H3K27ac - Википедия - H3K27ac

H3K27ac является эпигенетический модификация белка упаковки ДНК Гистон H3. Это знак, обозначающий ацетилирование на 27-м лизин остаток белка гистона H3.

H3K27ac связан с более высокой активацией транскрипция и поэтому определяется как активный усилитель отметка. H3K27ac обнаруживается как в проксимальных, так и в дистальных областях сайт начала транскрипции (TSS).

Ацетилирование и деацетилирование лизина

Ацетилирование лизина

Белки обычно ацетилируются на лизин остатков, и эта реакция зависит от ацетил-кофермент А в качестве донора ацетильной группы. ацетилирование и деацетилирование гистонов, гистоновые белки ацетилируются и деацетилируются по остаткам лизина в N-концевом хвосте как часть генная регуляция. Обычно эти реакции катализируются ферменты с гистонацетилтрансфераза (HAT) или гистоновая деацетилаза (HDAC), хотя HAT и HDAC также могут изменять статус ацетилирования негистоновых белков.[1]

Регуляция факторов транскрипции, эффекторных белков, молекулярные шапероны, а белки цитоскелета за счет ацетилирования и деацетилирования являются важным посттрансляционным регуляторным механизмом.[2] Эти регуляторные механизмы аналогичны фосфорилированию и дефосфорилированию под действием киназы и фосфатазы. Не только состояние ацетилирования белка может изменять его активность, но и недавно было высказано предположение, что это посттрансляционная модификация может также пересекаться с фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование, сумоилирование и другие для динамического контроля клеточной сигнализации.[3][4][5]

В области эпигенетический, с, ацетилирование гистонов (и деацетилирование ), как было показано, являются важными механизмами в регуляции транскрипции генов. Однако гистоны - не единственные белки, регулируемые посттрансляционный ацетилирование.

Номенклатура

H3K27ac указывает на ацетилирование лизин 27 на субъединице белка гистона H3:[6]

Сокр.Смысл
H3Семейство гистонов H3
Kстандартное сокращение для лизина
27положение аминокислотный остаток
(считая от N-конца)
acацетильная группа

Модификации гистонов

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как Гистоны. Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как хроматин. Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома: он состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (C) конец этих гистонов участвует во взаимодействиях гистонов с гистонами, а также во взаимодействиях гистонов с ДНК. Амино (N) -концевые заряженные хвосты являются местом посттрансляционных модификаций, таких как та, что показана на H3K36me3.[7][8]

Эпигенетические последствия

Посттрансляционная модификация гистоновых хвостов с помощью модифицирующих гистонов комплексов или комплексов ремоделирования хроматина интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному выходу транскрипции. Считается, что Код гистона диктует экспрессию генов за счет сложного взаимодействия между гистонами в определенной области.[9] Текущее понимание и интерпретация гистонов происходит из двух крупномасштабных проектов: КОДИРОВАТЬ и эпигеномная дорожная карта.[10] Целью эпигеномного исследования было изучить эпигенетические изменения по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков или модификаций гистонов вместе. Состояния хроматина были исследованы в клетках дрозофилы путем изучения места связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирование выявили участки в геноме, характеризующиеся различной полосатостью.[11] Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на актуальности модификации гистонов.[12] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов.[13]

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как усилители. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять клеточно-специфическую регуляцию генов.[14]

Уравновешивание с H3K4me1

Поскольку H3K27ac и H3K27me3 модификации находятся в одном и том же месте на гистоновом хвосте, они противостоят друг другу.[15] H3K27ac часто используется для поиска активных энхансеров и предполагаемых энхансеров, вычитаемых из другой метки энхансера. H3K4me1 который содержит все энхансеры.[16]


Повышение регуляции генов

Ацетилирование обычно связано с активацией генов. Так обстоит дело с H3K27ac, который является меткой активного энхансера. Он обнаруживается в дистальных и проксимальных областях генов. Он обогащен Сайты начала транскрипции (TSS). H3K27ac разделяет местоположение с H3K27me3 и они взаимодействуют антагонистически.

Болезнь Альцгеймера

H3K27ac обогащены регуляторными областями генов, участвующих в Болезнь Альцгеймера, в том числе при тау- и амилоидной невропатологии.[17]

Методы

Ацетилирование гистоновой метки можно обнаружить разными способами:

1. Последовательность иммунопреципитации хроматина (ChIP-секвенирование ) измеряет степень обогащения ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитированный. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белками, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области.[18]

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq ) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используется фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что правильно расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности.[19]

3. Анализ для секвенирования доступного транспозазе хроматина (ATAC-seq ) используется для поиска участков, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Использует гиперактивный Транспозон Tn5 чтобы выделить локализацию нуклеосом.[20][21][22]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Садоул К., Бойо С., Пабион М., Хочбин С. (2008). «Регуляция белкового обмена ацетилтрансферазами и деацетилазами». Биохимия. 90 (2): 306–12. Дои:10.1016 / j.biochi.2007.06.009. PMID  17681659.
  2. ^ Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). «Ацетилирование и деацетилирование негистоновых белков». Ген. 363: 15–23. Дои:10.1016 / j.gene.2005.09.010. PMID  16289629.
  3. ^ Ян XJ, Сето Э (2008). «Ацетилирование лизина: кодифицированное перекрестное взаимодействие с другими посттрансляционными модификациями». Мол. Клетка. 31 (4): 449–61. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.07.002. ЧВК  2551738. PMID  18722172.
  4. ^ Эдде Б., Денуле П., де Нешо Б., Кулакофф А., Бервальд-Неттер Ю., Грос Ф (1989). «Посттрансляционные модификации тубулина в культивируемых нейронах мозга мышей и астроглии». Биол. Клетка. 65 (2): 109–117. Дои:10.1016 / 0248-4900 (89) 90018-х. PMID  2736326.
  5. ^ Марута Х, Грир К., Розенбаум Дж. Л. (1986). «Ацетилирование альфа-тубулина и его связь со сборкой и разборкой микротрубочек». J. Cell Biol. 103 (2): 571–579. Дои:10.1083 / jcb.103.2.571. ЧВК  2113826. PMID  3733880.
  6. ^ Хуанг, Суминг; Литт, Майкл Д .; Энн Блейки, К. (30 ноября 2015 г.). Экспрессия и регуляция эпигенетических генов. С. 21–38. ISBN  9780127999586.
  7. ^ Рутенбург AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина за счет связанных связывающих модулей». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 8 (12): 983–94. Дои:10.1038 / nrm2298. ЧВК  4690530. PMID  18037899.
  8. ^ Кузаридес Т. (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Клетка. 128 (4): 693–705. Дои:10.1016 / j.cell.2007.02.005. PMID  17320507.
  9. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–80. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID  11498575.
  10. ^ Бирни Э, Стаматояннопулос Ж.А., Дутта А., Гиго Р., Джингерас Т.Р., Маргулис Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE». Природа. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Натура.447..799Б. Дои:10.1038 / природа05874. ЧВК  2212820. PMID  17571346.
  11. ^ Филион Дж. Дж., Ван Беммель Дж. Дж., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л. Д., Бругман В., де Кастро И. Дж., Керховен Р. М., Бассемейкер Г. Дж., Ван Стенсель Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявляет пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы». Клетка. 143 (2): 212–24. Дои:10.1016 / j.cell.2010.09.009. ЧВК  3119929. PMID  20888037.
  12. ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью Drosophila modENCODE». Наука. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Научный ... 330.1787R. Дои:10.1126 / science.1198374. ЧВК  3192495. PMID  21177974.
  13. ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. И др. (Март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматина у Drosophila melanogaster». Природа. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Натура.471..480K. Дои:10.1038 / природа09725. ЧВК  3109908. PMID  21179089.
  14. ^ Kundaje A, Meuleman W., Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, et al. (Консорциум Roadmap Epigenomics) (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека». Природа. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015Натура.518..317.. Дои:10.1038 / природа14248. ЧВК  4530010. PMID  25693563.
  15. ^ F, Галстук (2009). «CBP-опосредованное ацетилирование гистона H3 лизина 27 противодействует подавлению Drosophila Polycomb». Разработка. 136 (18): 3131–3141. Дои:10.1242 / dev.037127. ЧВК  2730368. PMID  19700617.
  16. ^ Крейгтон, Менно П. (14 декабря 2010 г.). «Гистон H3K27ac отделяет активные усилители от уравновешенных и предсказывает состояние развития». PNAS. 107 (50): 21931–21936. Дои:10.1073 / pnas.1016071107. ЧВК  3003124. PMID  21106759.
  17. ^ «Исследование ассоциации гистонового ацетилома H3K27ac расширяет наши знания о мозге с болезнью Альцгеймера». Получено 14 ноября 2019.
  18. ^ «IP-секвенирование всего генома хроматина (ChIP-Seq)» (PDF). Иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  19. ^ «MAINE-Seq / Mnase-Seq». иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  20. ^ Буэнростро, Джейсон Д .; Ву, Пекин; Chang, Howard Y .; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод определения доступности хроматина для всего генома». Текущие протоколы в молекулярной биологии. 109: 21.29.1–21.29.9. Дои:10.1002 / 0471142727.mb2129s109. ISBN  9780471142720. ЧВК  4374986. PMID  25559105.
  21. ^ Schep, Alicia N .; Буэнростро, Джейсон Д .; Денни, Сара К .; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные отпечатки пальцев нуклеосом позволяют с высоким разрешением картировать архитектуру хроматина в регуляторных областях». Геномные исследования. 25 (11): 1757–1770. Дои:10.1101 / гр.192294.115. ISSN  1088-9051. ЧВК  4617971. PMID  26314830.
  22. ^ Песня, Л .; Кроуфорд, Г. Э. (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных регуляторных элементов генов в геноме из клеток млекопитающих». Протоколы Колд-Спринг-Харбор. 2010 (2): pdb.prot5384. Дои:10.1101 / pdb.prot5384. ISSN  1559-6095. ЧВК  3627383. PMID  20150147.