день эмбриона из-за дефектов мезодерма формирование нотохорда дифференцировка и отсутствие структур позади зачатка передних конечностей (Добровольская-Завадская, 1927). Название брачьюри происходит от греческого браху означает короткое и ура значение хвоста.

В 2018 году HGNC обновил название гена человека с Т к TBXT, предположительно для преодоления трудностей, связанных с поиском однобуквенного символа гена. Предполагается, что номенклатура мыши также будет обновлена ​​со временем.

Мышь Т ген был клонирован Бернхард Херрманн и коллеги[8] и доказано, что он кодирует 436 аминокислотных эмбриональных ядер фактор транскрипции. T связывается со специфическим элементом ДНК, почти палиндромной последовательностью TCACACCT, через область на своем N-конце, называемую T-боксом. Т является одним из основателей Т-образная коробка семейство, которое у млекопитающих в настоящее время состоит из 18 генов Т-бокса.

Кристаллическая структура человеческого белка брахьюри была решена в 2017 году Офером Гилеади и его коллегами из Консорциума структурной геномики в Оксфорде.[9]

Экспрессия Brachyury в эмбрионах мышей CD1 7.5dpc

Роль в развитии

Ген брахьюри по-видимому, играет консервативную роль в определении средней линии билатерального организма,[10] и, таким образом, установление передне-задней оси; эта функция очевидна у хордовых и моллюсков.[11]Его наследственная роль или, по крайней мере, та роль, которую он играет у Cnidaria, по-видимому, заключается в определении бластопор.[7] Он также определяет мезодерму во время гаструляции.[12] Методы, основанные на культивировании тканей, продемонстрировали, что одна из его функций может заключаться в контроле скорости клеток, когда они покидают примитивную полосу.[13][14] Он влияет на транскрипцию генов, необходимых для мезодерма формирование и клеточная дифференциация.[требуется разъяснение ]

Брачьюры также было показано, что он помогает установить схему шейных позвонков во время внутриутробного развития плода. Число шейных позвонков высоко сохраняется у всех млекопитающих; однако спонтанные позвоночно-спинномозговые дисплазия (VSD) мутация в этом гене была связана с развитием шести или менее шейных позвонков вместо обычных семи.[15]

Выражение

У мышей Т выражается в внутренняя клеточная масса из бластоциста стадия эмбриона (но не у большинства мышей эмбриональные стволовые клетки ) с последующим примитивная полоса (см. изображение). В более позднем развитии экспрессия локализуется в узле и хорде.

В Xenopus laevis Xbra (в Xenopus Т гомолог, также недавно переименованный т) экспрессируется в мезодермальной маргинальной зоне эмбриона предгаструлы с последующей локализацией в бластопоре и хорде на стадии середины гаструлы.

Ортологи

В Данио Рерио ортолог известен как NTL (без хвоста)

Роль в болезни

Рак

Brachyury участвует в возникновении и / или прогрессировании ряда типов опухолей, включая хордому, опухоли половых клеток, гемангиобластома, СУТЬ, рак легких, мелкоклеточная карцинома легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак простаты и плоскоклеточная карцинома полости рта.[16]

При раке молочной железы экспрессия брахьюри связана с рецидивом, метастазированием и снижением выживаемости.[17][18][19][20] Это также связано с устойчивостью к тамоксифену.[21] и цитотоксической химиотерапии.[17]

При раке легких экспрессия brachyury связана с рецидивом и снижением выживаемости.[22][23][24][25] Это также связано с устойчивостью к цитотоксической химиотерапии,[26] радиация[27] и ингибиторы киназы EGFR.[22]

При раке простаты экспрессия brachyury связана с оценкой Глисона, периневральной инвазией и инвазией капсулы.[28]

В дополнение к своей роли в распространенных раковых заболеваниях, brachyury был определен как окончательный диагностический маркер, ключевой фактор и терапевтическая цель для хордома, редкая злокачественная опухоль, которая возникает из остаточных хордовых клеток, застрявших в позвонках. Доказательства роли брахьюри в хордоме включают:

  • Brachyury сильно выражена во всех хордомах, за исключением дедифференцированного подтипа, на который приходится менее 5% случаев.[29]
  • Дублирование зародышевой линии гена brachyury отвечает за семейную хордому.[30]
  • SNP зародышевой линии в brachyury присутствует у 97% пациентов с хордомой.[31]
  • Соматические усиления брахьюри наблюдаются в подгруппе спорадических хордом либо в результате анеуплоидии, либо в результате фокальной дупликации.[32]
  • Brachyury является наиболее важным геном хордомы по сравнению с другими типами рака.[33]
  • Брачьюри ассоциируется с большим суперенхансер в хордомных опухолях и клеточных линиях и является наиболее экспрессируемым фактором транскрипции, связанным с суперенхансером.[33]

Брачьюры является важным фактором в продвижении эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ). Клетки, которые чрезмерно экспрессируют брахьюри подавляют экспрессию молекулы адгезии E-кадгерин, что позволяет им пройти ЕМТ. Этот процесс хотя бы частично опосредуется факторами транскрипции. AKT[34] и улитка.[35]

Сверхэкспрессия брахьюри был связан с Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК, также называемая злокачественной гепатомой), распространенный тип рака печени. Пока брахьюри продвигает EMT, это также может вызвать метастаз клеток ГЦК. Брачьюры Экспрессия является прогностическим биомаркером ГЦК, и этот ген может стать мишенью для лечения рака в будущем.[34]

Прочие болезни

Сверхэкспрессия брахьюри может играть роль в EMT, связанном с доброкачественными заболеваниями, такими как почечная фиброз.[35]

Роль как терапевтическая цель

Поскольку брахьюри экспрессируется в опухолях, но не в нормальных тканях взрослого человека, он был предложен в качестве потенциальной мишени для лекарств, применимых для всех типов опухолей. В частности, брахьюри-специфические пептиды представлены на рецепторах HLA клеток, в которых они экспрессируются, и представляют собой опухолеспецифический антиген. Были разработаны различные терапевтические вакцины, предназначенные для стимуляции иммунного ответа на клетки, экспрессирующие брахьюри.[16]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000164458 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000062327 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Энтрез Джин: Т".
  6. ^ Эдвардс YH, Putt W, Lekoape KM, Stott D, Fox M, Hopkinson DA, Sowden J (март 1996). «Человеческий гомолог T гена T (Brachyury) мыши; структура гена, последовательность кДНК и отнесение к хромосоме 6q27». Геномные исследования. 6 (3): 226–33. Дои:10.1101 / гр.6.3.226. PMID  8963900.
  7. ^ а б c Scholz CB, Technau U (январь 2003 г.). «Предковая роль Brachyury: экспрессия NemBra1 в базальной книдарии Nematostella vectensis (Anthozoa)». Гены развития и эволюция. 212 (12): 563–70. Дои:10.1007 / s00427-002-0272-x. PMID  12536320. S2CID  25311702.
  8. ^ Herrmann BG, Labeit S, Poustka A, King TR, Lehrach H (февраль 1990 г.). «Клонирование гена Т, необходимое для образования мезодермы у мышей». Природа. 343 (6259): 617–22. Bibcode:1990Натура.343..617H. Дои:10.1038 / 343617a0. PMID  2154694. S2CID  4365020.
  9. ^ Гилеади О., Баунтра С., Эдвардс А., Эроусмит С.Х., фон Делфт Ф., Берджесс-Браун Н.А., Шреста Л., Кройер Т., Гавард А.Е. (2017). «Кристаллическая структура человеческого Brachyury (T) в комплексе с ДНК». Будут опубликованы. Дои:10.2210 / pdb6f58 / pdb.
  10. ^ Ле Гуар М., Гийу А., Верворт М. (май 2004 г.). «Экспрессия гена SoxB и Wnt2 / 13 во время развития моллюска Patella vulgata». Гены развития и эволюция. 214 (5): 250–6. Дои:10.1007 / s00427-004-0399-z. PMID  15034714. S2CID  8136294.
  11. ^ Lartillot N, Lespinet O, Vervoort M, Adoutte A (март 2002 г.). «Паттерн экспрессии Brachyury в моллюске Patella vulgata предполагает консервативную роль в установлении оси AP у Bilateria». Разработка. 129 (6): 1411–21. PMID  11880350.
  12. ^ Марчеллини С., Технау У, Смит JC, Lemaire P (август 2003 г.). «Эволюция белков Brachyury: идентификация нового регуляторного домена, законсервированного внутри Bilateria». Биология развития. 260 (2): 352–61. Дои:10.1016 / S0012-1606 (03) 00244-6. PMID  12921737.
  13. ^ Хашимото К., Фудзимото Х., Накацудзи Н. (август 1987 г.). «Субстрат ECM позволяет мезодермальным клеткам мышей, выделенным из примитивной полоски, демонстрировать подвижность, аналогичную той, что внутри эмбриона, и выявляет дефицит мутантных клеток T / T». Разработка. 100 (4): 587–98. PMID  3327671.
  14. ^ Тернер Д.А., Руэ П., Маккензи Дж. П., Дэвис Е., Мартинес Ариас А. (август 2014 г.). «Brachyury взаимодействует с передачей сигналов Wnt / β-катенина, чтобы вызвать поведение, подобное примитивной полосе, при дифференцировке эмбриональных стволовых клеток мыши». BMC Биология. 12 (1): 63. Дои:10.1186 / s12915-014-0063-7. ЧВК  4171571. PMID  25115237.
  15. ^ Кромик А., Ульрих Р., Кусенда М., Типольд А., Стейн В.М., Хеллиге М. и др. (Март 2015 г.). «Схема шейных позвонков млекопитающих зависит от гена T (brachyury)». Генетика. 199 (3): 873–83. Дои:10.1534 / генетика.114.169680. ЧВК  4349078. PMID  25614605.
  16. ^ а б Гамильтон Д.Х., Дэвид Дж. М., Домингес С., Палена С. (2017). «Разработка противораковых вакцин, направленных на Brachyury, фактор транскрипции, связанный с эпителиально-мезенхимальным переходом опухоли». Клетки Ткани Органы. 203 (2): 128–138. Дои:10.1159/000446495. ЧВК  5381518. PMID  28214895.
  17. ^ а б Палена С., Розелли М., Литцингер М.Т., Феррони П., Костарелли Л., Спила А. и др. (Май 2014 г.). «Сверхэкспрессия brachyury драйвера EMT при карциномах груди: связь с плохим прогнозом». Журнал Национального института рака. 106 (5). Дои:10.1093 / jnci / dju054. ЧВК  4568990. PMID  24815864.
  18. ^ Шао К., Чжан Дж, Фу Дж, Лин Ф (ноябрь 2015 г.). «Потенциальная роль Brachyury в индукции эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и экспрессии HIF-1α в клетках рака груди». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 467 (4): 1083–9. Дои:10.1016 / j.bbrc.2015.09.076. PMID  26393908.
  19. ^ Гамильтон Д.Х., Розелли М., Феррони П., Костарелли Л., Кавальере Ф., Таффури М. и др. (Октябрь 2016 г.). «Brachyury, мишень для вакцины, сверхэкспрессируется при тройном отрицательном раке груди». Эндокринный рак. 23 (10): 783–796. Дои:10.1530 / ERC-16-0037. ЧВК  5010091. PMID  27580659.
  20. ^ Ли KH, Ким EY, Yun JS, Park YL, Do SI, Chae SW, Park CH (январь 2018). «Прогностическое значение экспрессии брахьюры драйвера эпителиально-мезенхимального перехода при раке молочной железы и его связь с подтипом и характеристиками». Письма об онкологии. 15 (1): 1037–1045. Дои:10.3892 / ol.2017.7402. ЧВК  5772917. PMID  29399164.
  21. ^ Ли К., Инь М., Фэн Д., Ду Дж, Чен С., Дэн Б. и др. (Декабрь 2016 г.). «Brachyury способствует устойчивости к тамоксифену при раке груди, воздействуя на SIRT1». Биомедицина и фармакотерапия. 84: 28–33. Дои:10.1016 / j.biopha.2016.09.011. PMID  27621036.
  22. ^ а б Роселли М., Фернандо Р.И., Гуаданьи Ф., Спила А., Алессандрони Дж., Пальмиротта Р. и др. (Июль 2012 г.). «Brachyury, движущая сила эпителиально-мезенхимального перехода, чрезмерно экспрессируется в опухолях легких человека: возможность для новых вмешательств против рака легких». Клинические исследования рака. 18 (14): 3868–79. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3211. ЧВК  3472640. PMID  22611028.
  23. ^ Харо А., Яно Т., Коно М., Йошида Т., Кога Т., Окамото Т. и др. (Декабрь 2013). «Экспрессия гена Brachyury является важным прогностическим фактором для первичной карциномы легких». Анналы хирургической онкологии. 20 Приложение 3: S509-16. Дои:10.1245 / s10434-013-2914-9. PMID  23456319. S2CID  13383492.
  24. ^ Miettinen M, Wang Z, Lasota J, Heery C, Schlom J, Palena C (октябрь 2015 г.). «Ядерная экспрессия брахьюри соответствует хордоме, часто встречается в опухолях зародышевых клеток и мелкоклеточных карциномах и редко встречается в других карциномах и саркомах: иммуногистохимическое исследование 5229 случаев». Американский журнал хирургической патологии. 39 (10): 1305–12. Дои:10.1097 / PAS.0000000000000462. ЧВК  4567944. PMID  26099010.
  25. ^ Шимамацу С., Окамото Т., Аро А., Китахара Х., Коно М., Мородоми Ю. и др. (Декабрь 2016 г.). «Прогностическое значение экспрессии связанного с эпителиально-мезенхимальным переходом фактора Brachyury при внутригрудном лимфатическом распространении немелкоклеточного рака легкого». Анналы хирургической онкологии. 23 (Приложение 5): 1012–1020. Дои:10.1245 / с10434-016-5530-7. HDL:2324/1866273. PMID  27600618. S2CID  2800270.
  26. ^ Сюй К., Лю Б., Лю Ю. (июль 2015 г.). «Влияние Brachyury на эпителиально-мезенхимальные переходы и химиочувствительность при немелкоклеточном раке легкого». Отчеты по молекулярной медицине. 12 (1): 995–1001. Дои:10.3892 / mmr.2015.3348. ЧВК  4438917. PMID  25683840.
  27. ^ Хуанг Б., Коэн-младший, Фернандо Р.И., Гамильтон Д.Х., Литцингер М.Т., Ходж Дж. В., Палена С. (июнь 2013 г.). «Эмбриональный фактор транскрипции Brachyury блокирует развитие клеточного цикла и опосредует устойчивость опухоли к обычным противоопухолевым методам лечения». Смерть и болезнь клеток. 4 (6): e682. Дои:10.1038 / cddis.2013.208. ЧВК  3702290. PMID  23788039.
  28. ^ Пинто Ф., Пертега-Гомеш Н., Перейра М.С., Бискайно Дж. Р., Монтейро П., Энрике Р. М. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Т-бокс фактор транскрипции brachyury связан с прогрессированием и агрессивностью рака простаты». Клинические исследования рака. 20 (18): 4949–61. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0421. PMID  25009296.
  29. ^ Вуйович С., Хендерсон С., Пресно Н., Оделл Э., Жак Т.С., Тирабоско Р., Бошофф С., Фланаган А.М. (июнь 2006 г.). «Brachyury, важный регулятор развития хорд, является новым биомаркером хордом». Журнал патологии. 209 (2): 157–65. Дои:10.1002 / path.1969. PMID  16538613. S2CID  41440366.
  30. ^ Ян XR, Нг Д., Алькорта Д.А., Либш Нью-Джерси, Шеридан Э., Ли С., Голдштейн А.М., Парри Д.М., Келли М.Дж. (ноябрь 2009 г.). «Дупликация гена T (brachyury) придает большую восприимчивость к семейной хордоме». Природа Генетика. 41 (11): 1176–8. Дои:10,1038 / нг.454. ЧВК  2901855. PMID  19801981.
  31. ^ Pillay N, Plagnol V, Tarpey PS, Lobo SB, Presneau N, Szuhai K и др. (Ноябрь 2012 г.). «Обычный однонуклеотидный вариант в T сильно связан с хордомой». Природа Генетика. 44 (11): 1185–7. Дои:10,1038 / нг. 2419. PMID  23064415. S2CID  38375774.
  32. ^ Tarpey PS, Behjati S, Young MD, Martincorena I, Alexandrov LB, Farndon SJ, et al. (Октябрь 2017 г.). «Драйверный пейзаж спорадической хордомы». Nature Communications. 8 (1): 890. Bibcode:2017НатКо ... 8..890 т. Дои:10.1038 / s41467-017-01026-0. ЧВК  5638846. PMID  29026114.
  33. ^ а б Шарифния Т., Вавер М.Дж., Чен Т., Хуанг QY, Вейр Б.А., Сайзмор А. и др. (Февраль 2019). «Низкомолекулярное нацеливание на зависимость от фактора транскрипции брахьюри при хордоме». Природа Медицина. 25 (2): 292–300. Дои:10.1038 / s41591-018-0312-3. ЧВК  6633917. PMID  30664779.
  34. ^ а б Du R, Wu S, Lv X, Fang H, Wu S, Kang J (декабрь 2014 г.). «Сверхэкспрессия брахьюри способствует метастазированию опухоли, вызывая эпителиально-мезенхимальный переход в гепатоцеллюлярной карциноме». Журнал экспериментальных и клинических исследований рака: CR. 33: 105. Дои:10.1186 / s13046-014-0105-6. ЧВК  4279691. PMID  25499255.
  35. ^ а б Сунь С., Сун В., Ся Л., Лю Л., Ду Р, Хе Л., Ли Р., Ван Х, Хуан С. (ноябрь 2014 г.). «Фактор транскрипции Т-бокса Brachyury способствует интерстициальному фиброзу почек, подавляя экспрессию Е-кадгерина». Сотовая связь и сигнализация. 12: 76. Дои:10.1186 / s12964-014-0076-4. ЧВК  4261244. PMID  25433496.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка