Х-рецептор печени - Liver X receptor

LXRα (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 3)
Идентификаторы
СимволNR1H3
Ген NCBI10062
HGNC7966
OMIM602423
RefSeqNM_005693
UniProtQ13133
LXRβ (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 2)
Идентификаторы
СимволNR1H2
Альт. символыУНР
Ген NCBI7376
HGNC7965
OMIM600380
RefSeqNM_007121
UniProtP55055

В Х-рецептор печени (LXR) является членом ядерный рецептор семья факторы транскрипции и тесно связан с ядерными рецепторами, такими как PPAR, FXR и RXR. Х-рецепторы печени (LXR) являются важными регуляторами холестерин, жирная кислота, и глюкоза гомеостаз. LXR ранее классифицировались как сирота ядерные рецепторы, однако, после открытия эндогенных оксистеринов в качестве лигандов, впоследствии они были деорфанизированы.

Два изоформы LXR были идентифицированы и называются LXRα и LXRβ. Х-рецепторы печени относятся к подсемейству 1 (рецептор гормона щитовидной железы -вроде) ядерный рецептор надсемейством, и им даны символы номенклатуры ядерных рецепторов NR1H3 (LXRα) и NR1H2 (LXRβ) соответственно.

LXRα и LXRβ были открыты отдельно в период с 1994 по 1995 год. Изоформа LXRα была независимо идентифицирована двумя группами и первоначально названа RLD-1.[1] и LXR,[2] тогда как четыре группы идентифицировали изоформу LXRβ и назвали ее UR,[3] NER,[4] ИЛИ-1,[5] и РИП-15.[6] LXRα человека ген расположен на хромосома 11p 11.2, а LXRβ ген расположен на хромосома 19q 13.3.

Выражение

В то время как экспрессия LXRα и LXRβ в различных ткани перекрываются. Паттерн распределения в тканях этих двух изоформ значительно различается. Экспрессия LXRα ограничена печень, почка, кишечник, жир ткань, макрофаги, легкое, и селезенка и самый высокий в печень, отсюда и название печеночный Х-рецептор α (LXRα). LXRβ экспрессируется почти во всех ткани и органы отсюда и раннее название UR (вездесущий рецептор).[7] Различный паттерн экспрессии предполагает, что LXRα и LXRβ играют разные роли в регуляции физиологической функции.

Структура

Кристаллическая структура β-рецептора X печени человека (LXRβ) образует гетеродимер со своим партнером ретиноидным X-рецептором α (RXRα) на его родственном элементе, прямом повторе AGGTCA, расположенном на расстоянии 4 нуклеотидов, демонстрируя расширенное X-образное расположение со связыванием ДНК и лиганда домены пересеклись. Напротив, параллельное расположение доменов других NR связывает прямой повтор AGGTCA, расположенный на расстоянии 1 нуклеотида. Ядро LXRβ связывает ДНК посредством канонических контактов и вспомогательных контактов ДНК, которые усиливают сродство к элементу ответа.[8]

Активация / лиганды

LXRα и LXRβ образуют гетеродимеры с обязательным партнером рецептор ретиноида X (RXR ), который активируется 9-цис-13,14-дигидроретиноевой кислотой.[9] Гетеродимер LXR / RXR можно активировать либо с помощью LXR агонист (оксистерины) или RXR агонист (9-цис-13,14-дигидроретиновая кислота). Оксистерины, оксигенированные производные холестерин, такие как 22 (R) -гидроксихолестерин, 24 (S) -гидроксихолестерин, 27-гидроксихолестерин, и холестеновая кислота, являются естественными лиганды для LXR.[10][11][12][13] После активации LXR связывается с ответным элементом LXR (LXRE), обычно это вариант идеализированного последовательность AGGTCAN4AGGTCA, в промоутеры мишени LXR гены. Некоторые синтетические LXR агонисты разработаны, в том числе нестероидный Агонисты LXR T0901317[14] и GW3965.

Гексациклические ароматические кетоны, (-) антрабензоксоцинон и (-) бисхлорантрабензоксоцинон ((-) - BABX), полученные из Streptomyces sp. имеют микромолярное сродство к LXR-α.[15]

LXR-623 (ПУТЬ 252623 ) CAS: [875787-07-8].

Целевые гены

Цель гены LXR участвуют в холестерин и липид метаболизм регулирование[16] в том числе:

  • ABC – АTP Bвставка Cизоформы Assette Transporter A1, G1, G5, и G8
  • ApoE – Аполипопротеин E
  • CETP – CХолEстерилестер Тперевод пRotein
  • ФАС – FAtty АСид SИнтаза
  • CYP7A1 - изоформа 7A1 цитохрома P450 - холестерин 7α-гидроксилаза
  • LPL – LipoпRotein Lipase
  • LXR-α – Lивер Икс рэцептор-α (несколько необычный пример активации рецептором собственной экспрессии)
  • SREBP-1c – Sтерол ррегулирующий Eодолжить Bвставка пRotein 1c
  • ЧРЭБП – Cарбогидрат ррегулирующий Eодолжить Bвставка пRotein

Роль в метаболизме

Важность LXR в физиологической липид и холестерин метаболизм предполагает, что они могут влиять на развитие метаболических нарушений, таких как гиперлипидемия и атеросклероз. Доказательства этой идеи были получены в недавних исследованиях, которые связали активность LXR с патогенезом атеросклероза. LXRα нокаутные мыши здоровы, если их кормят низко-холестерин диета. Однако LXRα нокаутные мыши увеличивать жировые отложения печень, вырождение печень клетки, высокие холестерин уровни в печень, и ослабленные печень функция при подаче высокойхолестерин диета.[17] LXRβ нокаутные мыши не подвержены влиянию высокиххолестерин диета, предполагая, что LXRα и LXRβ играют разные роли. LXR регулируют жирная кислота синтез путем модуляции экспрессии белок-1c, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP-1c).[18][19] LXR также регулируют липид гомеостаз в мозг. LXRα и LXRβ двойные нокаутные мыши развить нейродегенеративные изменения в мозг ткань.[20] LXRβ нокаутные мыши приводит к появлению у взрослых двигательный нейрон дегенерация у мышей-самцов.[21]

Адипонектин побуждает ABCA1 -опосредованный обратный транспорт холестерина путем активации PPAR-γ и LXRα / β.[22]

Возможные терапевтические применения агонистов LXR

LXR агонисты эффективны для лечения мышиных моделей атеросклероз, сахарный диабет, анти-воспаление, Болезнь Альцгеймера, и рак.

Сердечно-сосудистые

Лечение LXR агонисты (гипохоламид, T0901317, GW3965 или N, N-диметил-3бета-гидроксихоленамид (DMHCA)) снижает холестерин уровень в сыворотка и печень и тормозит развитие атеросклероз в моделях болезней мышей.[23][24][25][26] Синтетический LXR агонист GW3965 улучшает глюкоза толерантность в мышиной модели диеты ожирение и инсулин сопротивление путем регулирования гены участвует в глюкоза метаболизм в печень и жировой ткань.[27] GW3965 подавляет экспрессию медиаторов воспаления в культивируемых макрофаг и воспаление у мышей.[28]

Аберрантная передача сигналов LXR в макрофаги из-за окисленный холестерин 7-кетохолестерин способствует воспалению, которое приводит к атеросклероз.[29] По этой причине 7-кетохолестерин является терапевтической мишенью для профилактики и лечения атеросклероза.[29]

Когда липогенез усиливается за счет фармакологической активации рецептора Х печени, продукция печеночных ЛПОНП увеличивается в 2,5 раза, и печень производит большие частицы ЛПОНП, богатые ТГ. Глюкоза индуцирует экспрессию генов-мишеней LXR, участвующих в гомеостазе холестерина, таких как ABCA1 который неисправен в Болезнь Танжера. Общей чертой многих метаболических путей является их контроль с помощью рецептор ретиноида X (RXR) гетеродимеры. LXR гетеродимеризуется с RXR. Беспорядочный RXR также гетеродимеризуется с членами PPAR. PPAR-α играет ключевую роль в катаболизме жирных кислот в печени, регулируя экспрессию многочисленных генов, участвующих в митохондриальном окислении жирных кислот. Таким образом, RXR является общим партнером двух ядерных рецепторов, действующих в противоположных направлениях в отношении метаболизма жирных кислот. Таким образом, и LXR, и PPAR-α конкурируют за ограниченный пул RXR, и это динамическое равновесие определяет направление липидного метаболизма.[30]

Разработка нового мощного и эффективного LXR агонисты без нежелательных побочных эффектов может быть полезным для клинического использования.[31] В связи с этим сообщалось, что DMHCA снижает атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E, не вызывая гипертриглицеридемии и стеатоза печени.[26]

Болезнь Альцгеймера

Лечение T0901317 снижает продукцию амилоидного бета в Болезнь Альцгеймера модель мыши.[32] Однако сообщалось, что как T0901317, так и GW3965 увеличивают плазма и печень триглицериды на некоторых моделях мышей, что указывает на то, что T0901317 и GW3965 не могут быть хорошим кандидатом для терапевтического агента.

Рак

Агонисты LXR (T0901317, 22 (R) -гидроксихолестерин и 24 (S) -гидроксихолестерин) также подавляют пролиферацию рак простаты и рак молочной железы клетки[33] а также задерживать прогрессирование рак простаты от андроген -зависимый статус андроген -независимый статус.[34]

использованная литература

  1. ^ Апфель Р., Бенбрук Д., Лернхардт Э., Ортис М.А., Зальберт Г., Пфаль М. (октябрь 1994 г.). «Новый орфанный рецептор, специфичный для подмножества чувствительных к тироидным гормонам элементов и его взаимодействие с подсемейством рецепторов ретиноидов / тироидных гормонов». Мол. Cell. Биол. 14 (10): 7025–35. Дои:10.1128 / mcb.14.10.7025. ЧВК  359232. PMID  7935418.
  2. ^ Вилли П.Дж., Умесоно К., Онг Э.С., Эванс Р.М., Хейман Р.А., Мангельсдорф Д.Д. (май 1995 г.). «LXR, ядерный рецептор, который определяет отдельный путь ретиноидного ответа». Genes Dev. 9 (9): 1033–45. Дои:10.1101 / gad.9.9.1033. PMID  7744246.
  3. ^ Песня C, Коконтис JM, Hiipakka RA, Liao S (ноябрь 1994). «Повсеместный рецептор: рецептор, который модулирует активацию генов ретиноевой кислотой и рецепторами тироидных гормонов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (23): 10809–13. Bibcode:1994PNAS ... 9110809S. Дои:10.1073 / пнас.91.23.10809. ЧВК  45115. PMID  7971966.
  4. ^ Шинар Д.М., Эндо Н., Рутледж С.Дж., Фогель Р., Родан Г.А., Шмидт А. (сентябрь 1994 г.). «NER, новый член семейства генов, кодирующих ядерный рецептор стероидного гормона человека». Ген. 147 (2): 273–6. Дои:10.1016/0378-1119(94)90080-9. PMID  7926814.
  5. ^ Тебоул М., Энмарк Э., Ли К., Викстрём А.С., Пелто-Хукко М., Густафссон Дж. А. (март 1995 г.). «OR-1, член суперсемейства ядерных рецепторов, который взаимодействует с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 92 (6): 2096–100. Bibcode:1995PNAS ... 92.2096T. Дои:10.1073 / пнас.92.6.2096. ЧВК  42430. PMID  7892230.
  6. ^ Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, которые специфически взаимодействуют с ретиноидным рецептором X: два новых сиротских рецептора». Мол. Эндокринол. 9 (1): 72–85. Дои:10.1210 / исправление.9.1.7760852. PMID  7760852.
  7. ^ Chuu CP, Kokontis JM, Hiipakka RA, Liao S (сентябрь 2007 г.). «Модуляция передачи сигналов печеночного рецептора X как новая терапия рака простаты». J. Biomed. Наука. 14 (5): 543–53. Дои:10.1007 / s11373-007-9160-8. PMID  17372849.
  8. ^ Лу X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (март 2014 г.). «Структура гетеродимера ретиноидного рецептора X α-рецептора X печени β (RXRα-LXRβ) на ДНК». Структурная и молекулярная биология природы. 21 (3): 277–81. Дои:10.1038 / nsmb.2778. PMID  24561505.
  9. ^ Рюль Р., де Лера А.Д., Крезель В. (июнь 2015 г.). «9-цис-13,14-дигидроретиновая кислота является эндогенным ретиноидом, действующим как лиганд RXR у мышей». PLOS Genetics. 11 (6): e1005213. Дои:10.1371 / journal.pgen.1005213. ЧВК  4451509. PMID  26030625.
  10. ^ Яновски Б.А., Вилли П.Дж., Деви Т.Р., Фальк-младший, Мангельсдорф Д.Д. (октябрь 1996 г.). «Путь передачи сигналов оксистерола, опосредованный ядерным рецептором LXR альфа». Природа. 383 (6602): 728–31. Bibcode:1996Натура.383..728J. Дои:10.1038 / 383728a0. PMID  8878485.
  11. ^ Форман Б.М., Руан Б., Чен Дж., Шрепфер Г.Дж., Эванс Р.М. (сентябрь 1997 г.). «Орфанный ядерный рецептор LXRα положительно и отрицательно регулируется отдельными продуктами метаболизма мевалоната». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 94 (20): 10588–93. Bibcode:1997PNAS ... 9410588F. Дои:10.1073 / пнас.94.20.10588. ЧВК  23411. PMID  9380679.
  12. ^ Леманн Дж. М., Кливер С. А., Мур Л. Б., Смит-Оливер Т. А., Оливер Б. Б., Су Дж. Л., Сундсет С. С., Вайнегар Д. А., Бланшар Д. Е., Спенсер Т. А., Уилсон TM (февраль 1997 г.). «Активация ядерного рецептора LXR оксистерином определяет новый путь гормонального ответа». J. Biol. Chem. 272 (6): 3137–40. Дои:10.1074 / jbc.272.6.3137. PMID  9013544.
  13. ^ Песня C, Liao S (ноябрь 2000 г.). «Холестеновая кислота является естественным лигандом альфа-рецептора X печени». Эндокринология. 141 (11): 4180–4. Дои:10.1210 / en.141.11.4180. PMID  11089551.
  14. ^ Schultz JR, Tu H, Luk A, Repa JJ, Medina JC, Li L, Schwendner S, Wang S, Thoolen M, Mangelsdorf DJ, Lustig KD, Shan B (ноябрь 2000 г.). «Роль LXR в контроле липогенеза». Genes Dev. 14 (22): 2831–8. Дои:10.1101 / gad.850400. ЧВК  317060. PMID  11090131.
  15. ^ Herath KB, Jayasuriya H, Guan Z, Schulman M, Ruby C, Sharma N, MacNaul K, Menke JG, Kodali S, Galgoci A, Wang J, Singh SB (сентябрь 2005 г.). «Антрабензоксоциноны из Streptomyces sp. В качестве лигандов Х-рецепторов печени и антибактериальных агентов». J. Nat. Прод. 68 (9): 1437–40. Дои:10.1021 / np050176k. PMID  16180833.
  16. ^ Эдвардс PA, Кеннеди Массачусетс, Мак PA (апрель 2002 г.). «LXR; оксистерин-активируемые ядерные рецепторы, которые регулируют гены, контролирующие гомеостаз липидов». Vascul. Pharmacol. 38 (4): 249–56. Дои:10.1016 / S1537-1891 (02) 00175-1. PMID  12449021.
  17. ^ Пит DJ, Терли С.Д., Ма В., Яновски Б.А., Лобаккаро Дж. М., Хаммер Р. Э., Мангельсдорф Д. Д. (май 1998 г.). «Метаболизм холестерина и желчных кислот нарушен у мышей, лишенных ядерного рецептора оксистерина LXR альфа». Ячейка. 93 (5): 693–704. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81432-4. PMID  9630215.
  18. ^ Йошикава Т., Шимано Х, Амемия-Кудо М, Яхаги Н., Хасти А.Х., Мацудзака Т, Окадзаки Х, Тамура Й, Иидзука Й, Охаши К., Осуга Дж, Харада К., Готода Т, Кимура С., Ишибаши С., Ямада Н. Май 2001 г.). «Идентификация рецептора X печени-ретиноида X рецептора как активатора промотора гена белка 1c, связывающего регуляторный элемент стерола». Мол. Cell. Биол. 21 (9): 2991–3000. Дои:10.1128 / MCB.21.9.2991-3000.2001. ЧВК  86928. PMID  11287605.
  19. ^ Repa JJ, Liang G, Ou J, Bashmakov Y, Lobaccaro JM, Shimomura I., Shan B, Brown MS, Goldstein JL, Mangelsdorf DJ (ноябрь 2000 г.). «Регулирование гена белка-1c, связывающего регуляторный элемент мышиного стерола (SREBP-1c), рецепторами оксистерола, LXRα и LXRβ». Genes Dev. 14 (22): 2819–30. Дои:10.1101 / gad.844900. ЧВК  317055. PMID  11090130.
  20. ^ Ван Л., Шустер Г.У., Халтенби К., Чжан К., Андерссон С., Густафссон Дж. А. (октябрь 2002 г.). «Х-рецепторы печени в центральной нервной системе: от гомеостаза липидов до дегенерации нейронов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (21): 13878–83. Bibcode:2002PNAS ... 9913878W. Дои:10.1073 / pnas.172510899. ЧВК  129791. PMID  12368482.
  21. ^ Андерссон С., Густафссон Н., Уорнер М., Густафссон Дж. А. (март 2005 г.). «Инактивация рецептора Х печени β приводит к дегенерации двигательных нейронов у взрослых мышей-самцов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102 (10): 3857–62. Bibcode:2005ПНАС..102.3857А. Дои:10.1073 / pnas.0500634102. ЧВК  553330. PMID  15738425.
  22. ^ Хафиан А, Гасбаррино К., Даскалопулу СС (2019). «Роль адипонектина в оттоке холестерина, биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм: клинический и экспериментальный. 100: 153953. Дои:10.1016 / j.metabol.2019.153953. PMID  31377319.
  23. ^ Альберти С., Шустер Дж., Парини П., Фельткамп Д., Дицфалуси Ю., Рудлинг М., Ангелин Б., Бьоркхем И., Петтерссон С., Густафссон Дж. А. (март 2001 г.). «Метаболизм холестерина в печени и устойчивость к пищевому холестерину у мышей с дефицитом LXRβ». J. Clin. Вкладывать деньги. 107 (5): 565–73. Дои:10.1172 / JCI9794. ЧВК  199420. PMID  11238557.
  24. ^ Джозеф С.Б., Маккиллигин Э., Пей Л., Уотсон М.А., Коллинз А.Р., Лаффитт Б.А., Чен М., Но Дж., Гудман Дж., Хаггер Г.Н., Тран Дж., Типпин Т.К., Ван Х, Лусис А.Дж., Сюэ В.А., Ло RE, Коллинз Дж.Л. , Willson TM, Tontonoz P (май 2002 г.). «Синтетический лиганд LXR подавляет развитие атеросклероза у мышей». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (11): 7604–9. Bibcode:2002PNAS ... 99.7604J. Дои:10.1073 / pnas.112059299. ЧВК  124297. PMID  12032330.
  25. ^ Песня C, Hiipakka RA, Liao S (июнь 2001 г.). «Аутоокисленные сульфаты холестерина являются антагонистическими лигандами Х-рецепторов печени: значение для развития и лечения атеросклероза». Стероиды. 66 (6): 473–9. Дои:10.1016 / S0039-128X (00) 00239-7. PMID  11182136.
  26. ^ а б Крацер А., Бучебнер М., Пфейфер Т., Беккер Т.М., Урай Г., Миядзаки М., Миядзаки-Анзай С., Эбнер Б., Чандак П.Г., Кадам Р.С., Калаир Э., Ратке Н., Ахаммер Х., Радович Б., Траунер М., Хефлер Г., Kompella UB, Fauler G, Levi M, Levak-Frank S, Kostner GM, Kratky D (февраль 2009 г.). «Синтетический агонист LXR ослабляет образование бляшек у мышей апоЕ - / -, не вызывая стеатоза печени и гипертриглицеридемии». J. Lipid Res. 50 (2): 312–26. Дои:10.1194 / мл. M800376-JLR200. ЧВК  2636920. PMID  18812595.
  27. ^ Лаффитт Б.А., Чао Л.К., Ли Дж., Вальчак Р., Хуммасти С., Джозеф С.Б., Кастрилло А., Вильпитц, округ Колумбия, Мангельсдорф Д. Д., Коллинз Дж. Л., Саез Е., Тонтоноз П. (апрель 2003 г.). «Активация Х-рецептора печени улучшает толерантность к глюкозе за счет координированной регуляции метаболизма глюкозы в печени и жировой ткани». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (9): 5419–24. Bibcode:2003ПНАС..100.5419Л. Дои:10.1073 / pnas.0830671100. ЧВК  154360. PMID  12697904.
  28. ^ Джозеф С.Б., Кастрильо А., Лаффитт Б.А., Мангельсдорф Д.Д., Тонтоноз П. (февраль 2003 г.). «Взаимная регуляция воспаления и липидного обмена с помощью Х-рецепторов печени». Nat. Med. 9 (2): 213–9. Дои:10,1038 / нм 820. PMID  12524534.
  29. ^ а б Андерсон А., Кампо А., Фултон Е., Корвин А., Джером РГ 3-й, О'Коннор М.С. (2020). «7-Кетохолестерин при болезнях и старении». Редокс Биология. 29: 101380. Дои:10.1016 / j.redox.2019.101380. ЧВК  6926354. PMID  31926618.
  30. ^ Санал М.Г. (2008). «Слепые« видят »слона - многоликая жировая болезнь печени». Мир J. Гастроэнтерол. 14 (6): 831–44. Дои:10.3748 / wjg.14.831. ЧВК  2687050. PMID  18240340.
  31. ^ Им СС, Осборн Т.Ф. (апрель 2011 г.). «Х-рецепторы печени при атеросклерозе и воспалении». Циркуляционные исследования. 108 (8): 996–1001. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.110.226878. ЧВК  3082200. PMID  21493922.
  32. ^ Колдамова Р.П., Лефтеров И.М., Штауфенбиль М., Вулф Д., Хуанг С., Глориозо Дж. К., Вальтер М., Рот М.Г., Лазо Дж. С. (февраль 2005 г.). «Лиганд Х-рецептора печени T0901317 снижает продукцию бета-амилоида in vitro и на мышиной модели болезни Альцгеймера». J. Biol. Chem. 280 (6): 4079–88. Дои:10.1074 / jbc.M411420200. PMID  15557325.
  33. ^ Фукути Дж., Коконтис Дж. М., Хиипакка Р. А., Чуу С. П., Ляо С. (ноябрь 2004 г.). «Антипролиферативный эффект агонистов Х-рецептора печени на клетки рака предстательной железы человека LNCaP». Рак Res. 64 (21): 7686–9. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2332. PMID  15520170.
  34. ^ Chuu CP, Hiipakka RA, Kokontis JM, Fukuchi J, Chen RY, Liao S (июль 2006 г.). «Ингибирование роста опухоли и прогрессирования клеток рака простаты LNCaP у бестимусных мышей андрогеном и агонистом Х-рецептора печени». Рак Res. 66 (13): 6482–6. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0632. PMID  16818617.

внешние ссылки