Фактор роста нервов IB - Nerve growth factor IB

NR4A1
Белок PBB NR4A1 image.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNR4A1, GFRP1, HMR, N10, NAK-1, NGFIB, NP10, NUR77, TR3, ядерный рецептор подсемейства 4, член группы A 1, NH41
Внешние идентификаторыOMIM: 139139 MGI: 1352454 ГомолоГен: 1612 Генные карты: NR4A1
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение NR4A1
Геномное расположение NR4A1
Группа12q13.13Начинать52,022,832 бп[1]
Конец52,059,507 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE NR4A1 202340 x at fs.png

PBB GE NR4A1 210226 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3164

15370

Ансамбль

ENSG00000123358

ENSMUSG00000023034

UniProt

P22736

P12813

RefSeq (мРНК)

NM_001202233
NM_001202234
NM_002135
NM_173157
NM_173158

NM_010444

RefSeq (белок)

NP_034574

Расположение (UCSC)Chr 12: 52.02 - 52.06 МбChr 15: 101,25 - 101,27 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В фактор роста нервов IB (NGFIB) также известный как Nur77 или же NR4A1 (ядерный рецептор подсемейства 4, член 1 группы A) является белок что у людей кодируется NR4A1 ген.[5][6]

Фактор роста нервов IB является членом Нур ядерный рецептор семья[7] из внутриклеточный факторы транскрипции.[6][8] NGFIB участвует в клеточный цикл посредничество воспаление и апоптоз.[9]

Белок NGFIB играет ключевую роль в посредничестве воспалительный ответы в макрофаги.[9] Кроме того, субклеточная локализация белка NGFIB, по-видимому, играет ключевую роль в выживании и гибели клеток.[10]

Экспрессия индуцируется фитогемагглютинином в лимфоцитах человека и сывороточной стимуляцией арестованных фибробластов. Транслокация белка из ядра в митохондрии вызывает апоптоз. Идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов, кодирующих один и тот же белок.[5]

Структура

В NR4A1 ген содержит семь экзоны. Аминотерминал трансактивация домен кодируется в экзоне 2, a ДНК-связывающий домен в экзонах 3 и 4, а димеризация и лиганд-связывающие домены - это экзоны с 5 по 7.[11]

Белок имеет атипичный лиганд-связывающий домен, который не похож на классический лиганд-связывающий домен в большинстве ядерных рецепторов. Классический домен содержит карман, принимающий лиганд, и сайт коактиватора, оба из которых отсутствуют в семействе NR4A. В то время как большинство ядерных рецепторов имеют гидрофобную поверхность, которая приводит к образованию щели, NGFI-B имеет гидрофильную поверхность.[7]

Кофакторы взаимодействуют с NGFI-B в гидрофобной области между спиралями 11 и 12, чтобы модулировать транскрипцию.[7]

Функция

Вместе с двумя другими Нур членов семьи, NGFIB экспрессируется в макрофагах после воспалительных стимулов. Этот процесс опосредуется NF-κB (ядерный фактор-каппа B) комплекс, повсеместно фактор транскрипции участвует в клеточной реакции на стресс.[9]

NGFIB может быть вызван многими физиологическими и физическими раздражителями. К ним относятся физиологические стимулы, такие как «жирные кислоты, стресс, простагландины, факторы роста, кальций, воспалительные цитокины, пептидные гормоны, сложные эфиры форбола и нейротрансмиттеры», а также физические стимулы, включая «магнитные поля, механическое возбуждение (вызывающее напряжение сдвига жидкости) и мембраны. деполяризация ».[7] Лиганды не связываются с NGFIB, поэтому модуляция происходит на уровне экспрессии белка и посттрансляционной модификации.[9]Помимо этого, NR4A1 может опосредовать функцию Т-клеток, фактор транскрипции NR4A1 стабильно экспрессируется на высоких уровнях в толерантных Т-клетках. Сверхэкспрессия NR4A1 подавляет дифференцировку эффекторных Т-клеток, тогда как делеция NR4A1 преодолевает толерантность Т-клеток и усиливает эффекторную функцию, а также повышает иммунитет против опухолей и хронических вирусов. Механически NR4A1 предпочтительно рекрутируется в сайты связывания фактора транскрипции AP-1, где он репрессирует экспрессию эффекторного гена, ингибируя функцию AP-1. Связывание NR4A1 также способствует ацетилированию гистона 3 по лизину 27 (H3K27ac ), что приводит к активации генов, связанных с толерантностью.[12]

Биохимия

Фактор роста нервов IB связывается как мономер или же гомодимер к элемент ответа NBRE[13] и как гомодимер НурРЭ.[14] Он также способен гетеродимеризация с КУП-ТФ (орфанный ядерный рецептор) и рецептор ретиноида X (RXR) в опосредовании транскрипции в ответ на ретиноиды.[15]

В участок связывания на элементы ответа для NGFI-B, которые являются общими для двух других членов Нур семья, это:[7]

  • NBRE - 5’-A / TAAAGGTCA,
  • НурРЭ - повтор AAAT (G / A) (C / T) CA,
  • RXR - DX, а мотив.

Эволюция и гомология

Фактор роста нервов IB имеет систематическую HUGO генный символ NR4A1. Он принадлежит к группе из трех тесно связанных орфанных рецепторов: Нур семья, имеющая символ NR4A. Два других члена белок 1, связанный с ядерным рецептором (обозначается символом NR4A2) и орфанный рецептор 1, происходящий из нейронов (NR4A3).

NGFIB имеет высокую степень структурного сходства с другими членами семейства в ДНК-связывающем домене с последовательностью 91-95%. сохранение. С-концевой лиганд-связывающий домен консервативен в меньшей степени - 60%, а N-концевой участок AB - не консервативен, различаясь для каждого члена.[7]

Эти три члена похожи по биохимии и функциям. Они есть немедленные ранние гены активируются лиганд-независимым образом, которые связываются в одних и тех же сайтах на элементах ответа.[11]

NGFIB и остальная часть семейства Нур структурно похожи на другие ядерный рецептор члены суперсемейства, но содержат дополнительный интрон. ДНК-связывающий домен в экзонах 3 и 4 NR4A1 ген сохраняется среди всех членов ядерного рецептора.[11]

NR4A1 имеет гомологичный гены ряда видов, включая клон В, индуцированный фактором роста нейронов, в крысы, Nur77 в мышей и TR3 в люди.[16]

Патология

Наряду с 16 другими генами, фактор роста нервов IB является сигнатурным геном в метастаз некоторых первичных солидных опухолей. В этом процессе он не регулируется.[17]

Взаимодействия

Фактор роста нервов IB может взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000123358 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000023034 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: ядерный рецептор NR4A1 подсемейства 4, группа A, член 1».
  6. ^ а б Чанг С., Коконтис Дж., Ляо СС, Чанг И (1989). «Выделение и характеристика человеческого рецептора TR3: член суперсемейства стероидных рецепторов». J. Стероид Биохим. 34 (1–6): 391–5. Дои:10.1016/0022-4731(89)90114-3. PMID  2626032.
  7. ^ а б c d е ж Максвелл MA, Маскат GE (2006). «Подгруппа NR4A: гены немедленного раннего ответа с плейотропными физиологическими ролями». Сигнал рецепта Nucl. 4: e002. Дои:10.1621 / №.04002. ЧВК  1402209. PMID  16604165.
  8. ^ Милбрандт Дж. (1988). «Фактор роста нервов индуцирует ген, гомологичный гену рецептора глюкокортикоидов». Нейрон. 1 (3): 183–8. Дои:10.1016/0896-6273(88)90138-9. PMID  3272167. S2CID  41639878.
  9. ^ а б c d Пей Л., Кастрильо А., Тонтоноз П. (2006). «Регулирование экспрессии гена воспаления макрофагов с помощью орфанного ядерного рецептора Nur77». Мол. Эндокринол. 20 (4): 786–94. Дои:10.1210 / me.2005-0331. PMID  16339277.
  10. ^ Чжан XK (2007). «Таргетинг на перемещение Nur77». Мнение эксперта. Ther. Цели. 11 (1): 69–79. Дои:10.1517/14728222.11.1.69. PMID  17150035. S2CID  2217539.
  11. ^ а б c Сауседо-Карденас О., Кардон Р., Эдигер Т.Р., Лайдон Дж. П., Коннели О.М. (1997). «Клонирование и структурная организация гена, кодирующего фактор транскрипции мышиного ядерного рецептора, NURR1». Ген. 187 (1): 135–9. Дои:10.1016 / S0378-1119 (96) 00736-6. PMID  9073077.
  12. ^ Лю Х, Ван И, Лю Х, Ли Дж, Ян Х, Сяо М. и др. (Март 2019 г.). «Полногеномный анализ определяет NR4A1 как ключевой медиатор дисфункции Т-клеток». Природа. 567 (7749): 525–529. Дои:10.1038 / s41586-019-0979-8. ЧВК  6507425. PMID  30814730.
  13. ^ Хиромура М., Суйзу Ф., Нарита М., Киноваки К., Ногучи М. (2006). «Идентификация чувствительного к фактору роста нервов элемента промотора TCL1 как нового негативного регуляторного элемента». J. Biol. Chem. 281 (38): 27753–64. Дои:10.1074 / jbc.M602420200. PMID  16835233.
  14. ^ Филипс А., Лесаж С., Гинграс Р., Майра М. Х., Готье Ю., Хьюго П., Друин Дж. (1997). «Новый димерный сигнальный механизм Nur77 в эндокринных и лимфоидных клетках». Мол. Клетка. Биол. 17 (10): 5946–51. Дои:10.1128 / MCB.17.10.5946. ЧВК  232442. PMID  9315652.
  15. ^ Хан YH, Цао X, Линь Б., Линь Ф., Коллури С.К., Стеббинс Дж., Рид Дж. К., Доусон М. И., Чжан XK (2006). «Регулирование ядерного экспорта Nur77 с помощью N-терминальной киназы c-Jun и Akt». Онкоген. 25 (21): 2974–86. Дои:10.1038 / sj.onc.1209358. PMID  16434970.
  16. ^ Вэй Т., Гейзер А.Г., Цянь Х.Р., Су К., Хелверинг Л.М., Кулкарини Н.Х., Шоу Дж., Н'Чо М., Брайант Х.Ю., Ония Дж. Э. (2007). «Объединение данных микроматрицы ДНК с помощью анализа генов ортолога выявляет потенциальные молекулярные механизмы эстроген-зависимого роста миомы матки человека». BMC Women's Health. 7: 5. Дои:10.1186/1472-6874-7-5. ЧВК  1852551. PMID  17407572.
  17. ^ Рамасвами С., Росс К.Н., Лендер Е.С., Голуб Т.Р. (2003). «Молекулярная подпись метастазов в первичных солидных опухолях». Nat. Genet. 33 (1): 49–54. Дои:10,1038 / нг1060. PMID  12469122. S2CID  12059602.
  18. ^ Пекарский Ю., Халлас С., Паламарчук А., Коваль А., Буллрих Ф., Хирата Ю., Бичи Р., Летофски Дж., Кроче С. М. (март 2001 г.). «Akt фосфорилирует и регулирует орфанный ядерный рецептор Nur77». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (7): 3690–4. Дои:10.1073 / pnas.051003198. ЧВК  31113. PMID  11274386.
  19. ^ а б Линь Б., Коллури С.К., Линь Ф., Лю В., Хан Й.Х., Цао Х, Доусон М.И., Рид Дж. К., Чжан XK (февраль 2004 г.). «Превращение Bcl-2 из протектора в убийцу путем взаимодействия с ядерным орфанным рецептором Nur77 / TR3». Клетка. 116 (4): 527–40. Дои:10.1016 / S0092-8674 (04) 00162-X. PMID  14980220.
  20. ^ а б Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (февраль 2008 г.). «Nur77 активирует HIF-α, ингибируя pVHL-опосредованную деградацию». Экспериментальная и молекулярная медицина. 40 (1): 71–83. Дои:10.3858 / emm.2008.40.1.71. ЧВК  2679322. PMID  18305400.
  21. ^ Sohn YC, Kwak E, Na Y, Lee JW, Lee SK (ноябрь 2001 г.). «Медиатор подавления рецепторов ретиноидов и гормонов щитовидной железы и активирующий сигнальный коинтегратор-2 в качестве транскрипционных корегуляторов орфанного ядерного рецептора Nur77». J. Biol. Chem. 276 (47): 43734–9. Дои:10.1074 / jbc.M107208200. PMID  11559707.
  22. ^ Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (май 2002 г.). «Белок промиелоцитарного лейкоза PML ингибирует транскрипцию, опосредованную Nur77, посредством специфических функциональных взаимодействий». Онкоген. 21 (24): 3925–33. Дои:10.1038 / sj.onc.1205491. PMID  12032831.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка