Корегулятор транскрипции - Википедия - Transcription coregulator

Глоссарий факторов транскрипции
  • экспрессия гена - процесс, с помощью которого информация из ген используется в синтезе функционального генного продукта, такого как белок
  • транскрипция - процесс изготовления информационная РНК (мРНК) из ДНК шаблон от РНК-полимераза
  • фактор транскрипции - белок, который связывается с ДНК и регулирует экспрессию генов, стимулируя или подавляя транскрипцию
  • транскрипционная регуляция – контролирующий скорость транскрипции гена, например, помогая или препятствуя связыванию РНК-полимеразы с ДНК
  • усиление регулирования, активация, или же повышение – увеличивать скорость транскрипции гена
  • подавление, подавление, или же подавление – снижаться скорость транскрипции гена
  • коактиватор - белок (или небольшая молекула), который работает с факторами транскрипции, чтобы увеличивать скорость транскрипции гена
  • корепрессор - белок (или небольшая молекула), который работает с факторами транскрипции, чтобы снижаться скорость транскрипции гена
  • элемент ответа - определенная последовательность ДНК, с которой связывается фактор транскрипции

В молекулярная биология и генетика, корегуляторы транскрипции находятся белки которые взаимодействуют с факторы транскрипции активировать или подавить транскрипция специфических генов.[1] Корегуляторы транскрипции, активирующие транскрипцию генов, называются коактиваторы в то время как те, кто подавляет, известны как корепрессоры. Механизм действия корегуляторов транскрипции заключается в изменении хроматин структуру и тем самым сделать связанные ДНК более-менее доступны для транскрипции. У людей известно от нескольких десятков до нескольких сотен корегуляторов, в зависимости от уровня уверенности, с которой можно охарактеризовать белок как корегулятор.[2] Один класс корегуляторов транскрипции изменяет структуру хроматина посредством ковалентная модификация из гистоны. Второй АТФ зависимый класс изменяет конформацию хроматина.[3]

Гистоновые ацетилтрансферазы

Ядерная ДНК обычно плотно обернута вокруг гистонов, что делает ДНК недоступной для общего механизма транскрипции, и, следовательно, эта тесная ассоциация предотвращает транскрипцию ДНК. При физиологическом pH фосфатный компонент основной цепи ДНК депротонированный что дает ДНК чистый отрицательный заряд. Гистоны богаты лизин остатки, которые при физиологическом pH протонированный и поэтому заряжен положительно. В электростатический притяжение между этими противоположными зарядами в значительной степени отвечает за прочное связывание ДНК с гистонами.

Многие белки-коактиваторы обладают внутренними гистонацетилтрансфераза (HAT) каталитической активности или рекрутировать другие белки с этой активностью для промоутеры. Эти белки HAT способны ацетилат аминогруппа в боковой цепи остатков гистонового лизина, которая делает лизин намного менее основным, не протонированным при физиологическом pH, и, следовательно, нейтрализует положительные заряды в гистоновых белках. Эта нейтрализация заряда ослабляет связывание ДНК с гистонами, заставляя ДНК отделяться от гистоновых белков и, таким образом, значительно увеличивает скорость транскрипции этой ДНК.

Многие корепрессоры могут нанять гистоновая деацетилаза (HDAC) ферменты промоутерам. Эти ферменты катализируют гидролиз ацетилированных остатков лизина, восстанавливая положительный заряд гистоновых белков и, следовательно, связь между гистоном и ДНК. ПЕЛП-1 может действовать как транскрипционный корепрессор для факторов транскрипции в ядерный рецептор семья, такая как рецепторы глюкокортикоидов.[4]

Коактиваторы ядерных рецепторов

Ядерные рецепторы связываются с коактиваторами лиганд-зависимым образом. Общей особенностью коактиваторов ядерных рецепторов является то, что они содержат один или несколько LXXLL-связывающих мотивов (непрерывную последовательность из 5 аминокислот, где L = лейцин и X = любая аминокислота), называемых блоками NR (ядерный рецептор). С помощью рентгеновской кристаллографии было показано, что связывающие мотивы LXXLL связываются с бороздкой на поверхности лиганд-связывающего домена ядерных рецепторов.[5] Примеры включают:

  • ARA (белок, связанный с рецептором андрогенов)
  • AIRE
  • BCAS3 (амплифицированная последовательность 3 карциномы груди)
  • CREB-связывающий белок
  • CRTC (коактиватор транскрипции, регулируемый CREB)
  • CARM1 (соактиватор-ассоциированная аргининметилтрансфераза 1) CARM1
  • Коактиватор ядерных рецепторов (NCOA)
    • NCOA1 / SRC-1 (коактиватор стероидных рецепторов-1) / NCOA1
    • NCOA2 / GRIP1 (белок 1, взаимодействующий с глюкокортикоидным рецептором) / TIF2 (промежуточный фактор транскрипции 2) NCOA2
    • NCOA3 / AIB1 (усиленный в груди) NCOA3
    • NCOA4 / ARA70 (белок 70, связанный с рецептором андрогенов) NCOA4
    • NCOA5 (NCOA5 )
    • NCOA6 (NCOA6 )
    • NCOA7 (NCOA7 )
  • p300 EP300
  • PCAF (ассоциированный фактор p300 / CBP) PCAF[6]
  • PGC1 (коактиватор 1 гамма рецепторов, активируемых пролифератором)
  • PNRC (коактиватор 1 ядерного рецептора, богатый пролином)

Корепрессоры ядерных рецепторов

Корепрессорные белки также связываются с поверхностью лиганд-связывающего домена ядерных рецепторов, но через мотив аминокислот LXXXIXXX (I / L) (где L = лейцин, I = изолейцин и X = любая аминокислота).[7] Кроме того, компрессоры предпочтительно связываются с апо (свободной от лиганда) формой ядерного рецептора (или, возможно, рецептором, связанным с антагонистом).

  • CtBP 602618 SIN3A (ассоциирует с гистоновыми деацетилазами II класса)
  • LCoR (лиганд-зависимый корепрессор)
  • Ядерный рецептор CO-Repressor (NCOR)
    • NCOR1 (NCOR1 )
    • NCOR2 (NCOR2 ) / SMRT (Медиатор молчания (корепрессор) для рецепторов ретиноидов и тироидных гормонов) (ассоциирует с гистондеацетилазой-3[4])
  • Руб. (белок ретинобластомы) RB1 (ассоциирует с гистондеацетилазой-1 и -2)
  • RCOR (корепрессор REST)
  • Sin3
  • TIF1 (промежуточный фактор транскрипции 1)
    • TRIM24 Трехчастный мотив, содержащий 24 (TRIM24 )
    • TRIM28 Трехчастный мотив, содержащий 28 (TRIM28 )
    • TRIM33 Трехчастный мотив, содержащий 33 (TRIM33 )

Активатор / репрессоры двойного действия

  • NSD1 (NSD1 )
  • ПЕЛП-1 (пролин, глутаминовая кислота и белок, богатый лейцином 1) PELP1
  • RIP140 (белок 140, взаимодействующий с рецептором) NRIP1

АТФ-зависимые факторы ремоделирования

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Стекло СК, Розенфельд MG (2000). «Обмен корегулятора в транскрипционных функциях ядерных рецепторов». Genes Dev. 14 (2): 121–41. Дои:10.1101 / gad.14.2.121. PMID  10652267.
  2. ^ Schaefer U, Schmeier S, Bajic VB (январь 2011 г.). «TcoF-DB: база данных драконов для кофакторов транскрипции человека и белков, взаимодействующих с факторами транскрипции». Нуклеиновые кислоты Res. 39 (Проблема с базой данных): D106-10. Дои:10.1093 / nar / gkq945. ЧВК  3013796. PMID  20965969.
  3. ^ Kingston RE, Нарликар GJ (1999). «АТФ-зависимое ремоделирование и ацетилирование как регуляторы текучести хроматина». Genes Dev. 13 (18): 2339–52. Дои:10.1101 / gad.13.18.2339. PMID  10500090.
  4. ^ а б Чой Ю.Б., Ко Дж. К., Шин Дж. (2004). «Корепрессор транскрипции, PELP1, рекрутирует HDAC2 и маскирует гистоны, используя два отдельных домена». J Biol Chem. 279 (49): 50930–41. Дои:10.1074 / jbc.M406831200. PMID  15456770.
  5. ^ Шиау А.К., Барстад Д., Лориа П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А., Грин Г.Л. (1998). «Структурная основа распознавания рецептора / коактиватора эстрогена и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Клетка. 95 (7): 927–37. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1. PMID  9875847.
  6. ^ Вадламуди Р.К., Ван Р.А., Мазумдар А., Ким Й., Шин Дж., Сахин А., Кумар Р. (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика PELP1, нового человеческого корегулятора рецептора эстрогена альфа». J Biol Chem. 276 (41): 38272–9. Дои:10.1074 / jbc.M103783200. PMID  11481323.
  7. ^ Xu HE, Stanley TB, Montana VG, Lambert MH, Shearer BG, Cobb JE, McKee DD, Galardi CM, Plunket KD, Nolte RT, Parks DJ, Moore JT, Kliewer SA, Willson TM, Stimmel JB (2002). «Структурная основа антагонист-опосредованного рекрутирования ядерных ко-репрессоров с помощью PPARalpha». Природа. 415 (6873): 813–7. Дои:10.1038 / 415813a. PMID  11845213.

внешняя ссылка