Белок, связанный с ядерным рецептором-1 - Nuclear receptor related-1 protein

NR4A2
Белок NR4A2 PDB 1cit.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNR4A2, HZF-3, NOT, NURR1, RNR1, TINUR, подсемейство ядерных рецепторов 4, член группы A 2
Внешние идентификаторыOMIM: 601828 MGI: 1352456 ГомолоГен: 4509 Генные карты: NR4A2
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение NR4A2
Геномное расположение NR4A2
Группа2q24.1Начинать156,324,437 бп[1]
Конец156,342,348 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE NR4A2 216248 s в формате fs.png

PBB GE NR4A2 204621 s в формате fs.png

PBB GE NR4A2 204622 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4929

18227

Ансамбль

ENSG00000153234

ENSMUSG00000026826

UniProt

P43354

Q06219

RefSeq (мРНК)

NM_006186
NM_173171
NM_173172
NM_173173

NM_001139509
NM_013613

RefSeq (белок)

NP_006177
NP_775265
NP_006177.1

NP_001132981
NP_038641

Расположение (UCSC)Chr 2: 156.32 - 156.34 МбChr 2: 57.11 - 57.12 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В 1 белок, связанный с ядерным рецептором (NURR1) также известный как NR4A2 (подсемейство ядерных рецепторов 4, группа A, член 2) представляет собой белок что у людей кодируется NR4A2 ген.[5] NURR1 является членом ядерный рецептор семья внутриклеточный факторы транскрипции.

NURR1 играет ключевую роль в поддержании дофаминергический система головного мозга.[6] Мутации в этом гене были связаны с нарушениями, связанными с дофаминергической дисфункцией, включая болезнь Паркинсона и шизофрения. Неправильная регуляция этого гена может быть связана с ревматоидный артрит. Для этого гена были идентифицированы четыре варианта транскрипта, кодирующие четыре различные изоформы. Могут существовать дополнительные альтернативные варианты сращивания, но их полноразмерный характер не определен.[7]

Считается, что этот белок имеет решающее значение для развития фенотипа дофамина в среднем мозге, поскольку у мышей без NURR1 отсутствует экспрессия этого фенотипа. Это дополнительно подтверждается исследованиями, показывающими, что при форсировании экспрессии NURR1 в наивных клетках-предшественниках происходит полная экспрессия гена фенотипа дофамина.[8]

Хотя NURR1 является ключевым белком, необходимы и другие факторы, поскольку исследования показывают, что экспрессия только NURR1 не может стимулировать экспрессию этого фенотипического гена. Одним из таких предполагаемых факторов является фактор транскрипции 2 крылатой спирали (Foxa2). Исследования показали, что эти два фактора находятся в одной и той же области развивающихся дофаминергических нейронов, оба эти фактора присутствовали для того, чтобы иметь выражение для фенотипа дофамина. [8]

Nurr1 и воспаление

Были проведены исследования роли Nurr1 в воспалении, и они могут предоставить важную информацию при лечении расстройств, вызванных дофаминергическим заболеванием нейронов. Воспаление в ЦНС может быть результатом активированной микроглии (аналоги макрофагов для центральной нервной системы) и других провоспалительных факторов, таких как бактериальный липополисахарид (ЛПС). LPS связывается с toll-подобными рецепторами (TLR), которые индуцируют экспрессию воспалительных генов, стимулируя сигнально-зависимые факторы транскрипции. Чтобы определить, какие клетки являются дофаминергическими, эксперименты измерили фермент тирозингидроксилазу (TH), который необходим для синтеза дофамина. Было показано, что Nurr1 защищает дофаминергические нейроны от LPS-индуцированного воспаления, снижая экспрессию воспалительных генов в микроглии и астроцитах. Когда короткая шпилька для Nurr1 экспрессировалась в микроглии и астроцитах, эти клетки продуцировали медиаторы воспаления, такие как TNFa, NO-синтаза и IL-1β, подтверждая вывод о том, что снижение Nurr1 способствует воспалению и приводит к гибели дофаминергических нейронов. Nurr1 взаимодействует с комплексом факторов транскрипции NF-κB-p65 на промоторах воспалительных генов. Однако, Nurr1 зависит от других факторов, чтобы иметь возможность участвовать в этих взаимодействиях. Nurr1 нуждается в сумоилировании и его ко-регулирующий фактор, гликогенсинтаза киназа 3, нуждается в фосфорилировании для того, чтобы эти взаимодействия происходили. Sumolyated Nurr1 привлекает CoREST, комплекс, состоящий из нескольких белков, который собирает ферменты, модифицирующие хроматин. Комплекс Nurr1 / CoREST подавляет транскрипцию воспалительных генов.[9]

Структура

В одном исследовании было проведено исследование структуры и обнаружено, что Nurr1 не содержит полости для связывания лиганда, а содержит участок, заполненный гидрофобными боковыми цепями. Неполярные аминокислотные остатки ко-регуляторов Nurr1, SMRT и NCoR, связываются с этим гидрофобным участком. Анализ третичной структуры показал, что связывающая поверхность лиганд-связывающего домена расположена на бороздках 11-й и 12-й альфа-спиралей. Это исследование также обнаружило, что важнейшими структурными компонентами этого гидрофобного пластыря являются три аминокислотных остатка: F574, F592, L593; мутация любого из этих трех ингибирует активность LBD.[10]

Приложения

Nurr1 вызывает тирозингидроксилаза (TH) экспрессия, которая в конечном итоге приводит к дифференцировке в дофаминергические нейроны. Nurr1, как было продемонстрировано, индуцирует дифференцировку клеток-предшественников ЦНС in vitro, но для достижения полной зрелости и дофаминергической дифференцировки им требуются дополнительные факторы.[11] Следовательно, модуляция Nurr1 может быть многообещающей для генерации дофаминергических нейронов для исследования болезни Паркинсона, но имплантация этих индуцированных клеток в качестве терапевтического лечения дала ограниченные результаты.

Нокаут-исследования

Исследования показали, что гетерозиготные мыши с нокаутом по гену NURR1 демонстрируют пониженное высвобождение дофамина. Первоначально это было компенсировано снижением скорости обратного захвата дофамина; однако со временем этот обратный захват не мог компенсировать уменьшенное количество высвобождаемого дофамина. В сочетании с потерей нейронов дофаминовых рецепторов это может привести к появлению симптомов болезни Паркинсона.[12]

Взаимодействия

Было показано, что белок 1, связанный с ядерным рецептором, взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000153234 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026826 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Окабе Т., Такаянаги Р., Имасаки К., Хаджи М., Навата Х., Ватанабэ Т. (апрель 1995 г.). «Клонирование кДНК фактора транскрипции, родственного NGFI-B / nur77, из апоптотической линии Т-клеток человека». Журнал иммунологии. 154 (8): 3871–9. PMID  7706727.
  6. ^ Саккетти П., Карпентье Р., Сегард П., Оливе-Крен С., Лефевр П. (2006). «Множественные сигнальные пути регулируют транскрипционную активность орфанного ядерного рецептора NURR1». Исследования нуклеиновых кислот. 34 (19): 5515–27. Дои:10.1093 / нар / gkl712. ЧВК  1636490. PMID  17020917.
  7. ^ «Ген Entrez: подсемейство 4 ядерных рецепторов NR4A2, группа A, член 2».
  8. ^ а б Йи, Санг-Хун; Он, Си-Бяо; Ри, Йонг-Хи; Парк, Чанг-Хван; Такидзава, Такуми; Накашима, Киничи; Ли, Санг-Хун (15 февраля 2014 г.). «Foxa2 действует как коактиватор, усиливающий экспрессию Nurr1-индуцированного фенотипа DA посредством эпигенетической регуляции». Разработка. 141 (4): 761–772. Дои:10.1242 / dev.095802. PMID  24496614. S2CID  16677797.
  9. ^ Сайджо К., Победитель В, Карсон К.Т., Коллиер Дж. Г., Бойер Л., Розенфельд М. Г., Гейдж Ф. Х., Гласс С. К. (апрель 2009 г.). «Путь Nurr1 / CoREST в микроглии и астроцитах защищает дофаминергические нейроны от смерти, вызванной воспалением». Клетка. 137 (1): 47–59. Дои:10.1016 / j.cell.2009.01.038. ЧВК  2754279. PMID  19345186.
  10. ^ Кодина А., Бенуа Дж., Гуч Дж. Т., Нойхаус Д., Перлманн Т., Швабе Дж. В. (декабрь 2004 г.). «Идентификация новой поверхности взаимодействия ко-регулятора на лиганд-связывающем домене Nurr1 с использованием футпринтинга ЯМР». Журнал биологической химии. 279 (51): 53338–45. Дои:10.1074 / jbc.M409096200. PMID  15456745.
  11. ^ Kim JY, Koh HC, Lee JY, Chang MY, Kim YC, Chung HY, Son H, Lee YS, Studer L, McKay R, Lee SH (июнь 2003 г.). «Дофаминергическая дифференцировка нейронов от предшественников нервных клеток эмбриона крысы сверхэкспрессией Nurr1». Журнал нейрохимии. 85 (6): 1443–54. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2003.01780.x. PMID  12787064. S2CID  21991471.
  12. ^ Чжан Л., Ле В., Се В., Дани Дж. А. (май 2012 г.). «Возрастные изменения в передаче сигналов дофамина у мышей с дефицитом Nurr1 как модель болезни Паркинсона». Нейробиология старения. 33 (5): 1001.e7–16. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2011.03.022. ЧВК  3155628. PMID  21531044.
  13. ^ Чжан Л., Цен Л., Цюй С., Вэй Л., Мо М., Фэн Дж., Сунь Ц., Сяо Ю., Ло Ц., Ли С., Ян Х, Сюй П. «Повышение активности бета-катенина посредством ингибирования GSK3beta защищает клетки PC12 от токсичности ротенона посредством индукции Nurr1». PLOS ONE. 11 (4): e0152931. Bibcode:2016PLoSO..1152931Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0152931. ЧВК  4821554. PMID  27045591.
  14. ^ Якобс Ф.М., ван Эрп С., ван дер Линден А. Дж., Фон Эртель Л., Бурбах Дж. П., Шмидт депутат (февраль 2009 г.). «Pitx3 потенцирует Nurr1 в терминальной дифференцировке дофаминовых нейронов за счет высвобождения SMRT-опосредованной репрессии». Разработка. 136 (4): 531–40. Дои:10.1242 / dev.029769. PMID  19144721.
  15. ^ а б Перлманн Т., Янссон Л. (апрель 1995 г.). «Новый путь передачи сигналов витамина А, опосредованный гетеродимеризацией RXR с NGFI-B и NURR1». Гены и развитие. 9 (7): 769–82. Дои:10.1101 / gad.9.7.769. PMID  7705655.

дальнейшее чтение

  • Le W, Appel SH (февраль 2004 г.). «Мутантные гены, ответственные за болезнь Паркинсона». Текущее мнение в фармакологии. 4 (1): 79–84. Дои:10.1016 / j.coph.2003.09.005. PMID  15018843.
  • Ведлер Б., Вюстенберг П.В., Науманн Г. (июль 1975 г.). «[Лечение гипертонуса при сахарном диабете]». Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete. 30 (13): 437–42. PMID  4929.
  • Перлманн Т., Янссон Л. (апрель 1995 г.). «Новый путь передачи сигналов витамина А, опосредованный гетеродимеризацией RXR с NGFI-B и NURR1». Гены и развитие. 9 (7): 769–82. Дои:10.1101 / gad.9.7.769. PMID  7705655.
  • Форман Б.М., Умесоно К., Чен Дж., Эванс Р.М. (май 1995 г.). «Уникальные пути ответа устанавливаются аллостерическими взаимодействиями между рецепторами ядерных гормонов». Клетка. 81 (4): 541–50. Дои:10.1016/0092-8674(95)90075-6. PMID  7758108. S2CID  3203590.
  • Маги Х.В., Рильке О., Браво Р., Сенгер Г., Крочек Р.А. (ноябрь 1994 г.). «НЕ, человеческий ген немедленного раннего ответа, тесно связанный с рецептором стероидного / тироидного гормона NAK1 / TR3». Молекулярная эндокринология. 8 (11): 1583–91. Дои:10.1210 / me.8.11.1583. PMID  7877627.
  • Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.
  • Тории Т., Кавараи Т., Накамура С., Каваками Х. (апрель 1999 г.). «Организация гена человеческого орфанного ядерного рецептора Nurr1». Ген. 230 (2): 225–32. Дои:10.1016 / S0378-1119 (99) 00064-5. PMID  10216261.
  • Ichinose H, Ohye T, Suzuki T, Sumi-Ichinose C, Nomura T, Hagino Y, Nagatsu T (апрель 1999 г.). «Молекулярное клонирование человеческого гена Nurr1: характеристика человеческого гена и кДНК». Ген. 230 (2): 233–9. Дои:10.1016 / S0378-1119 (99) 00065-7. PMID  10216262.
  • Chen YH, Tsai MT, Shaw CK, Chen CH (декабрь 2001 г.). «Мутационный анализ человеческого гена NR4A2, важного гена дофаминергического нейрогенеза среднего мозга у больных шизофренией». Американский журнал медицинской генетики. 105 (8): 753–7. Дои:10.1002 / ajmg.10036. PMID  11803525.
  • Исигуро Х., Окубо Й., Оцуки Т., Ямакава-Кобаяси К., Аринами Т. (январь 2002 г.). «Мутационный анализ бета-рецептора ретиноида X, связанного с ядром рецептора 1 и генов альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, при шизофрении и алкогольной зависимости: возможная связь гаплотипа гена ядерного рецептора 1 с алкогольной зависимостью». Американский журнал медицинской генетики. 114 (1): 15–23. Дои:10.1002 / ajmg.1620. PMID  11840500.
  • Макэвой А.Н., Мерфи Е.А., Поннио Т., Коннили О.М., Бреснихан Б., Фитцджеральд О., Мерфи Е.П. (март 2002 г.). «Активация транскрипции ядерного орфанного рецептора NURR1 с помощью NF-каппа B и белка, связывающего элемент ответа на циклический аденозин-5'-монофосфат в синовиальной ткани при ревматоидном артрите». Журнал иммунологии. 168 (6): 2979–87. Дои:10.4049 / jimmunol.168.6.2979. PMID  11884470.
  • Xu PY, Liang R, Jankovic J, Hunter C, Zeng YX, Ashizawa T., Lai D, Le WD (март 2002 г.). «Ассоциация гомозиготного варианта 7048G7049 в шестом интроне гена Nurr1 с болезнью Паркинсона». Неврология. 58 (6): 881–4. Дои:10.1212 / wnl.58.6.881. PMID  11914402. S2CID  19632736.
  • Бэннон М.Дж., Прутц Б., Мэннинг-Бог А.Б., Уитти С.Дж., Мишельхау С.К., Саккетти П., Граннеман Дж.Г., Маш, округ Колумбия, Шмидт С.Дж. (апрель 2002 г.). «Снижение экспрессии фактора транскрипции NURR1 в дофаминовых нейронах лиц, злоупотребляющих кокаином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (9): 6382–5. Bibcode:2002PNAS ... 99.6382B. Дои:10.1073 / pnas.092654299. ЧВК  122957. PMID  11959923.
  • Ле В.Д., Сюй П., Янкович Дж., Цзян Х., Аппель С.Х., Смит Р.Г., Вассилатис Д.К. (январь 2003 г.). «Мутации в NR4A2, связанные с семейной болезнью Паркинсона». Природа Генетика. 33 (1): 85–9. Дои:10,1038 / ng1066. PMID  12496759. S2CID  10699494.
  • Сато Дж., Курода Й. (декабрь 2002 г.). «Конститутивная и индуцибельная экспрессия Nurr1, ключевого регулятора дофаминергической нейрональной дифференцировки, в линиях нервных и ненейронных клеток человека». Невропатология. 22 (4): 219–32. Дои:10.1046 / j.1440-1789.2002.00460.x. PMID  12564761. S2CID  30708166.
  • Иваяма-Сигено Ю., Ямада К., Тойота Т., Симидзу Х., Хаттори Е., Ёсицугу К., Фудзисава Т., Йошида Ю., Кобаяси Т., Тору М., Курумаджи А., Детера-Вадли С., Йошикава Т. (апрель 2003 г.). «Распределение гаплотипов, полученных из трех распространенных вариантов гена NR4A2, у японских пациентов с шизофренией». Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Психоневрологическая генетика. 118B (1): 20–4. Дои:10.1002 / ajmg.b.10053. PMID  12627459. S2CID  35675105.
  • Kim KS, Kim CH, Hwang DY, Seo H, Chung S, Hong SJ, Lim JK, Anderson T., Isacson O (май 2003 г.). «Орфанный ядерный рецептор Nurr1 напрямую трансактивирует промоторную активность гена тирозингидроксилазы клеточно-специфическим образом». Журнал нейрохимии. 85 (3): 622–34. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2003.01671.x. PMID  12694388. S2CID  6219768.

внешняя ссылка