Обетихолевая кислота - Obeticholic acid

Обетихолевая кислота
Обетихолевая кислота.svg
Клинические данные
Торговые наименованияОкалива
Другие имена6α-этилхенодезоксихолевая кислота; INT-747
AHFS /Drugs.comокалива
MedlinePlusa616033
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.238.318 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС44О4
Молярная масса420.634 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления108–110 ° C (226–230 ° F) [1]

Обетихолевая кислота (сокращенно ОСА, торговое наименование Окалива), это полусинтетический желчная кислота аналог, имеющий химическое строение 6α-этилхенодезоксихолевая кислота. Используется как лекарство для лечения первичный билиарный холангит, и в настоящее время разрабатываются еще несколько болезни печени и родственные расстройства. Intercept Pharmaceuticals Inc. владеет всемирными правами на разработку ОСА за пределами Японии и Китая, где она имеет лицензию на Dainippon Sumitomo Pharma.[2]

Изобретение и развитие

Природная желчная кислота, хенодезоксихолевая кислота, был определен в 1999 г. как наиболее активный физиологический лиганд для рецептор фарнезоида X (FXR), который участвует во многих физиологических и патологических процессах. Роберто Пелличчиари и его коллеги разработали, изучили и запатентовали серию аналогов алкилированных желчных кислот. Университет Перуджи, причем 6α-этилхенодезоксихолевая кислота выступает как наиболее мощный агонист FXR.[3] FXR-зависимые процессы в печени и кишечнике были предложены в качестве терапевтических мишеней при заболеваниях человека.[4] Обетихолевая кислота является первым агонистом FXR, который будет использоваться в исследованиях лекарственных средств на людях.

Клинические исследования

Обетихолевая кислота разрабатывается в фазах 2 и 3 исследований для конкретных заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта.[5] Соединенные Штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами 27 мая 2016 г. предоставила ускоренное разрешение компании Ocaliva на лечение первичного билиарного холангита. Он был утвержден как орфанный препарат на основе его снижения уровня биомаркера щелочная фосфатаза в качестве суррогатной конечной точки для клинической пользы.[6] Он показан для лечения первичного билиарного холангита в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или в качестве монотерапии у взрослых, не переносящих УДХК.[7] Требуются дополнительные исследования, чтобы доказать его клиническую пользу.[8]

Первичный билиарный холангит

Первичный билиарный холангит (ПБЦ), также известный как первичный билиарный цирроз, представляет собой аутоиммунное воспалительное заболевание печени, которое вызывает желчный проток травма, повреждение, фиброз, холестаз и в конечном итоге цирроз. Это гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и может вызвать желтуха, зуд (зуд ) и усталость. Урсодезоксихолевая кислота терапия полезна, но болезнь часто прогрессирует и может потребоваться трансплантация печени.[9] Исследования на животных показали, что лечение агонистами FXR должно быть полезным при холестатических заболеваниях, таких как ПБЦ.[10] Было показано, что ГКА в дозах от 10 до 50 мг обеспечивает значительный биохимический эффект, но при более высоких дозах зуд возникал чаще.[11][12] Результаты рандомизированного двойного слепого исследования фазы 3 по сравнению с плацебо в дозе 5 или 10 мг (POISE) фазы 3 были представлены в апреле 2014 года и показали, что препарат соответствовал основной конечной точке исследования - значительному снижению сывороточного уровня. щелочная фосфатаза, а биомаркер прогнозирование прогрессирования заболевания, трансплантации печени или смерти.[13]

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)

Неалкогольный стеатогепатит является частой причиной нарушения функции печени с гистологический особенности жирная печень, воспаление и фиброз. Это может прогрессировать до цирроз и становится все более очевидным трансплантация печени. Его распространенность увеличивается. OCA предлагается для лечения НАСГ.[14] Исследование фазы 2, опубликованное в 2013 году, показало, что прием OCA в дозе 25 или 50 мг в день в течение 6 недель снижает маркеры воспаления и фиброза печени и повышает чувствительность к инсулину.[15]

Исследование фарнезоидного X рецепторного лиганда обетихолевой кислоты в лечении неалкогольного стеатогепатита (FLINT), спонсируемое NIDDK, была остановлена ​​в начале января 2014 года, после того, как около половины из 283 субъектов завершили исследование, когда запланированный промежуточный анализ показал, что а) основная конечная точка была достигнута и б) были обнаружены аномалии липидов и возникли проблемы с безопасностью. Лечение OCA (25 мг / день в течение 72 недель) привело к высоко статистически значимому улучшению первичной гистологической конечной точки, определяемой как снижение показателя активности НАЖБП по крайней мере на два балла без ухудшения фиброза. 45% (50 из 110) обработанной группы имели это улучшение по сравнению с 21% (23 из 109) контрольной группы, получавшей плацебо.[16] Однако опасения по поводу долгосрочных проблем безопасности, таких как повышенный уровень холестерина и неблагоприятные сердечно-сосудистые события, могут служить основанием для одновременного применения статинов у пациентов, принимающих OCA.[17]

Портальная гипертензия

Исследования на животных показывают, что ГКА улучшает внутрипеченочное сосудистое сопротивление и, таким образом, может иметь терапевтический эффект при портальная гипертензия.[18] Открытое клиническое исследование фазы 2а находится в стадии реализации.

Диарея желчной кислоты

Диарея желчной кислоты (также называемый мальабсорбция желчных кислот ) может быть вторичным по отношению к болезнь Крона или быть основным условием. Пониженный средний уровень FGF19, подвздошная кишка гормон, регулирующий повышенный синтез желчных кислот в печени, был обнаружен в этом состоянии.[19] FGF19 сильно стимулируется желчными кислотами и особенно OCA.[20] Подтверждение концепции исследования OCA (25 мг / сут) показало клиническую и биохимическую пользу.[21]

Обновление этикетки FDA

1 февраля 2018 года FDA обновило предупреждения на этикетках обетихолевой кислоты, чтобы лучше объяснить рекомендуемую дозировку. По данным агентства, недоразумение привело к тому, что некоторые медицинские работники неправильно дозировали препарат ежедневно, а не еженедельно, что может увеличить риск повреждения печени.[22]

Рекомендации

  1. ^ Gioiello, Antimo; Маккиаруло, Антонио; Каротти, Андреа; Филиппони, Паоло; Костантино, Габриэле; Риццо, Джованни; Адорини, Лучано; Пелличчиари, Роберто (апрель 2011 г.). «Расширение SAR желчных кислот в качестве лигандов FXR: открытие 23-N- (карбоциннамилокси) -3α, 7α-дигидрокси-6α-этил-24-нор-5β-холан-23-амина». Биоорганическая и медицинская химия. 19 (8): 2650–2658. Дои:10.1016 / j.bmc.2011.03.004. PMID  21459580.
  2. ^ Wall Street Journal. "Сюрприз на 4 миллиарда долларов для 45 человек биотехнологической компании". Получено 10 января 2014.
  3. ^ Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, Morelli A, Parks DJ, Willson TM (август 2002 г.). «6альфа-этилхенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью». J. Med. Chem. 45 (17): 3569–72. Дои:10,1021 / jm025529g. PMID  12166927.
  4. ^ Риццо Дж., Ренга Б., Менкарелли А., Пелличчиари Р., Фиоруччи С. (сентябрь 2005 г.). «Роль FXR в регулировании гомеостаза желчных кислот и значение для болезней человека». Curr. Препарат действует на иммунную эндокринную систему. Метабол. Disord. 5 (3): 289–303. Дои:10.2174/1568008054863781. PMID  16178789.
  5. ^ "ClinicalTrials.gov".
  6. ^ «Пресс-релиз - FDA одобряет применение Ocaliva для лечения редких хронических заболеваний печени». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 31 мая 2016 г.. Получено 15 ноября 2016.
  7. ^ «Пакет-вкладыш для Ocaliva» (PDF). fda.gov. Intercept Pharmaceuticals. Получено 15 ноября 2016.
  8. ^ Иган, Эми Дж. (Заместитель директора Центра оценки и исследований лекарственных средств). «Письмо Управления по контролю за продуктами и лекарствами для перехвата фармацевтических препаратов» (PDF). fda.gov. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Получено 15 ноября 2016.
  9. ^ Хиршфилд GM, Гершвин ME (январь 2013 г.). «Иммунобиология и патофизиология первичного билиарного цирроза». Анну Рев Патол. 8: 303–30. Дои:10.1146 / annurev-pathol-020712-164014. PMID  23347352.
  10. ^ Линдор, К.Д. (май 2011 г.). «Агонисты рецептора Фарнезоида X для первичного билиарного цирроза». Текущее мнение в гастроэнтерологии. 27 (3): 285–8. Дои:10.1097 / MOG.0b013e32834452c8. PMID  21297469.
  11. ^ Fiorucci S, Cipriani S, Mencarelli A, Baldelli F, Bifulco G, Zampella A (август 2011 г.). «Агонист рецептора Фарнезоида X для лечения нарушений обмена веществ и печени: фокус на 6-этил-CDCA». Мини Rev Med Chem. 11 (9): 753–62. Дои:10.2174/138955711796355258. PMID  21707532.
  12. ^ Хиршфилд Г.М., Мейсон А., Лукетич В., Линдор К., Гордон С.К., Мэйо М., Каудли К.В., Винсент С., Бодхенхаймер Х.С., Парес А., Траунер М., Маршалл Х.Ю., Адорини Л., Шакка С., Бичер-Джонс Т., Кастелло Э, Бём О., Шапиро Д. (2015). «Эффективность обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту». Гастроэнтерология. 148 (4): 751–61.e8. Дои:10.1053 / j.gastro.2014.12.005. PMID  25500425.
  13. ^ Intercept Pharma. «Пресс-релиз: Intercept объявляет о положительных результатах исследования POISE по фазе 3». Архивировано из оригинал 26 марта 2014 г.. Получено 27 марта, 2014.
  14. ^ Адорини Л., Прузанский М., Шапиро Д. (сентябрь 2012 г.). «Нацеливание рецептора Фарнезоида X для лечения неалкогольного стеатогепатита». Drug Discov. Сегодня. 17 (17–18): 988–97. Дои:10.1016 / j.drudis.2012.05.012. PMID  22652341.
  15. ^ Мудальяр С., Генри Р.Р., Саньял А.Дж., Морроу Л., Маршалл Х.Ю., Кипнес М., Адорини Л., Шакка К.И., Клоптон П., Кастелло Е., Диллон П., Прузански М., Шапиро Д. (сентябрь 2013 г.). «Эффективность и безопасность агониста рецептора фарнезоида X обетихолевой кислоты у пациентов с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени». Гастроэнтерология. 145 (3): 574–82.e1. Дои:10.1053 / j.gastro.2013.05.042. PMID  23727264.
  16. ^ Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, Chalasani N, Dasarathy S, Diehl AM, Hameed B, Kowdley KV, McCullough A, Terrault N, Clark JM, Tonascia J, Brunt EM , Kleiner DE, Doo E (2015). «Фарнезоид X ядерный рецептор лиганда обетихолевая кислота для лечения нецирротического и неалкогольного стеатогепатита (FLINT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Ланцет. 385 (9972): 956–65. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61933-4. ЧВК  4447192. PMID  25468160.
  17. ^ "Intercept Pharma, правительственные ученые спорили о негативной безопасности препарата для печени, показывают электронные письма". 2014-05-20.
  18. ^ Verbeke L, Farre R, Trebicka J, Komuta M, Roskams T, Klein S, Vander Elst I, Windmolders P, Vanuytsel T., Nevens F, Laleman W. (ноябрь 2013 г.). «Обетихолевая кислота, агонист рецептора фарнезоида-X, улучшает портальную гипертензию двумя разными путями у крыс с циррозом». Гепатология. 59 (6): :2286–98. Дои:10.1002 / hep.26939. PMID  24259407.
  19. ^ Уолтерс Дж. Р., Таслим А. М., Омер О. С., Брайдон РГ, Дью Т., Ле Ру CW (ноябрь 2009 г.). «Новый механизм диареи желчных кислот: подавление биосинтеза желчных кислот с нарушением обратной связи». Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 7 (11): 1189–94. Дои:10.1016 / j.cgh.2009.04.024. PMID  19426836.
  20. ^ Чжан Дж. Х., Нолан Дж. Д., Кенни С. Л., Джонстон И. М., Дью Т., Диксон П. Х., Уильямсон К., Уолтерс Дж. Р. (май 2013 г.). «Сильная стимуляция экспрессии фактора 19 роста фибробластов в подвздошной кишке человека желчными кислотами». Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Физиология печени. 304 (10): G940–8. Дои:10.1152 / ajpgi.00398.2012. ЧВК  3652069. PMID  23518683.
  21. ^ Уолтерс Дж. Р., Джонстон И. М., Нолан Дж. Д., Васи С., Прузански М. Е., Шапиро Д. А. (январь 2015 г.). «Ответ пациентов с диареей желчных кислот на агонист рецептора фарнезоида X обетихолевую кислоту». Алимент. Pharmacol. Ther. 41 (1): 54–64. Дои:10.1111 / apt.12999. HDL:10044/1/21617. PMID  25329562.
  22. ^ Шредер, К. «FDA предупреждает о повреждении печени из-за неправильного дозирования Ocaliva». DrugNews. Получено 20 февраля 2018.

внешняя ссылка