KLF15 - KLF15

KLF15
PDB 2ent EBI.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKLF15, KKLF, фактор Круппеля 15, фактор Круппеля 15
Внешние идентификаторыOMIM: 606465 MGI: 1929988 ГомолоГен: 8553 Генные карты: KLF15
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Genomic location for KLF15
Genomic location for KLF15
Группа3q21.3Начинать126,342,635 бп[1]
Конец126,357,408 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

28999

66277

Ансамбль

ENSG00000163884

ENSMUSG00000030087

UniProt

Q9UIH9

Q9EPW2

RefSeq (мРНК)

NM_014079

NM_023184
NM_001355668

RefSeq (белок)

NP_054798

NP_075673
NP_001342597

Расположение (UCSC)Chr 3: 126.34 - 126.36 МбChr 6: 90.46 - 90.48 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Крюппель-подобный фактор 15 это белок что у людей кодируется KLF15 ген[5] в Крюппель-подобный фактор семья. Его прежнее обозначение KKLF означает Крюппель-подобный фактор, обогащенный почками.[6]

Выражение

Активирован рецептор глюкокортикоидов активирует экспрессию KLF15.[7]

KLF15 увеличивается при голодании и снижается при кормлении и инсулине через PI3K сигнализация. KLF15 увеличивался за счет передачи сигналов глюкокортикоидов, а также за счет ингибирования PI3K. Инсулин и его противодействующие гормоны регулируют экспрессию KLF15 в печени. Принудительная экспрессия KLF15 в культивируемых гепатоцитах увеличивала как экспрессию, так и промоторную активность гена для фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPCK).[8]

Уровни KLF15 как у людей, так и у мышей увеличиваются в два-три раза в ответ на упражнения и контролируют способность мышечной ткани сжигать жир и генерировать силу. Было показано, что дефицит гена KLF15 у мышей препятствует эффективному сжиганию жира и мешает мышам выполнять аэробные упражнения.[9]

KLF15 в жировой ткани подавляется у мышей с ожирением. Мыши aP2-KLF15 Tg, которые сверхэкспрессируют KLF15, проявляют резистентность к инсулину и устойчивы к развитию ожирения, вызванного поддержанием диеты с высоким содержанием жиров. Однако они также демонстрируют улучшенную толерантность к глюкозе в результате повышенной секреции инсулина. Повышение секреции инсулина происходит в результате подавления стеароил-КоА десатураза-1 (SCD1) в белой жировой ткани и, как следствие, снижение уровня окислительного стресса. Это подтверждается данными о том, что восстановление экспрессии SCD1 в WAT мышей aP2-KLF15 Tg вызывало усиление окислительного стресса в WAT, снижение секреции инсулина при гипергликемии. Данные указывают на пример перекрестных помех между белой жировой тканью и β-клетки поджелудочной железы опосредовано модуляцией окислительного стресса.[10]

Использование анализа делеций и мутаций, EMSA и ChIP, продемонстрировало, что USF1 и Spl могут связываться с E-box in-80 to-45 и GC-box in-189 to-155 в промоторе KLF15 соответственно, регулируя тем самым транскрипцию гена KLF15. .[11]

Генная регуляция

Сайт связывания KLF15 в HSD17B5 промотор, приводящий к усилению регуляции тестостерон производство. Кроме того, сверхэкспрессия KLF15 в сочетании с инсулином, глюкокортикоидом и цАМФ стимулировала адипогенез в клетках H295R. Анализы in silico и RT-PCR показали, что промотор гена KLF15 подвергается альтернативному сплайсингу тканеспецифичным образом. [12]

KLF15 - сильный и прямой активатор BMPER выражение, которое подавляется SP1. BMPER подавляется эндотелин-1, что может быть опосредовано эндотелином ингибирования KLF15.[13]

В LRP5 промотор имеет сайт связывания KLF15.[14]

KLF15 специфически взаимодействует с MEF2A и синергетически активирует GLUT4 промотор через интактный сайт связывания KLF15, проксимальный к сайту MEF2A. Сердечные и скелетные мышцы выражены miR-133 регулирует экспрессию GLUT4, воздействуя на KLF15, и участвует в метаболическом контроле кардиомиоцитов.[15][16]

Трансформирующий фактор роста-бета1 (TGFbeta1 ) сильно снижает экспрессию KLF15. Аденовирус сверхэкспрессия KLF15 ингибирует базальный и индуцированный TGFbeta1 CTGF экспрессия в желудочковых фибробластах новорожденных крыс. В сердцах мышей KLF15 - / -, подвергнутых перевязке аорты, наблюдались повышенные уровни CTGF и фиброз. KLF15 ингибирует базальную и опосредованную TGFbeta1 индукцию промотора CTGF. KLF15 ингибирует рекрутирование соактиватора P / CAF на промотор CTGF без значительного влияния на связывание Smad3-ДНК. KLF15 участвует в качестве нового негативного регулятора экспрессии CTGF и сердечного фиброза.[17]

KLF15 подавляет миокардин. TGFbeta опосредованная активация p38 MAPK снижает KLF15, позволяя активировать миокардин и стимулировать экспрессию генов-мишеней сывороточного фактора ответа, таких как предсердный натрийуретический фактор, что в конечном итоге приводит к гипертрофии левого желудочка, которая часто прогрессирует до сердечной недостаточности.[18]

Комбинация KLF15 и Sp1 привело к синергетической активации ацетил-КоА синтетаза 2 (AceCS2) промотор. AceCS2 производит ацетил-КоА для окисления через цикл лимонной кислоты в митохондриальный матрица. Голодание активировало KLF15, который активировал AceCS2.[19]

Рецептор прогестерона -опосредованная индукция Krüppel-подобного фактора 15 (KLF15), который может связываться с GC-богатой ДНК внутри E2F1 промотор, необходим для максимальной индукции E2F1 выражение прогестины.[20]

KLF15 может действовать как ингибитор сердечного гипертрофикана путем ингибирования GATA4 и MEF2.[21]

REDD1 и KLF15 являются прямыми генами-мишенями глюкокортикоидного рецептора (GR) в скелетных мышцах. KLF15 ингибирует активность mTOR посредством особого механизма, включающего BCAT2 активация гена. KLF15 усиливает экспрессию убиквитинлигаз E3 атрогин-1 и SMuRF1 гены и отрицательно модулирует размер миофибрилл.[22]

Два почечно-специфичных хлоридных канала CLC, CLC-K1 и CLC-K2, транскрипционно регулируются на тканеспецифической основе. KLF15 (KKLF) обильно экспрессируется в печени, почках, сердце и скелетных мышцах. В почках белок KKLF был локализован в интерстициальных клетках, мезангиальных клетках и сегментах нефронов, где не экспрессировались CLC-K1 и CLC-K2. Белки KKLF и MAZ проявляли специфичное для последовательности связывание с элементом GA CLC-K1. MAZ оказывает сильное активирующее действие на транскрипцию гена CLC-K1, но коэкспрессия KKLF с MAZ, по-видимому, блокирует активирующий эффект MAZ.[23]

Клиническое значение

KLF15 играет важную роль в регуляции экспрессии генов глюконеогенный и ферменты, разлагающие аминокислоты, и что ингибирующий эффект метформин на глюконеогенез, по крайней мере частично, опосредуется подавлением KLF15 и, как следствие, ослаблением экспрессии таких генов.[24]

Концентрации Klf15 заметно снижаются при сердечной недостаточности и у людей. аневризма аорты ткани. У мышей с дефицитом Klf15 развиваются сердечная недостаточность и аневризмы аорты. p53 -зависимые и p300 ацетилтрансфераза -зависимая мода. Активация KLF15 ингибирует p300-опосредованное ацетилирование p53. И наоборот, дефицит Klf15 приводит к гиперацетилирование p53 в сердце и аорте, обнаружение, которое повторяется в тканях человека. Наконец, мышей с дефицитом Klf15 спасают делеция p53 или ингибирование p300. Эти результаты подчеркивают молекулярные нарушения, общие для патобиологии сердечной недостаточности и образования аневризмы аорты, и предполагают, что манипулирование функцией KLF15 может быть продуктивным подходом к лечению этих патологических заболеваний.[25]

Экспрессия гена KLF15 заметно повышается во время дифференцировки 3T3-L1 предварительноадипоциты в адипоциты. Эктопическая экспрессия KLF15 в клетках NIH 3T3 или C2C12 запускает как накопление липидов, так и экспрессию PPAR-γ в присутствии индукторов дифференцировки адипоцитов. Эктопическая экспрессия C / EBPbeta, C / EBPdelta или C / EBPalpha в 3T3 клетки также вызывало экспрессию KLF15 в присутствии индукторов дифференцировки адипоцитов. KLF15 и C / EBPalpha действуют синергетически, повышая активность промотора гена PPARgamma2 в адипоцитах 3T3-L1, демонстрируя, что KLF15 играет существенную роль в адипогенезе в клетках 3T3-L1 посредством регуляции экспрессии гамма PPAR.[26]

Домен минимальной трансактивации эритроидного Krüppel-подобного фактора EKLFTAD) имеет два функциональных субдомена EKLFTAD1 и EKLFTAD2, из которых EKLFTAD2 консервативен в KLF15. EKLFTAD2 связывает аминоконцевой PH домен субъединицы Tfb1 / p62 TFIIH (Tfb1PH / p62PH) и четыре домена CREB-связывающий белок / стр300.[27]

KLF15 - новый активатор транскрипции для вирус гепатита В промоторы ядра и поверхности. Возможно, что KLF15 может служить потенциальной терапевтической мишенью для снижения экспрессии гена HBV и репликации вируса.[28]

Циркадный контроль экспрессии KLF15 контролирует экспрессию кЧИП2 который влияет на то, как калий выводится из клеток сердца. Слишком много или слишком мало KLF15 или kChIP2 может привести к аритмии.[29]

У грызунов KLF15, по-видимому, контролирует действие эстрадиола и прогестерона в эндометрии, ингибируя выработку MCM2, белка, участвующего в синтезе ДНК, что повышает возможность предотвращения или лечения рака эндометрия и груди и других заболеваний, связанных с эстрогеном, путем стимулирования действия KLF15.[30]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000163884 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030087 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Entrez Gene: фактор, подобный Круппелю 15".
  6. ^ Учида С., Танака Ю., Ито Х., Сайто-Охара Ф., Инадзава Дж., Йокояма К. К., Сасаки С., Марумо Ф. (октябрь 2000 г.). «Регуляция транскрипции промотора CLC-K1 с помощью myc-ассоциированного белка цинкового пальца и обогащенного почками Krüppel-подобного фактора, нового репрессора цинкового пальца». Мол. Клетка. Биол. 20 (19): 7319–31. Дои:10.1128 / mcb.20.19.7319-7331.2000. ЧВК  86286. PMID  10982849.
  7. ^ Асада М., Рауч А., Симидзу Х., Маруяма Х., Мияки С., Шибамори М., Кавасоме Х., Исияма Х., Такерманн Дж., Асахара Х. (февраль 2011 г.). «Зависимая от связывания ДНК активность рецептора глюкокортикоидов способствует адипогенезу посредством экспрессии гена фактора 15, подобного Крюппелю». Лаборатория. Вкладывать деньги. 91 (2): 203–15. Дои:10.1038 / labinvest.2010.170. ЧВК  3025047. PMID  20956975.
  8. ^ Тешигавара К., Огава В., Мори Т., Мацуки Ю., Ватанабэ Е., Хирамацу Р., Иноуэ Н., Мияке К., Сакауэ Н., Касуга М. (февраль 2005 г.). «Роль Krüppel-подобного фактора 15 в экспрессии гена PEPCK в печени». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 327 (3): 920–6. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.12.096. PMID  15649433.
  9. ^ Халдар С.М. (2012). «Круппел-подобный фактор 15 регулирует поток липидов в скелетных мышцах и адаптацию к физическим нагрузкам». Труды Национальной академии наук. 109 (17): 6739–6744. Bibcode:2012PNAS..109.6739H. Дои:10.1073 / pnas.1121060109. ЧВК  3340075. PMID  22493257.
  10. ^ Нагаре Т., Сакауэ Х., Мацумото М., Цао И., Инагаки К., Сакаи М., Такашима Ю., Накамура К., Мори Т., Окада Ю., Мацуки Ю., Ватанабэ Е., Икеда К., Тагучи Р., Камимура Н., Охта С., Хирамацу Р. , Касуга М (август 2011). «Сверхэкспрессия KLF15 в адипоцитах мышей приводит к подавлению экспрессии SCD1 в адипоцитах и, как следствие, к усилению индуцированной глюкозой секреции инсулина». J Biol Chem. 286 (43): 37458–69. Дои:10.1074 / jbc.M111.242651. ЧВК  3199492. PMID  21862590.
  11. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал 25 апреля 2012 г.. Получено 10 октября 2011.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  12. ^ Du X, Розенфилд Р.Л., Цинь К. (июль 2009 г.). «KLF15 является регулятором транскрипции гена 17-бета-гидроксистероид дегидрогеназы человека 5 типа. Возможная связь между регуляцией выработки тестостерона и запасами жира у женщин». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 (7): 2594–601. Дои:10.1210 / jc.2009-0139. ЧВК  2708951. PMID  19366843.
  13. ^ Хелбинг Т., Фолькмар Ф., Гебель Ю., Хейнке Дж., Диль П., Пал Х. Л., Боде С., Паттерсон С., Мозер М. (февраль 2010 г.). «Krüppel-подобный фактор 15 регулирует BMPER в эндотелиальных клетках». Кардиоваск. Res. 85 (3): 551–9. Дои:10.1093 / cvr / cvp314. ЧВК  4110462. PMID  19767294.
  14. ^ Ли Дж, Ян Й, Цзян Б. и др. (2010). «Sp1 и KLF15 регулируют базальную транскрипцию гена LRP5 человека». BMC Genet. 11: 12. Дои:10.1186/1471-2156-11-12. ЧВК  2831824. PMID  20141633.
  15. ^ Хориэ Т., Оно К., Ниси Х, Иванага Ю., Нагао К., Киношита М., Кувабара Ю., Таканабэ Р., Хасегава К., Кита Т., Кимура Т. (ноябрь 2009 г.). «MicroRNA-133 регулирует экспрессию GLUT4, воздействуя на KLF15, и участвует в метаболическом контроле в сердечных миоцитах». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 389 (2): 315–20. Дои:10.1016 / j.bbrc.2009.08.136. HDL:2433/86176. PMID  19720047.
  16. ^ Gray S, Feinberg MW, Hull S, Kuo CT, Watanabe M, Sen-Banerjee S, DePina A, Haspel R, Jain MK (сентябрь 2002 г.). «Крюппель-подобный фактор KLF15 регулирует чувствительный к инсулину переносчик глюкозы GLUT4». J. Biol. Chem. 277 (37): 34322–8. Дои:10.1074 / jbc.M201304200. PMID  12097321.
  17. ^ Ван Б., Халдар С.М., Лу И, Ибрагим О.А., Фиш С., Грей С., Лиск А., Джайн М.К. (август 2008 г.). «Kruppel-подобный фактор KLF15 ингибирует экспрессию фактора роста соединительной ткани (CTGF) в сердечных фибробластах». J. Mol. Клетка. Кардиол. 45 (2): 193–7. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2008.05.005. ЧВК  2566509. PMID  18586263.
  18. ^ Лендерс Дж. Дж., Вейнен В. Дж., Хиллер М., ван дер Маде И., Лентинк В., ван Леувен Р. Э., Хериас В., Покхарел С., Хейманс С., де Виндт Л. Дж., Хёйдал М. А., Пинто Ю. М., Кримерс Э. Э. (август 2010 г.). «Регулирование экспрессии сердечных генов с помощью KLF15, репрессора активности миокардина». J. Biol. Chem. 285 (35): 27449–56. Дои:10.1074 / jbc.M110.107292. ЧВК  2930743. PMID  20566642.
  19. ^ Ямамото Дж, Икеда Й, Игучи Х, Фуджино Т, Танака Т, Асаба Х, Ивасаки С., Иока RX, Канеко И. В., Магури К., Такахаши С., Мори Т, Сакауэ Х, Кодама Т, Янагисава М, Ямамото ТТ, Ито С. , Сакаи Дж (апрель 2004 г.). «Фактор Kruppel-подобный KLF15 способствует индуцированной голоданием транскрипционной активации гена митохондриальной ацетил-CoA-синтетазы AceCS2». J. Biol. Chem. 279 (17): 16954–62. Дои:10.1074 / jbc.M312079200. PMID  14960588.
  20. ^ Wade HE, Kobayashi S, Eaton ML, Jansen MS, Lobenhofer EK, Lupien M, Geistlinger TR, Zhu W., Nevins JR, Brown M, Otteson DC, McDonnell DP (апрель 2010 г.). «Мультимодальная регуляция экспрессии гена E2F1 прогестинами». Мол. Клетка. Биол. 30 (8): 1866–77. Дои:10.1128 / MCB.01060-09. ЧВК  2849472. PMID  20123965.
  21. ^ Фиш С., Грей С., Хейманс С., Халдар С. М., Ван Б., Пфистер О, Цуй Л., Кумар А., Лин З., Сен-Банерджи С., Дас Х, Петерсен К. А., Менде Ю., Берли Б. А., Чжу И., Пинто Ю. М., Пинто Й, Ляо Р., Джейн М.К. (апрель 2007 г.). «Круппелоподобный фактор 15 - регулятор гипертрофии кардиомиоцитов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (17): 7074–9. Bibcode:2007PNAS..104.7074F. Дои:10.1073 / pnas.0701981104. ЧВК  1855421. PMID  17438289.
  22. ^ Симидзу Н., Йошикава Н., Ито Н., Маруяма Т., Сузуки Ю., Такеда С., Накаэ Дж., Тагата Ю., Нишитани С., Такехана К., Сано М., Фукуда К., Суэмацу М., Моримото К., Танака Х (февраль 2011 г.). «Перекрестные помехи между рецептором глюкокортикоидов и датчиком питания mTOR в скелетных мышцах». Cell Metab. 13 (2): 170–82. Дои:10.1016 / j.cmet.2011.01.001. PMID  21284984.
  23. ^ *Учида С., Сасаки С., Марумо Ф (2001). «Выделение нового репрессора цинкового пальца, который регулирует почечно-специфический промотор CLC-K1». Почки Int. 60 (2): 416–21. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2001.060002416.x. PMID  11473619.
  24. ^ Такашима М., Огава В., Хаяси К., Иноуэ Н., Киношита С., Окамото Ю., Сакауэ Н., Ватаока Ю., Эми А., Сенга И., Мацуки И., Ватанабе Е., Хирамацу Р., Касуга М. (июль 2010 г.). «Роль KLF15 в регуляции глюконеогенеза в печени и действия метформина». Сахарный диабет. 59 (7): 1608–15. Дои:10.2337 / db09-1679. ЧВК  2889759. PMID  20393151.
  25. ^ Haldar SM, Lu Y, Jeyaraj D, Kawanami D, Cui Y, Eapen SJ, Hao C, Li Y, Doughman YQ, Watanabe M, Shimizu K, Kuivaniemi H, Sadoshima J, Margulies KB, Cappola TP, Jain MK (апрель 2010 г. ). «Дефицит Klf15 - это молекулярная связь между сердечной недостаточностью и образованием аневризмы аорты». Sci Transl Med. 2 (26): 26ra26. Дои:10.1126 / scitranslmed.3000502. ЧВК  3003709. PMID  20375365.
  26. ^ Мори Т., Сакауэ Х., Игучи Х., Гоми Х., Окада Й., Такашима Й., Накамура К., Накамура Т., Ямаути Т., Кубота Н., Кадоваки Т., Мацуки И., Огава В., Хирамацу Р., Касуга М. (апрель 2005 г.). «Роль Krüppel-подобного фактора 15 (KLF15) в регуляции транскрипции адипогенеза». J. Biol. Chem. 280 (13): 12867–75. Дои:10.1074 / jbc.M410515200. PMID  15664998.
  27. ^ Мас С., Люсье-Прайс М., Сони С., Морс Т., Арсено Дж., Ди Лелло П., Лафранс-Ванасс Дж., Бикер Дж. Дж., Омичински Дж. Г. (июнь 2011 г.). «Структурная и функциональная характеристика атипичного домена активации эритроидного фактора Круппеля (EKLF)». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (26): 10484–9. Bibcode:2011ПНАС..10810484М. Дои:10.1073 / pnas.1017029108. ЧВК  3127900. PMID  21670263.
  28. ^ Чжоу Дж., Тан Т., Тянь И, Чжэн Б., Оу Дж. Х., Хуанг Э. Дж., Йен Т. С. (июль 2011 г.). «Крюппель-подобный фактор 15 активирует экспрессию и репликацию гена вируса гепатита В». Гепатология. 54 (1): 109–21. Дои:10.1002 / hep.24362. ЧВК  3125411. PMID  21503941.
  29. ^ Джейарадж Д., Халдар С.М., Ван Х, МакКоли М.Д., Рипперджер Дж.А., Ху К., Лу И., Ипен Б.Л., Шарма Н., Фикер Э., Катлер М.Дж., Гулик Дж., Санбе А., Роббинс Дж., Демоломб С., Кондратов Р.В., Ши С.А. , Альбрехт У., Веренс XH, Розенбаум Д.С., Джайн Мукеш К. (2012). «Циркадные ритмы управляют реполяризацией сердца и аритмогенезом». Природа. 483 (7387): 96–99. Bibcode:2012Натура 483 ... 96J. Дои:10.1038 / природа10852. ЧВК  3297978. PMID  22367544.
  30. ^ http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-05/aeco-mft050912.php

дальнейшее чтение