CTCF - CTCF

О тюрьме см. Колорадское территориальное исправительное учреждение.
CTCF
Белок CTCF PDB 1x6h.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCTCF, MRD21, фактор связывания CCCTC, FAP108, CFAP108
Внешние идентификаторыOMIM: 604167 MGI: 109447 ГомолоГен: 4786 Генные карты: CTCF
Расположение гена (человек)
Хромосома 16 (человек)
Chr.Хромосома 16 (человек)[1]
Хромосома 16 (человек)
Геномное расположение CTCF
Геномное расположение CTCF
Группа16q22.1Начинать67,562,467 бп[1]
Конец67,639,177 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CTCF 202521 на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10664

13018

Ансамбль

ENSG00000102974

ENSMUSG00000005698

UniProt

P49711

Q61164

RefSeq (мРНК)

NM_001191022
NM_006565
NM_001363916

NM_181322
NM_001358924

RefSeq (белок)

NP_001177951
NP_006556
NP_001350845

NP_851839
NP_001345853

Расположение (UCSC)Chr 16: 67.56 - 67.64 МбChr 8: 105.64 - 105.68 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Транскрипционный репрессор CTCF также известный как 11-цинковый палец или же CCCTC-связывающий фактор это фактор транскрипции что у людей кодируется CTCF ген.[5][6] CTCF участвует во многих клеточных процессах, в том числе транскрипционная регуляция, изолятор Мероприятия, V (D) J рекомбинация[7] и регулирование хроматин архитектура.[8]

Открытие

Фактор связывания CCCTC или CTCF был первоначально обнаружен как негативный регулятор курицы. c-myc ген. Было обнаружено, что этот белок связывается с тремя регулярно расположенными повторами основной последовательности CCCTC и поэтому был назван фактором связывания CCCTC.[9]

Функция

Считается, что основная роль CTCF заключается в регуляции трехмерной структуры хроматина.[8] CTCF связывает цепи ДНК, образуя петли хроматина, и прикрепляет ДНК к клеточным структурам, таким как ядерная пластинка.[10] Он также определяет границы между активной и гетерохроматической ДНК.

Поскольку трехмерная структура ДНК влияет на регуляцию генов, активность CTCF влияет на экспрессию генов. Считается, что CTCF является основной частью деятельности изоляторы, последовательности, которые блокируют взаимодействие между энхансерами и промоторами. Было также показано, что связывание CTCF способствует и подавляет экспрессию генов. Неизвестно, влияет ли CTCF на экспрессию генов исключительно за счет своей петлевой активности или у него есть какая-то другая, неизвестная активность.[8]

Наблюдаемая активность

Было показано, что связывание CTCF имеет множество эффектов, которые перечислены ниже. В каждом случае неизвестно, вызывает ли CTCF результат напрямую или косвенно (в частности, через свою роль цикла).

Транскрипционная регуляция

Белок CTCF играет важную роль в подавлении инсулиноподобный фактор роста 2 ген, связываясь с H-19 импринтинг контрольной области (ICR) вместе с дифференциально-метилированной областью-1 (DMR1 ) и MAR3.[11][12]

Изоляция

Связывание элементов целевой последовательности с помощью CTCF может блокировать взаимодействие между энхансерами и промоторами, тем самым ограничивая активность энхансеров определенными функциональными доменами. Помимо того, что он блокирует энхансер, CTCF также может действовать как барьер для хроматина.[13] предотвращая распространение структур гетерохроматина.

Регуляция архитектуры хроматина

CTCF физически связывается с собой с образованием гомодимеров,[14]что заставляет связанную ДНК образовывать петли.[15] CTCF также часто встречается на границах участков ДНК, связанных с ядерная пластинка.[10] С помощью иммунореципитация хроматина (ChIP) с последующим ChIP-seq, было обнаружено, что CTCF локализуется с когезин геном и влияет на механизмы регуляции генов и структуру хроматина более высокого порядка.[16] В настоящее время считается, что петли ДНК образуются по механизму «выдавливания петель», в результате чего кольцо когезина активно перемещается вдоль ДНК, пока не встретится с CTCF. CTCF должен быть в правильной ориентации, чтобы остановить когезин.

Регуляция сплайсинга РНК

Было показано, что связывание CTCF влияет на сплайсинг мРНК.[17]

Связывание ДНК

CTCF связывается с консенсусная последовательность CCGCGNGGNGGCAG (в Обозначение ИЮПАК ).[18][19] Эта последовательность определяется 11 цинковый палец мотивы в его структуре. Связывание CTCF нарушается CpG метилирование ДНК, с которой он связывается.[20] С другой стороны, связывание CTCF может устанавливать границы для распространения метилирования ДНК.[21]

CTCF связывается в среднем примерно с 55 000 сайтов ДНК в 19 различных типах клеток (12 нормальных и 7 бессмертных) и в общей сложности 77 811 различных сайтов связывания во всех 19 типах клеток.[22]Способность CTCF связываться с несколькими последовательностями за счет использования различных комбинаций своих цинковые пальцы заработал ему статус «поливалентного протеина».[5] Охарактеризовано более 30 000 сайтов связывания CTCF.[23] В геноме человека содержится от 15 000 до 40 000 сайтов связывания CTCF в зависимости от типа клетки, что указывает на широкую роль CTCF в регуляции генов.[13][18][24] Кроме того, сайты связывания CTCF действуют как якоря позиционирования нуклеосом, так что при использовании для выравнивания различных геномных сигналов можно легко идентифицировать множественные фланкирующие нуклеосомы.[13][25] С другой стороны, исследования картирования нуклеосом с высоким разрешением продемонстрировали, что различия в связывании CTCF между типами клеток могут быть объяснены различиями в расположении нуклеосом.[26] Было обнаружено, что потеря метилирования в CTCF-связывающем сайте некоторых генов связана с заболеваниями человека, включая мужское бесплодие.[19]

Белковые взаимодействия

CTCF связывается с собой с образованием гомодимеры.[14] CTCF также был показан взаимодействовать с Y-бокс-связывающий белок 1.[27] CTCF также совместно локализуется с когезин, который вытесняет петли хроматина, активно перемещая одну или две нити ДНК через свою кольцевую структуру, пока не встретит CTCF в правильной ориентации.[28] Известно также, что CTCF взаимодействует с ремоделерами хроматина, такими как Chd4 и Snf2h.[29]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000102974 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000005698 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Филиппова Г.Н., Фагерли С., Кленова Е.М., Майерс С., Денер Ю., Гудвин Г., Нейман П.Е., Коллинз С.Дж., Лобаненков В.В. (июнь 1996 г.). «Исключительно консервативный репрессор транскрипции, CTCF, использует различные комбинации цинковых пальцев для связывания расходящихся промоторных последовательностей онкогенов c-myc птиц и млекопитающих». Мол. Клетка. Биол. 16 (6): 2802–13. Дои:10.1128 / mcb.16.6.2802. ЧВК  231272. PMID  8649389.
  6. ^ Rubio ED, Reiss DJ, Welcsh PL, Disteche CM, Filippova GN, Baliga NS, Aebersold R, Ranish JA, Krumm A (июнь 2008 г.). «CTCF физически связывает когезин с хроматином». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (24): 8309–14. Дои:10.1073 / pnas.0801273105. ЧВК  2448833. PMID  18550811.
  7. ^ Чаумей Дж., Скок Дж. А. (апрель 2012 г.). «Роль CTCF в регулировании рекомбинации V (D) J». Curr. Мнение. Иммунол. 24 (2): 153–9. Дои:10.1016 / j.coi.2012.01.003. ЧВК  3444155. PMID  22424610.
  8. ^ а б c Филлипс Дж. Э., Корсес В. Г. (июнь 2009 г.). «CTCF: мастер-ткач генома». Клетка. 137 (7): 1194–211. Дои:10.1016 / j.cell.2009.06.001. ЧВК  3040116. PMID  19563753.
  9. ^ Лобаненков В.В., Николас Р.Х., Адлер В.В., Патерсон Х., Кленова Е.М., Полоцкая А.В., Гудвин Г.Х. (декабрь 1990 г.). «Новый специфичный для последовательности ДНК-связывающий белок, который взаимодействует с тремя регулярно расположенными прямыми повторами CCCTC-мотива в 5'-фланкирующей последовательности гена c-myc курицы». Онкоген. 5 (12): 1743–53. PMID  2284094.
  10. ^ а б Гелен Л., Пейджи Л., Брассет Е., Мейлеман В., Фаза М.Б., Талхаут В., Юссен Б.Х., де Кляйн А., Весселс Л., де Лаат В., ван Стенсель Б. (июнь 2008 г.). «Доменная организация хромосом человека, выявленная путем картирования ядерных взаимодействий ламины». Природа. 453 (7197): 948–51. Дои:10.1038 / природа06947. PMID  18463634. S2CID  4429401.
  11. ^ Олссон Р., Ренкавиц Р., Лобаненков В. (2001). «CTCF - уникальный универсальный регулятор транскрипции, связанный с эпигенетикой и болезнями». Тенденции Genet. 17 (9): 520–7. Дои:10.1016 / S0168-9525 (01) 02366-6. PMID  11525835.
  12. ^ Данн К.Л., Дэви-младший (2003). «Многочисленные роли регулятора транскрипции CTCF». Biochem. Cell Biol. 81 (3): 161–7. Дои:10.1139 / o03-052. PMID  12897849.
  13. ^ а б c Cuddapah S, Jothi R, Schones DE, Roh TY, Cui K, Zhao K (2009). «Глобальный анализ инсуляторного связывающего белка CTCF в областях хроматинового барьера показывает разграничение активных и репрессивных доменов». Genome Res. 19 (1): 24–32. Дои:10.1101 / гр.082800.108. ЧВК  2612964. PMID  19056695.
  14. ^ а б Юсуфзай Т.М., Тагами Х., Накатани Й., Фельсенфельд Г. (январь 2004 г.). «CTCF связывает инсулятор с субядерными участками, предполагая общие механизмы инсулятора у разных видов». Мол. Клетка. 13 (2): 291–8. Дои:10.1016 / S1097-2765 (04) 00029-2. PMID  14759373.
  15. ^ Хоу С., Чжао Х., Танимото К., Дин А. (декабрь 2008 г.). «CTCF-зависимая блокировка энхансера путем образования альтернативной петли хроматина». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (51): 20398–403. Дои:10.1073 / pnas.0808506106. ЧВК  2629272. PMID  19074263.
  16. ^ Ли Б.К., Айер В.Р. (сентябрь 2012 г.). «Полногеномные исследования фактора связывания CCCTC (CTCF) и когезина дают представление о структуре и регуляции хроматина». J. Biol. Chem. 287 (37): 30906–13. Дои:10.1074 / jbc.R111.324962. ЧВК  3438923. PMID  22952237.
  17. ^ Шукла С., Кавак Э., Грегори М., Имашимизу М., Сутиноски Б., Кашлев М., Обердорфер П., Сандберг Р., Обердорфер С. (ноябрь 2011 г.). «CTCF-промотированная РНК-полимераза II с паузой связывает метилирование ДНК со сплайсингом». Природа. 479 (7371): 74–9. Дои:10.1038 / природа10442. ЧВК  7398428. PMID  21964334.
  18. ^ а б Ким TH, Абдуллаев З.К., Смит А.Д., Чинг К.А., Лукинов Д.И., Грин Р.Д., Чжан М.К., Лобаненков В.В., Рен Б. (март 2007 г.). «Анализ сайтов связывания белка инсулятора позвоночных CTCF в геноме человека». Клетка. 128 (6): 1231–45. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.048. ЧВК  2572726. PMID  17382889.
  19. ^ а б Rotondo JC, Selvatici R, Di Domenico M, Marci R, Vesce F, Tognon M, Martini F (сентябрь 2013 г.). «Потеря метилирования в импринтированном гене H19 коррелирует с гиперметилированием промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы от бесплодных мужчин». Эпигенетика. 8 (9): 990–7. Дои:10.4161 / epi.25798. ЧВК  3883776. PMID  23975186.
  20. ^ Bell AC, Felsenfeld G (май 2000 г.). «Метилирование CTCF-зависимой границы контролирует импринтированную экспрессию гена Igf2». Природа. 405 (6785): 482–5. Дои:10.1038/35013100. PMID  10839546. S2CID  4387329.
  21. ^ Wiehle L, Thorn GJ, Raddatz G, Clarkson CT, Rippe K, Lyko F, ​​Breiling A, Teif VB (май 2019 г.). «Деметилирование ДНК в эмбриональных стволовых клетках контролирует CTCF-зависимые границы хроматина». Геномные исследования. 29 (5): 750–61. Дои:10.1101 / гр 239707.118. ЧВК  6499307. PMID  30948436.
  22. ^ Ван Х, Морано М. Т., Ку Х, Варлей К. Э., Герц Дж., Паули Ф, Ли К., Кэнфилд Т., Уивер М., Сандстрем Р., Турман Р. Э., Каул Р., Майерс Р. М., Стаматояннопулос Ж.А. (Сентябрь 2012 г.). «Широко распространенная пластичность в использовании CTCF связана с метилированием ДНК». Genome Res. 22 (9): 1680–8. Дои:10.1101 / гр.136101.111. ЧВК  3431485. PMID  22955980.
  23. ^ Бао Л., Чжоу М., Цуй Ю. (январь 2008 г.). «CTCFBSDB: база данных сайтов связывания CTCF для характеристики геномных инсуляторов позвоночных». Нуклеиновые кислоты Res. 36 (Выпуск базы данных): D83–7. Дои:10.1093 / нар / гкм875. ЧВК  2238977. PMID  17981843.
  24. ^ Xie X, Mikkelsen TS, Gnirke A, Lindblad-Toh K, Kellis M, Lander ES (2007). «Систематическое открытие регуляторных мотивов в консервативных областях генома человека, включая тысячи сайтов инсуляторов CTCF». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (17): 7145–50. Дои:10.1073 / pnas.0701811104. ЧВК  1852749. PMID  17442748.
  25. ^ Фу Й, Синха М., Петерсон К.Л., Вен Зи (2008). «Белок, связывающий инсулятор, CTCF позиционирует 20 нуклеосом вокруг своих сайтов связывания в геноме человека». PLOS Genetics. 4 (7): e1000138. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000138. ЧВК  2453330. PMID  18654629.
  26. ^ Тейф В.Б., Вайнштейн Ю., Кодрон-Хергер М., Маллм Дж. П., Март С., Хёфер Т., Риппе К. (2012). «Позиционирование нуклеосом по всему геному во время развития эмбриональных стволовых клеток». Нат Структ Мол Биол. 19 (11): 1185–92. Дои:10.1038 / nsmb.2419. PMID  23085715. S2CID  34509771.
  27. ^ Чернухин И.В., Шамсуддин С., Робинсон А.Ф., Карне А.Ф., Пауль А., Эль-Кади А.И., Лобаненков В.В., Кленова Е.М. (сентябрь 2000 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие между двумя плюрипотентными белками, Y-боксом, ДНК / РНК-связывающим фактором, YB-1, и многовалентным фактором цинкового пальца, CTCF». J. Biol. Chem. 275 (38): 29915–21. Дои:10.1074 / jbc.M001538200. PMID  10906122.
  28. ^ Кагей М.Х., Ньюман Дж. Дж., Билодо С., Жан Й., Орландо Д. А., ван Беркум Н. Л., Эбмайер С. К., Гуссенс Дж., Раль П. Б., Левин С. С., Таатжес Д. Д., Деккер Дж., Янг Р. А. (сентябрь 2010 г.). «Медиатор и когезин соединяют экспрессию генов и архитектуру хроматина». Природа. 467 (7314): 430–5. Дои:10.1038 / природа09380. ЧВК  2953795. PMID  20720539.
  29. ^ Кларксон CT, Дикс Э.А., Самариста Р., Мамаюсупова Х., Журкин В.Б., Тейф В.Б. (сентябрь 2019 г.). «CTCF-зависимые границы хроматина, образованные асимметричными массивами нуклеосом с уменьшенной длиной линкера». Исследования нуклеиновых кислот. 47 (21): 11181–11196. Дои:10.1093 / нар / gkz908. ЧВК  6868436. PMID  31665434.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка