PDX1 - PDX1

PDX1
Белок PDX1 PDB 2h1k.png
Идентификаторы
ПсевдонимыPDX1, GSF, IDX-1, IPF1, IUF1, MODY4, PAGEN1, PDX-1, STF-1, панкреатический и дуоденальный гомеобокс 1
Внешние идентификаторыOMIM: 600733 MGI: 102851 ГомолоГен: 175 Генные карты: PDX1
Расположение гена (человек)
Хромосома 13 (человек)
Chr.Хромосома 13 (человек)[1]
Хромосома 13 (человек)
Геномное расположение PDX1
Геномное расположение PDX1
Группа13q12.2Начинать27,920,000 бп[1]
Конец27,926,313 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PDX1 210937 s в формате fs.png

PBB GE PDX1 210938 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3651

18609

Ансамбль

ENSG00000139515

ENSMUSG00000029644

UniProt

P52945

P52946

RefSeq (мРНК)

NM_000209

NM_008814

RefSeq (белок)

NP_000200

NP_032840

Расположение (UCSC)Chr 13: 27.92 - 27.93 МбChr 5: 147.27 - 147.28 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

PDX1 (панкреатический и дуоденальный гомеобокс 1), также известный как фактор промотора инсулина 1, это фактор транскрипции в ParaHox кластер генов.[5] У позвоночных Pdx1 необходим для панкреатический развитие, в том числе β-клетка созревание, и дуоденальный дифференциация. У людей это белок кодируется PDX1 ген, который ранее был известен как IPF1.[6][7] Ген был первоначально идентифицирован у когтистой лягушки. Xenopus laevis [8] и широко присутствует во всем эволюционном разнообразии двухсторонний животных, хотя он был утерян в эволюции у членистоногих и нематод.[5] Несмотря на название гена Pdx1, здесь нет Pdx2 ген у большинства животных; однокопия Pdx1 ортологи были выявлены во всех млекопитающие.[9] Целакант и хрящевые рыбы - пока единственные позвоночные, у которых есть два Pdx гены Pdx1 и Pdx2.[10]

Функция

Развитие поджелудочной железы

В развитие поджелудочной железы, Pdx1 экспрессируется популяцией клеток в задний передняя кишка регион дефинитивная энтодерма, а Pdx1+ эпителиальные клетки дать начало развивающимся зачатки поджелудочной железы и, в конечном итоге, вся поджелудочная железа - ее экзокринные, эндокринные и протоковые клетки.[11] Панкреатический Pdx1+ клетки сначала возникают в эмбриональные дни мыши 8.5-9.0 (E8.5-9.0), и экспрессия Pdx1 продолжается до E12.0-E12.5.[12] Гомозиготный Pdx1 мыши с нокаутом образуют зачатки поджелудочной железы, но не развивают поджелудочную железу,[13] и трансгенные мыши, у которых тетрациклин применение приводит к смерти Pdx1+ клетки почти полностью апанкреатичны, если доксициклин (производное тетрациклина) вводят на протяжении всей беременности этих трансгенных мышей, что свидетельствует о необходимости Pdx1+ клетки в развитии поджелудочной железы.[12]

Pdx1 считается самым ранним маркером дифференцировки поджелудочной железы, при этом судьбы панкреатических клеток контролируются нижестоящими факторами транскрипции.[13] Начальный зачаток поджелудочной железы состоит из Pdx1+ клетки-предшественники поджелудочной железы что соэкспресс Hlxb9, Hnf6, Ptf1a и NKX6-1. Эти клетки далее размножаются и разветвляются в ответ на FGF-10 сигнализация. После этого начинается отмирание клеток поджелудочной железы; популяция клеток имеет Notch сигнализация подавляется, а затем выражает Ngn3. Этот Ngn3+ Популяция - это временная популяция эндокринных предшественников поджелудочной железы, которая дает начало α, β, Δ, PP и ε клеток островки Лангерганса.[12] Другие клетки вызовут экзокринный и протоковый популяции клеток поджелудочной железы.

созревание и выживание β-клеток

Заключительные этапы развития поджелудочной железы включают производство различных эндокринный клетки, в том числе продуцирующие инсулин β-клетки и производящие глюкагон α-клетки. Pdx1 необходим для созревания β-клеток: развивающиеся β-клетки коэкспрессируют Pdx1, NKX6-1, и инсулин, процесс, который приводит к отключению звука MafB и выражение MafA, необходимый переключатель в созревании β-клеток.[11] На этой стадии развития поджелудочной железы экспериментальное снижение экспрессии Pdx1 приводит к продукции меньшего количества β-клеток и связанному с этим увеличению числа α-клеток.[14]

В зрелой поджелудочной железе экспрессия Pdx1, по-видимому, необходима для поддержания и выживания β-клеток. Например, экспериментальное снижение уровня экспрессии Pdx1 на этой стадии заставляет β-клетки производить большее количество глюкагона.[15], предполагая, что Pdx1 ингибирует превращение β-клеток в α-клетки. Более того, Pdx1, по-видимому, играет важную роль в опосредовании действия инсулина на апоптотическую запрограммированную клеточную гибель β-клеток: небольшая концентрация инсулина защищает β-клетки от апоптоза, но не в клетках, где экспрессия Pdx1 ингибируется.[16][17]

Двенадцатиперстная кишка

Pdx1 необходим для развития проксимального отдела двенадцатиперстной кишки и поддержания гастро-дуоденального перехода.[18] Дуоденальный энтероциты, Железы Бруннера и энтероэндокринный ячеек (в том числе в антральный отдел желудка ) зависят от экспрессии Pdx1. Это ParaHox ген, который вместе с Sox2 и Cdx2, определяет правильную клеточную дифференцировку в проксимальном отделе кишечника.[18] У зрелых мышей двенадцатиперстной кишки было идентифицировано несколько генов, которые зависят от экспрессии Pdx1 и включают некоторые, влияющие на всасывание липидов и железа.[19]

Патология

Эксперименты на животных моделях показали, что снижение экспрессии Pdx1 может вызывать симптомы, характерные для Сахарный диабет 1 типа и Сахарный диабет 2 типа.[20] Кроме того, экспрессия Pdx1 теряется в рак желудка, что предполагает роль гена как супрессора опухолей.[21] Зрелый диабет у молодых (Тип 4) может быть вызван гетерозиготными мутациями в Pdx1.[22][23] Толстая песчаная крыса Псаммомис тучный, вид с восприимчивостью к Сахарный диабет 2 типа симптомы, имеет очень разные Pdx1 последовательность гена по сравнению с другими млекопитающими.[24]

Взаимодействия

Pdx1 показал взаимодействовать с MAFA.[25]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000139515 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029644 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Брук, Н. М., Гарсия-Фернандес, Дж., И Холланд, П. В. (1998). Кластер генов ParaHox является эволюционной сестрой кластера генов Hox. Природа, 392 (6679), 920.
  6. ^ «PDX1». HGNC. Получено 22 апреля 2016.
  7. ^ Стоффель М., Стейн Р., Райт К.В., Эспиноза Р., Ле Бо М.М., Белл Г.И. (июль 1995 г.). «Локализация человеческого гомеодоменного фактора транскрипции инсулинового промотора фактора 1 (IPF1) в полосе хромосомы 13q12.1». Геномика. 28 (1): 125–6. Дои:10.1006 / geno.1995.1120. PMID  7590740.
  8. ^ Райт, К. В., Шнегельсберг, П., и Де Робертис, Э. М. (1989). XlHbox 8: роман Xenopus Гомео-белок ограничен узкой полосой энтодермы. Развитие, 105 (4), 787-794.
  9. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность PDX1». ОртоМам v10. 2019. Получено 24 февраля 2019.
  10. ^ Mulley JF, Holland PW (октябрь 2010 г.). «Параллельное удержание генов Pdx2 у хрящевых рыб и латимерии». Молекулярная биология и эволюция. 27 (10): 2386–91. Дои:10.1093 / molbev / msq121. PMID  20463047.
  11. ^ а б D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG, Moorman MA, Kroon E, Carpenter MK, Baetge EE (ноябрь 2006 г.). «Производство эндокринных клеток, экспрессирующих гормон поджелудочной железы, из человеческих эмбриональных стволовых клеток». Nat. Биотехнология. 24 (11): 1392–401. Дои:10.1038 / nbt1259. PMID  17053790. S2CID  11040949.
  12. ^ а б c Стангер Б.З., Танака А.Дж., Мелтон Д.А. (февраль 2007 г.). «Размер органа ограничен количеством эмбриональных клеток-предшественников в поджелудочной железе, но не в печени». Природа. 445 (7130): 886–91. Bibcode:2007Натура.445..886С. Дои:10.1038 / природа05537. PMID  17259975. S2CID  4379651.
  13. ^ а б Лью К.Г., Шах Н.Н., Бристон С.Дж., Шеперд Р.М., Кху С.П., Данн М.Дж., Мур HD, Косгроув К.Э., Эндрюс П.В. (2008). «PAX4 усиливает дифференцировку бета-клеток эмбриональных стволовых клеток человека». PLOS ONE. 3 (3): e1783. Bibcode:2008PLoSO ... 3.1783L. Дои:10.1371 / journal.pone.0001783. ЧВК  2262135. PMID  18335054. открытый доступ
  14. ^ Гэннон М., Эйблс Е.Т., Кроуфорд Л. и др. Функция pdx-1 особенно необходима в эмбриональных бета-клетках для генерации соответствующего количества типов эндокринных клеток и поддержания гомеостаза глюкозы. Dev Biol. 2007; 314 (2): 406-17. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2007.10.038
  15. ^ Альгрен У., Йонссон Дж., Йонссон Л., Симу К., Эдлунд Х. Бета-клеточная инактивация мышиного гена Ipf1 / Pdx1 приводит к потере фенотипа бета-клеток и наступлению зрелого диабета. Genes Dev. 1998; 12 (12): 1763-8.
  16. ^ Джонсон Дж. Д., Ахмед Н. Т., Лучиани Д. С., Хан З., Тран Х., Фуджита Дж., Мислер С., Эдлунд Х., Полонски К. С. (апрель 2003 г.). «Повышенный апоптоз островков у мышей Pdx1 +/-». J. Clin. Вкладывать деньги. 111 (8): 1147–60. Дои:10.1172 / JCI16537. ЧВК  152933. PMID  12697734.
  17. ^ Джонсон Дж. Д., Бернал-Мизрахи Э., Алехандро ЕС, Хан З., Калиняк Т. Б., Ли Х., Бейт Дж. Л., Гросс Дж., Варнок Г. Л., Таунсенд Р. Р., Пермутт М. А., Полонский К. С. (декабрь 2006 г.). «Инсулин защищает островки от апоптоза через Pdx1 и специфических изменений протеома островков человека». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (51): 19575–80. Bibcode:2006PNAS..10319575J. Дои:10.1073 / pnas.0604208103. ЧВК  1748267. PMID  17158802.
  18. ^ а б Холланд А.М., Гарсия С., Населли Дж., Макдональд Р.Дж., Харрисон Л.К. (2013). «Ген Parahox Pdx1 необходим для поддержания позиционной идентичности в передней кишке взрослых». Int. J. Dev. Биол. 57 (5): 391–8. Дои:10.1387 / ijdb.120048ah. PMID  23873371.
  19. ^ Чен С., Сибли Э. (2012). «Профилирование экспрессии выявляет новые генные мишени и функции для Pdx1 в двенадцатиперстной кишке зрелых мышей». Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Физиология печени. 302 (4): G407–19. Дои:10.1152 / ajpgi.00314.2011. ЧВК  3287393. PMID  22135308.
  20. ^ Фудзимото, Кей и Кеннет С. Полонски. «Pdx1 и другие факторы, регулирующие выживаемость β-клеток поджелудочной железы». Диабет, ожирение и метаболизм 11 (2009): 30-37.
  21. ^ Ма Дж, Чен М, Ван Дж, Ся ХХ, Чжу С., Лян И, Гу Q, Цяо Л, Дай И, Цзоу Б., Ли З, Чжан И, Лан Х, Вонг BC (2008). «Гомеобокс-1 поджелудочной железы двенадцатиперстной кишки (PDX1) действует как опухолевый супрессор при раке желудка». Канцерогенез. 29 (7): 1327–33. Дои:10.1093 / carcin / bgn112. PMID  18477649.
  22. ^ "Энтрез Ген: PDX1 панкреатический и дуоденальный гомеобокс 1".
  23. ^ Фаянс С.С., Белл Г.И., Полонский К.С. (сентябрь 2001 г.). «Молекулярные механизмы и клиническая патофизиология диабета зрелого возраста у молодых». N. Engl. J. Med. 345 (13): 971–80. Дои:10.1056 / NEJMra002168. PMID  11575290.
  24. ^ Харгривз А.Д., Чжоу Л., Кристенсен Дж., Марлетаз Ф., Лю С., Ли Ф. и др. (Июль 2017 г.). «Последовательность генома грызуна, склонного к диабету, обнаруживает горячую точку мутации вокруг кластера генов ParaHox». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 114 (29): 7677–7682. Дои:10.1073 / pnas.1702930114. ЧВК  5530673. PMID  28674003.
  25. ^ Чжао Л., Го М., Мацуока Т.А., Хагман Д.К., Параццоли С.Д., Пуату В., Штейн Р. (март 2005 г.). «Обогащенный островковыми бета-клетками активатор MafA является ключевым регулятором транскрипции гена инсулина». J. Biol. Chem. 280 (12): 11887–94. Дои:10.1074 / jbc.M409475200. PMID  15665000.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.