Ремоделирование хроматина - Википедия - Chromatin remodeling

Ремоделирование хроматина это динамическая модификация хроматин архитектура, обеспечивающая доступ конденсированной геномной ДНК к регуляторной белки аппарата транскрипции и тем самым контролировать экспрессию генов. Такое ремоделирование в основном осуществляется 1) ковалентным модификации гистонов специфическими ферментами, например, гистонацетилтрансферазами (HAT), деацетилазами, метилтрансферазами и киназами, и 2) АТФ-зависимыми комплексами ремоделирования хроматина, которые либо перемещаются, либо выбрасывают, либо реструктурируют нуклеосомы.[1] Помимо активной регуляции экспрессии генов, динамическое ремоделирование хроматина придает эпигенетическую регулирующую роль в нескольких ключевых биологических процессах, репликации и репарации ДНК яйцеклеток; апоптоз; сегрегация хромосом, а также развитие и плюрипотентность. Установлено, что отклонения в белках ремоделирования хроматина связаны с заболеваниями человека, включая рак. Нацеливание на пути ремоделирования хроматина в настоящее время развивается как основная терапевтическая стратегия при лечении нескольких видов рака.

Обзор

Организация хроматина: основной единицей организации хроматина является нуклеосома, которая включает 147 п.н. ДНК, обернутую вокруг ядра гистоновых белков. Уровень нуклеосомной упаковки может иметь серьезные последствия для всех ДНК-опосредованных процессов, включая регуляцию генов. Структура эухроматина (рыхлый или открытый хроматин) допустима для транскрипции, тогда как гетерохроматин (плотный или закрытый хроматин) более компактен и невосприимчив к факторам, которым необходимо получить доступ к матрице ДНК. На позиционирование нуклеосом и уплотнение хроматина может влиять широкий спектр процессов, включая модификацию как гистонов, так и ДНК и АТФ-зависимых ремоделирующих комплексов хроматина.[2]

Регуляция транскрипции генома контролируется в первую очередь на уровне стадия преинициирования путем связывания основных белков аппарата транскрипции (а именно, РНК-полимеразы, факторов транскрипции, активаторов и репрессоров) с последовательностью корового промотора в кодирующей области ДНК. Однако ДНК плотно упакована в ядре с помощью упаковывающих белков, главным образом гистоновых белков, чтобы сформировать повторяющиеся единицы нуклеосомы которые далее связываются вместе, образуя конденсированную структуру хроматина. Такая конденсированная структура перекрывает многие регуляторные области ДНК, не позволяя им взаимодействовать с белками транскрипционного аппарата и регулировать экспрессию генов. Чтобы преодолеть эту проблему и обеспечить динамический доступ к конденсированной ДНК, процесс, известный как ремоделирование хроматина, изменяет архитектуру нуклеосом, чтобы обнажить или скрыть области ДНК для регуляции транскрипции.

К определениеремоделирование хроматина - это поддерживаемый ферментами процесс, облегчающий доступ нуклеосомной ДНК путем ремоделирования структуры, состава и расположения нуклеосом.

Классификация

Доступ к нуклеосомной ДНК регулируется двумя основными классами белковых комплексов:

  1. Ковалентные комплексы, модифицирующие гистоны.
  2. АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина.

Ковалентные модифицирующие гистоны комплексы

Специфические белковые комплексы, известные как комплексы, модифицирующие гистоны, катализируют добавление или удаление различных химических элементов на гистонах. Эти ферментативные модификации включают: ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, и убиквитинирование и в основном встречаются на N-концевых гистоновых хвостах. Такие модификации влияют на аффинность связывания между гистонами и ДНК и, таким образом, ослабляют или уплотняют конденсированную ДНК, обернутую вокруг гистонов, например, метилирование определенных остатков лизина в H3 и H4 вызывает дальнейшую конденсацию ДНК вокруг гистонов и тем самым предотвращает связывание факторов транскрипции с ДНК, которая приводит к репрессии генов. Напротив, ацетилирование гистонов ослабляет конденсацию хроматина и открывает ДНК для связывания ТФ, что приводит к повышенной экспрессии генов.[3]

Известные модификации

Хорошо охарактеризованные модификации гистонов включают:[4]

Известно, что остатки лизина и аргинина метилированы. Метилированные лизины являются наиболее понятными метками гистонового кода, поскольку конкретный метилированный лизин хорошо соответствует состояниям экспрессии генов. Метилирование лизинов H3K4 и H3K36 коррелирует с активацией транскрипции, в то время как деметилирование H3K4 коррелирует с молчанием геномной области. Метилирование лизинов H3K9 и H3K27 коррелирует с репрессией транскрипции.[5] В частности, H3K9me3 сильно коррелирует с конститутивным гетерохроматином.[6]

Ацетилирование обычно определяет «открытость» хроматин поскольку ацетилированные гистоны не могут упаковываться вместе так же хорошо, как деацетилированные гистоны.

Однако существует гораздо больше модификаций гистонов и чувствительных масс-спектрометрии подходы в последнее время значительно расширили каталог.[7]

Код гистона гипотеза

В гистоновый код это гипотеза о том, что транскрипция генетической информации, закодированной в ДНК, частично регулируется химическими модификациями гистоновых белков, в первую очередь на их неструктурированных концах. Вместе с аналогичными модификациями, такими как Метилирование ДНК это часть эпигенетический код.

Совокупные данные свидетельствуют о том, что такой код написан определенными ферментами, которые могут (например) метилировать или ацетилировать ДНК («писатели»), удаляться другими ферментами, обладающими активностью деметилазы или деацетилазы («стиратели»), и, наконец, легко идентифицироваться белками (« читатели), которые привлекаются к таким модификациям гистонов и связываются через определенные домены, например бромодомен, хромодомен. Эти тройные действия «записи», «чтения» и «стирания» создают благоприятную локальную среду для регуляции транскрипции, восстановления повреждений ДНК и т. Д.[8]

Критическая концепция гипотеза гистонового кода заключается в том, что модификации гистонов служат для рекрутирования других белков путем специфического распознавания модифицированного гистона через белковые домены специализированы для таких целей, а не просто путем стабилизации или дестабилизации взаимодействия между гистоном и лежащей в основе ДНК. Эти задействованные белки затем действуют, активно изменяя структуру хроматина или способствуя транскрипции.

Краткое изложение гистонового кода для статуса экспрессии генов приведено ниже (номенклатура гистонов описана здесь ):

Тип
модификация		Гистон
H3K4H3K9H3K14H3K27H3K79H4K20H2BK5
мононуклеоз-метилированиеактивация[9]активация[10]активация[10]активация[10][11]активация[10]активация[10]
диметилированиеподавление[5]подавление[5]активация[11]
триметилированиеактивация[12]подавление[10]подавление[10]активация,[11]
подавление[10]		подавление[5]
ацетилированиеактивация[12]активация[12]

АТФ-зависимое ремоделирование хроматина

Смотрите также: Нуклеосома § АТФ-зависимое ремоделирование нуклеосом

АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина регулируют экспрессию генов посредством перемещения, выброса или реструктуризации нуклеосом. Эти белковые комплексы имеют общий АТФазный домен, и энергия от гидролиза АТФ позволяет этим ремоделирующим комплексам перемещать нуклеосомы (часто называемое «скольжение нуклеосом») вдоль ДНК, выталкивать или собирать гистоны на / из ДНК или облегчать обмен гистона. варианты, и таким образом создавая свободные от нуклеосом области ДНК для активации генов.[13] Кроме того, некоторые ремоделиры обладают активностью транслокации ДНК для выполнения определенных задач ремоделирования.[14]

Все АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина содержат субъединицу АТФазы, которая принадлежит к суперсемейству белков SNF2. В связи с идентичностью субъединицы для этих белков были классифицированы две основные группы. Они известны как группа SWI2 / SNF2 и группа имитации SWI (ISWI). Третий класс АТФ-зависимых комплексов, который был недавно описан, содержит Snf2-подобную АТФазу, а также демонстрирует деацетилазную активность.[15]

Известные комплексы ремоделирования хроматина

INO80 стабилизирует вилки репликации и противодействует неправильной локализации H2A.Z

У эукариот существует как минимум пять семейств ремоделеров хроматина: SWI / SNF, ISWI, NuRD / Ми-2 /CHD, INO80 и SWR1 с первыми двумя ремоделерами очень хорошо изучены, особенно на дрожжевой модели. Хотя все ремоделеры имеют общий АТФазный домен, их функции специфичны на основе нескольких биологических процессов (репарация ДНК, апоптоз и т.д.). Это связано с тем, что каждый комплекс ремоделирования имеет уникальные белковые домены (Геликаза, бромодомен и т. д.) в их каталитической АТФазной области, а также имеет разные рекрутируемые субъединицы.

Особые функции

  • Несколько экспериментов in-vitro предполагают, что ремоделиры ISWI организуют нуклеосомы в надлежащую форму пучка и создают равные промежутки между нуклеосомами, тогда как ремоделеры SWI / SNF нарушают нуклеосомы.
  • Ремоделеры семейства ISWI, как было показано, играют центральную роль в сборке хроматина после репликации ДНК и поддержания структур хроматина более высокого порядка.
  • Ремоделиры семейства INO80 и SWI / SNF участвуют в репарации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB) и эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) и, таким образом, играют решающую роль в опосредованном TP53 ответе на повреждение ДНК.
  • NuRD / Ми-2 /CHD ремоделирующие комплексы в первую очередь опосредуют репрессию транскрипции в ядре и необходимы для поддержания плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток.[13]

Значимость

Комплексы ремоделирования хроматина в динамической регуляции транскрипции: в присутствии ацетилированных гистонов (опосредовано HAT) и отсутствии активности метилазы (HMT) хроматин упакован неплотно. Дополнительное репозиционирование нуклеосом с помощью комплекса ремоделирования хроматина, SWI / SNF открывает область ДНК, где связываются белки транскрипционного аппарата, такие как РНК Pol II, факторы транскрипции и коактиваторы, чтобы включить транскрипцию генов. В отсутствие SWI / SNF нуклеосомы не могут двигаться дальше и оставаться плотно выровненными друг к другу. Дополнительное метилирование HMT и деацетилирование белками HDAC конденсирует ДНК вокруг гистонов и, таким образом, делает ДНК недоступной для связывания РНК Pol II и другими активаторами, что приводит к молчанию генов.

В нормальных биологических процессах

Ремоделирование хроматина играет центральную роль в регуляции экспрессии генов, обеспечивая аппарату транскрипции динамический доступ к иначе плотно упакованному геному. Кроме того, перемещение нуклеосом с помощью ремоделеров хроматина является важным для нескольких важных биологических процессов, включая сборку и сегрегацию хромосом, репликацию и репарацию ДНК, эмбриональное развитие и плюрипотентность, а также прогрессию клеточного цикла. Нарушение регуляции ремоделирования хроматина вызывает потерю регуляции транскрипции в этих критических контрольных точках, необходимых для правильных клеточных функций, и, таким образом, вызывает различные синдромы заболевания, включая рак.

Ответ на повреждение ДНК

Релаксация хроматина - один из самых ранних клеточных ответов на повреждение ДНК.[16] Расслабление, по-видимому, инициируется PARP1, чье накопление при повреждении ДНК наполовину завершается через 1,6 секунды после повреждения ДНК.[17] Это быстро сопровождается накоплением ремоделера хроматина. Alc1, который имеет АДФ-рибоза –Связывающий домен, позволяющий быстро привлечь его к продукту PARP1. Максимальный набор Alc1 происходит в течение 10 секунд после повреждения ДНК.[16] Примерно половина максимальной релаксации хроматина, предположительно из-за действия Alc1, происходит через 10 секунд.[16] Действие PARP1 в месте двухцепочечного разрыва позволяет задействовать два фермента репарации ДНК. MRE11 и NBS1. Половина максимального набора этих двух ферментов репарации ДНК занимает 13 секунд для MRE11 и 28 секунд для NBS1.[17]

В другом процессе релаксации хроматина после образования двухцепочечного разрыва ДНК используется γH2AX, фосфорилированная форма H2AX белок. В гистон вариант H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека.[18] γH2AX (фосфорилированный по серину 139 H2AX) обнаруживался через 20 секунд после облучения клеток (с образованием двухцепочечного разрыва ДНК), и половинное максимальное накопление γH2AX происходило за одну минуту.[18] Размер хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований в месте двухцепочечного разрыва ДНК.[18]

γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение нескольких секунд после облучения белок «Медиатор контрольной точки повреждения ДНК 1» (MDC1 ) специфически присоединяется к γH2AX.[19][20] Это сопровождается одновременным накоплением RNF8 белок и белок репарации ДНК NBS1 которые связаны с MDC1 поскольку MDC1 присоединяется к γH2AX.[21] RNF8 опосредует обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с CHD4 белок[22] компонент ремоделирования нуклеосом и комплекса деацетилазы NuRD. Накопление CHD4 в месте двухцепочечного разрыва происходит быстро, при этом половинное накопление происходит через 40 секунд после облучения.[23]

За быстрой начальной релаксацией хроматина при повреждении ДНК (с быстрым инициированием репарации ДНК) следует медленная повторная конденсация, при которой хроматин восстанавливает состояние уплотнения, близкое к своему уровню до повреждения, за ~ 20 мин.[16]

Рак

Ремоделирование хроматина обеспечивает тонкую настройку на важнейших этапах роста и деления клеток, таких как прогрессирование клеточного цикла, репарация ДНК и сегрегация хромосом, и, следовательно, оказывает функцию подавления опухолей. Мутации в таких ремоделерах хроматина и дерегулированные ковалентные модификации гистонов потенциально способствуют самодостаточности в росте клеток и уходу от регулирующих рост клеточных сигналов - два важных признака рак.[24]

  • Инактивация мутаций в SMARCB1, ранее известный как hSNF5 / INI1 и компонент человеческого SWI / SNF ремоделирующие комплексы были обнаружены в большом количестве рабдоидные опухоли, обычно поражающие педиатрическое население.[25] Подобные мутации также присутствуют при других видах рака у детей, таких как карцинома сосудистого сплетения, медуллобластома и при некоторых острых лейкозах. Кроме того, нокаут-исследования на мышах убедительно подтверждают, что SMARCB1 является белком-супрессором опухоли. После первоначального наблюдения мутаций SMARCB1 в рабдоидных опухолях было обнаружено, что еще несколько субъединиц ремоделирующего комплекса хроматина SWI / SNF человека мутировали в широком диапазоне новообразований.[26]
  • В SWI / SNF АТФаза BRG1 (или SMARCA4 ) является наиболее часто мутирующей АТФазой, ремоделирующей хроматин при раке.[27] Мутации в этом гене были впервые обнаружены в линиях раковых клеток человека, происходящих из надпочечников.[28] и легкое.[29] При раке мутации в BRG1 демонстрируют необычно высокое предпочтение миссенс-мутациям, нацеленным на домен АТФазы.[30][27] Мутации обогащены высококонсервативными последовательностями АТФазы,[31] которые лежат на важных функциональных поверхностях, таких как карман АТФ или ДНК-связывающая поверхность.[30] Эти мутации действуют генетически доминантным образом, изменяя регуляторную функцию хроматина в энхансерах.[30] и промоутеры.[31]
  • Слитый белок PML-RAR в острый миелоидный лейкоз рекрутирует гистоновые деацетилазы. Это приводит к репрессии гена, ответственного за дифференциацию миелоцитов, что приводит к лейкемии.
  • Опухолевый супрессорный белок Rb функционирует за счет набора человеческих гомологов ферментов SWI / SNF BRG1, гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы. Сообщается о мутациях в BRG1 при нескольких раковых заболеваниях, вызывающих потерю опухолевого супрессорного действия Rb.[32]
  • Недавние сообщения указывают на гиперметилирование ДНК в промоторной области основных генов-супрессоров опухолей при некоторых формах рака. Хотя в гистоновых метилтрансферазах еще сообщается о нескольких мутациях, корреляция гиперметилирования ДНК и метилирования гистона H3 лизина-9 была обнаружена при нескольких раковых заболеваниях, в основном при колоректальном раке и раке груди.
  • Мутации гистоновых ацетилтрансфераз (HAT) p300 (миссенс и усекающий тип) чаще всего встречаются при карциномах толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы и желудка. Потеря гетерозиготности в кодирующей области p300 (хромосома 22q13) присутствует в большом количестве глиобластом.
  • Кроме того, HAT играют разнообразную роль в качестве факторов транскрипции, помимо активности гистонацетилазы, например, субъединица HAT, hADA3 может действовать как адаптерный белок, связывающий факторы транскрипции с другими комплексами HAT. В отсутствие hADA3 транскрипционная активность TP53 значительно снижается, что указывает на роль hADA3 в активации функции TP53 в ответ на повреждение ДНК.
  • Аналогичным образом было показано, что TRRAP, человеческий гомолог дрожжевому Tra1, напрямую взаимодействует с известными онкобелками c-Myc и E2F1.

Геномика рака

Быстрое продвижение геномика рака и высокая пропускная способность ЧИП-чип, ChIP-Seq и Бисульфитное секвенирование Эти методы позволяют лучше понять роль ремоделирования хроматина в регуляции транскрипции и роль в развитии рака.

Лечебное вмешательство

Эпигенетическая нестабильность, вызванная нарушением регуляции ремоделирования хроматина, изучается при нескольких раковых заболеваниях, включая рак груди, колоректальный рак и рак поджелудочной железы. Такая нестабильность в значительной степени вызывает повсеместное молчание генов с преимущественным воздействием на гены-супрессоры опухолей. Следовательно, сейчас пытаются преодолеть эпигенетическое молчание с помощью синергетической комбинации Ингибиторы HDAC или HDI и ДНК-деметилирующие агенты.HDI в основном используются в качестве дополнительной терапии при нескольких типах рака.[33][34] Ингибиторы HDAC могут вызывать стр.21 (WAF1), регулятор p53 с супрессивная способность опухоли. HDAC участвуют в пути, по которому белок ретинобластомы (pRb) подавляет распространение клеток.[35] Эстроген хорошо известен как митогенный фактор участвует в онкогенезе и прогрессировании рак молочной железы через привязку к рецептор эстрогена альфа (ERα). Последние данные показывают, что инактивация хроматина, опосредованная HDAC и метилированием ДНК, является критическим компонентом подавления ERα в клетках рака груди человека.[36]

Текущие кандидаты в лидеры на новые цели в области лекарств: Гистоновые лизинметилтрансферазы (KMT) и протеин-аргининметилтрансферазы (PRMT).[37]

Синдромы других заболеваний

  • ATRX-синдром (X-сцепленная с α-талассемией умственная отсталость) и синдром α-талассемии миелодисплазии вызываются мутациями в ATRX, связанная с SNF2 АТФаза с PHD.
  • ЗАРЯДНЫЙ синдром, аутосомно-доминантное заболевание, недавно было связано с гаплонедостаточностью CHD7, который кодирует Семья CHD АТФаза CHD7.[38]

Старение

Перестройка архитектуры хроматина участвует в процессе клеточное старение, который связан с, но при этом отличается от старение организма. Репликативное клеточное старение означает постоянное клеточный цикл арестовать, где пост-митотический клетки продолжают существовать как метаболически активные клетки, но не могут размножаться.[39][40] Старение может возникнуть из-за возрастная деградация п, истощение теломер, прогерии, предзлокачественные новообразования, и другие формы повреждать или болезнь. Стареющие клетки претерпевают отчетливые репрессивные фенотипические изменения, потенциально для предотвращения пролиферации поврежденных или раковых клеток с измененными организация хроматина, колебания численности ремоделеров и изменения эпигенетические модификации.[41][42][39] Стареющие клетки подвергаются хроматиновый ландшафт модификации как учредительные гетерохроматин мигрирует к центру ядра и смещает эухроматин и факультативный гетерохроматин в области на краю ядра. Это разрушает хроматин -ламинат взаимодействия и инверсии паттерна, которые обычно наблюдаются в митотически активной клетке.[43][41] Отдельные домены, связанные с ламинами (LAD) и Топологически связывающие домены (TAD) нарушаются этой миграцией, что может повлиять на цис-взаимодействия по геному.[44] Кроме того, существует общий шаблон канонических гистон убыток, особенно с точки зрения нуклеосома гистоны H3 и H4 и линкер гистон H1.[43] Варианты гистонов с двумя экзонами активируются в стареющих клетках с образованием модифицированной сборки нуклеосом, что способствует способности хроматина к стареющим изменениям.[44] Хотя транскрипция вариантных белков гистонов может быть повышена, канонические белки гистонов не экспрессируются, поскольку они образуются только во время Фаза S клеточного цикла и стареющие клетки являются постмитотическими.[43] Во время старения части хромосомы можно экспортировать из ядра за лизосомная деградация что приводит к большему организационному беспорядку и нарушению взаимодействий хроматина.[42]

Обилие ремоделеров хроматина может быть вовлечено в клеточное старение, поскольку сбить или же нокаутировать АТФ-зависимых ремоделеров, таких как NuRD, ACF1 и SWI / SNP, могут приводить к повреждению ДНК и старению фенотипов у дрожжей, C. elegans, мышей и культур клеток человека.[45][42][46] ACF1 и NuRD подавляются в стареющих клетках, что предполагает, что ремоделирование хроматина важно для поддержания митотического фенотипа.[45][46] Гены, участвующие в передаче сигналов старения, могут быть заглушены подтверждением хроматина и репрессивными комплексами polycomb, как видно из PRC1 / PCR2 сайленсинга p16.[47][48] Истощение специфических ремоделеров приводит к активации пролиферативных генов из-за неспособности поддерживать молчание.[42] Некоторые ремоделеры действуют на энхансерные области генов, а не на конкретные локусы, чтобы предотвратить повторное вступление в клеточный цикл, образуя области плотного гетерохроматина вокруг регуляторных областей.[48]

Стареющие клетки подвергаются широко распространенным колебаниям эпигенетических модификаций в определенных регионах хроматина по сравнению с митотическими клетками. Клетки человека и мыши, подвергающиеся репликативному старению, испытывают общее глобальное снижение метилирования; однако конкретные локусы могут отличаться от общей тенденции.[49][44][42][47] Определенные области хроматина, особенно области вокруг промоторов или энхансеров пролиферативных локусов, могут проявлять повышенные состояния метилирования с общим дисбалансом репрессивных и активирующих модификаций гистонов.[41] Пролиферативные гены могут демонстрировать увеличение репрессивной метки. H3K27me3 в то время как гены, участвующие в замалчивании или аберрантных гистоновых продуктах, могут быть обогащены активирующей модификацией H3K4me3.[44] Кроме того, повышающая регуляция гистоновых деацетилаз, таких как члены сиртуин family, могут задерживать старение, удаляя ацетильные группы, которые способствуют большей доступности хроматина.[50] Общая потеря метилирования в сочетании с добавлением ацетильных групп приводит к более доступной конформации хроматина со склонностью к дезорганизации по сравнению с митотически активными клетками.[42] Общая потеря гистонов препятствует добавлению модификаций гистонов и вносит вклад в изменение обогащения в некоторых областях хроматина во время старения.[43]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Тейф В.Б., Риппе К. (сентябрь 2009 г.). «Прогнозирование положения нуклеосом на ДНК: сочетание предпочтений внутренней последовательности и активности ремоделиров». Исследования нуклеиновых кислот. 37 (17): 5641–55. Дои:10.1093 / нар / gkp610. ЧВК  2761276. PMID  19625488.
  2. ^ Бойер (2009). «Хроматиновая подпись плюрипотентных клеток». Стволовая книга. Дои:10.3824 / stembook.1.45.1. PMID  20614601.
  3. ^ Ван Г.Г., Allis CD, Chi P (сентябрь 2007 г.). «Ремоделирование хроматина и рак, Часть I: Ковалентные модификации гистонов». Тенденции в молекулярной медицине. 13 (9): 363–72. Дои:10.1016 / j.molmed.2007.07.003. PMID  17822958.
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000 г.). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Природа. 403 (6765): 41–5. Bibcode:2000Натура 403 ... 41С. Дои:10.1038/47412. PMID  10638745. S2CID  4418993.
  5. ^ а б c d Розенфельд Дж.А., Ван З., Шонес Д.Э., Чжао К., ДеСалле Р., Чжан М.К. (март 2009 г.). «Определение модификаций обогащенных гистонов в негенных частях генома человека». BMC Genomics. 10: 143. Дои:10.1186/1471-2164-10-143. ЧВК  2667539. PMID  19335899.
  6. ^ Хаблиц П., Альберт М., Петерс А. (28 апреля 2009 г.). «Механизмы репрессии транскрипции метилированием гистонового лизина». Международный журнал биологии развития. 10 (1387): 335–354. Дои:10.1387 / ijdb.082717ph. ISSN  1696-3547. PMID  19412890.
  7. ^ Тан М., Луо Х, Ли С., Джин Ф, Ян Дж. С., Монтелье Э, Президент Т., Ченг З., Руссо С., Раджагопал Н., Лу Зи, Е З, Чжу Q, Высоцка Дж, Йе Й, Хочбин С., Рен Б. , Чжао Y (сентябрь 2011 г.). «Идентификация 67 гистоновых меток и кротонилирование гистонового лизина как новый тип модификации гистонов». Клетка. 146 (6): 1016–28. Дои:10.1016 / j.cell.2011.08.008. ЧВК  3176443. PMID  21925322.
  8. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX  10.1.1.453.900. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID  11498575. S2CID  1883924.
  9. ^ Беневоленская Е.В. (август 2007 г.). «Деметилазы гистона H3K4 необходимы для развития и дифференцировки». Биохимия и клеточная биология. 85 (4): 435–43. Дои:10.1139 / o07-057. PMID  17713579.
  10. ^ а б c d е ж грамм час Барски А., Куддапах С., Цуй К., Ро Т.Ю., Шонес Д.Э., Ван З., Вей Г., Чепелев И., Чжао К. (май 2007 г.). «Профилирование с высоким разрешением метилирования гистонов в геноме человека». Клетка. 129 (4): 823–37. Дои:10.1016 / j.cell.2007.05.009. PMID  17512414. S2CID  6326093.
  11. ^ а б c Стегер Д. Д., Лефтерова М. И., Ин Л., Стонестром А. Дж., Шупп М., Чжуо Д., Вакок А. Л., Ким Дж. Э., Чен Дж., Лазар М. А., Блобель Г. А., Вакок С. Р. (апрель 2008 г.). «Рекрутирование DOT1L / KMT4 и метилирование H3K79 повсеместно связаны с транскрипцией генов в клетках млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология. 28 (8): 2825–39. Дои:10.1128 / MCB.02076-07. ЧВК  2293113. PMID  18285465.
  12. ^ а б c Кох С.М., Эндрюс Р.М., Фличек П., Диллон С.К., Караоз Ю., Клелланд Г.К., Уилкокс С., Биэр Д.М., Фаулер Дж.С., Куттет П., Джеймс К.Д., Лефевр Г.К., Брюс А.В., Дови О.М., Эллис П.Д., Дами П., Лангфорд К.Ф. , Вен З., Бирни Э., Картер Н. П., Ветри Д., Данхэм I (июнь 2007 г.). «Пейзаж модификаций гистонов в 1% генома человека в пяти линиях клеток человека». Геномные исследования. 17 (6): 691–707. Дои:10.1101 / гр. 5704207. ЧВК  1891331. PMID  17567990.
  13. ^ а б Ван Г.Г., Allis CD, Chi P (сентябрь 2007 г.). «Ремоделирование хроматина и рак, Часть II: АТФ-зависимое ремоделирование хроматина». Тенденции в молекулярной медицине. 13 (9): 373–80. Дои:10.1016 / j.molmed.2007.07.004. ЧВК  4337864. PMID  17822959.
  14. ^ Саха А., Виттмейер Дж., Кэрнс Б.Р. (июнь 2006 г.). «Ремоделирование хроматина: промышленная революция ДНК вокруг гистонов». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 7 (6): 437–47. Дои:10.1038 / nrm1945. PMID  16723979. S2CID  6180120.
  15. ^ Виньяли, М .; Hassan, A.H .; Neely, K. E .; Уоркман, Дж. Л. (2000-03-15). «АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина». Молекулярная и клеточная биология. 20 (6): 1899–1910. Дои:10.1128 / mcb.20.6.1899-1910.2000. ISSN  0270-7306. ЧВК  110808. PMID  10688638.
  16. ^ а б c d Селлоу Х., Лебопен Т., Шапюи С., Смит Р., Хегеле А., Сингх Х.Р., Козловски М., Бультманн С., Ladurner AG, Тимински Г., Хют С. (2016). «Поли (АДФ-рибоза) -зависимый ремоделер хроматина Alc1 индуцирует локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК». Мол. Биол. Клетка. 27 (24): 3791–3799. Дои:10.1091 / mbc.E16-05-0269. ЧВК  5170603. PMID  27733626.
  17. ^ а б Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (2008). «PARP1-зависимая кинетика рекрутирования белков MRE11 и NBS1 на множественные участки повреждения ДНК». J. Biol. Chem. 283 (2): 1197–208. Дои:10.1074 / jbc.M706734200. PMID  18025084.
  18. ^ а б c Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Иванова VS, Боннер WM (1998). «Двухцепочечные разрывы ДНК вызывают фосфорилирование гистона H2AX по серину 139». J. Biol. Chem. 273 (10): 5858–68. Дои:10.1074 / jbc.273.10.5858. PMID  9488723.
  19. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (2007). «RNF8 убиквитилирует гистоны в двухцепочечных разрывах ДНК и способствует сборке белков репарации». Клетка. 131 (5): 887–900. Дои:10.1016 / j.cell.2007.09.040. PMID  18001824. S2CID  14232192.
  20. ^ Штуки М., Клаппертон Дж. А., Мохаммад Д., Яффе МБ, Смердон С. Дж., Джексон С. П. (2005). «MDC1 напрямую связывает фосфорилированный гистон H2AX, чтобы регулировать клеточные ответы на двухцепочечные разрывы ДНК». Клетка. 123 (7): 1213–26. Дои:10.1016 / j.cell.2005.09.038. PMID  16377563.
  21. ^ Чепмен Дж. Р., Джексон СП (2008). «Фосфозависимые взаимодействия между NBS1 и MDC1 опосредуют удержание хроматина комплекса MRN на участках повреждения ДНК». EMBO Rep. 9 (8): 795–801. Дои:10.1038 / embor.2008.103. ЧВК  2442910. PMID  18583988.
  22. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP (2012). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в раскрытии структуры хроматина более высокого порядка». EMBO J. 31 (11): 2511–27. Дои:10.1038 / emboj.2012.104. ЧВК  3365417. PMID  22531782.
  23. ^ Сминк Г., Вигант В.В., Вролийк Х., Солари А.П., Пастинк А, ван Аттикум Х. (2010). «Ремоделирующий хроматин комплекс NuRD регулирует передачу сигналов и восстановление повреждений ДНК». J. Cell Biol. 190 (5): 741–9. Дои:10.1083 / jcb.201001048. ЧВК  2935570. PMID  20805320.
  24. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака». Клетка. 100 (1): 57–70. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  25. ^ Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O (июль 1998 г.). «Усекающие мутации hSNF5 / INI1 при агрессивном педиатрическом раке». Природа. 394 (6689): 203–6. Bibcode:1998Натура.394..203В. Дои:10.1038/28212. PMID  9671307. S2CID  6019090.
  26. ^ Шайн А.Х., Поллак-младший (2013). «Спектр мутаций SWI / SNF, повсеместно распространенных при раке человека». PLOS ONE. 8 (1): e55119. Bibcode:2013PLoSO ... 855119S. Дои:10.1371 / journal.pone.0055119. ЧВК  3552954. PMID  23355908.
  27. ^ а б Ходжес К., Киркланд Дж. Г., Крэбтри Г. Р. (август 2016 г.). «Множество ролей BAF (mSWI / SNF) и комплексов PBAF в раке». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине. 6 (8): a026930. Дои:10.1101 / cshperspect.a026930. ЧВК  4968166. PMID  27413115.
  28. ^ Dunaief JL, Strober BE, Guha S, Khavari PA, Alin K, Luban J, Begemann M, Crabtree GR, Goff SP (октябрь 1994 г.). «Белок ретинобластомы и BRG1 образуют комплекс и взаимодействуют, чтобы вызвать остановку клеточного цикла». Клетка. 79 (1): 119–30. Дои:10.1016/0092-8674(94)90405-7. PMID  7923370. S2CID  7058539.
  29. ^ Медина П.П., Ромеро О.А., Коно Т., Монтуенга Л.М., Пио Р., Йокота Дж., Санчес-Сеспедес М. (май 2008 г.). «Частые мутации, инактивирующие BRG1 / SMARCA4 в клеточных линиях рака легких человека». Человеческая мутация. 29 (5): 617–22. Дои:10.1002 / humu.20730. PMID  18386774.
  30. ^ а б c Ходжес ХК, Стэнтон Б.З., Чермакова К., Чанг С.Й., Миллер Э.Л., Киркланд Дж. Г., Ку В.Л., Веверка В., Чжао К., Крэбтри Г.Р. (январь 2018 г.). «Доминантно-отрицательные мутанты SMARCA4 изменяют ландшафт доступности энхансеров, не ограниченных тканями». Структурная и молекулярная биология природы. 25 (1): 61–72. Дои:10.1038 / с41594-017-0007-3. ЧВК  5909405. PMID  29323272.
  31. ^ а б Стэнтон Б.З., Ходжес К., Каларко Дж. П., Браун С. М., Ку В. Л., Кадоч К., Чжао К., Крэбтри Г. Р. (февраль 2017 г.). «Мутации Smarca4 АТФазы нарушают прямое вытеснение PRC1 из хроматина». Природа Генетика. 49 (2): 282–288. Дои:10,1038 / нг.3735. ЧВК  5373480. PMID  27941795.
  32. ^ Wolffe AP (май 2001 г.). «Ремоделирование хроматина: почему это важно при раке». Онкоген. 20 (24): 2988–90. Дои:10.1038 / sj.onc.1204322. PMID  11420713.
  33. ^ Маркс П.А., Докманович М. (декабрь 2005 г.). «Ингибиторы гистоновой деацетилазы: открытие и разработка в качестве противораковых агентов». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 14 (12): 1497–511. Дои:10.1517/13543784.14.12.1497. PMID  16307490. S2CID  1235026.
  34. ^ Ричон В.М., О'Брайен Дж. П. (2002). «Ингибиторы гистон-деацетилазы: новый класс потенциальных терапевтических агентов для лечения рака» (PDF). Клинические исследования рака. 8 (3): 662–4. PMID  11895892.
  35. ^ Ричон В.М., Сандхофф Т.В., Рифкинд Р.А., Маркс П.А. (август 2000 г.). «Ингибитор гистоновой деацетилазы избирательно индуцирует экспрессию p21WAF1 и связанное с геном ацетилирование гистонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (18): 10014–9. Bibcode:2000PNAS ... 9710014R. Дои:10.1073 / pnas.180316197. ЧВК  27656. PMID  10954755.
  36. ^ Чжан З., Ямасита Х., Тояма Т., Сугиура Х., Андо Й., Мита К., Хамагути М., Хара Й., Кобаяши С., Ивасе Х. (ноябрь 2005 г.). «Количественное определение экспрессии мРНК HDAC1 при инвазивной карциноме груди *». Исследования и лечение рака груди. 94 (1): 11–6. Дои:10.1007 / s10549-005-6001-1. PMID  16172792. S2CID  27550683.
  37. ^ Доуден Дж., Хонг В., Парри Р.В., Пайк Р.А., Уорд С.Г. (апрель 2010 г.). «На пути к разработке сильнодействующих и селективных бисубстратных ингибиторов протеин-аргининметилтрансфераз». Письма по биоорганической и медицинской химии. 20 (7): 2103–5. Дои:10.1016 / j.bmcl.2010.02.069. PMID  20219369.
  38. ^ Клапье CR, Кэрнс BR (2009). «Биология комплексов ремоделирования хроматина». Ежегодный обзор биохимии. 78: 273–304. Дои:10.1146 / annurev.biochem.77.062706.153223. PMID  19355820.
  39. ^ а б Парри, Алед Джон; Нарита, Масаши (2016). «Старые клетки, новые уловки: структура хроматина в старении». Геном млекопитающих. 27 (7–8): 320–331. Дои:10.1007 / s00335-016-9628-9. ISSN  0938-8990. ЧВК  4935760. PMID  27021489.
  40. ^ Hayflick, L .; Мурхед, П. С. (1961-12-01). «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Экспериментальные исследования клеток. 25 (3): 585–621. Дои:10.1016/0014-4827(61)90192-6. ISSN  0014-4827. PMID  13905658.
  41. ^ а б c Чандра, Тамир; Юэлс, Филипп Эндрю; Шенфельдер, Стефан; Фурлан-Магарил, Майра; Уингетт, Стивен Уильям; Киршнер, Кристина; Тюре, Жан-Ив; Эндрюс, Саймон; Фрейзер, Питер; Рейк, Вольф (29 января 2015 г.). «Глобальная реорганизация ядерного ландшафта в стареющих клетках». Отчеты по ячейкам. 10 (4): 471–483. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.12.055. ISSN  2211-1247. ЧВК  4542308. PMID  25640177.
  42. ^ а б c d е ж Солнце, Луян; Ю, Руофан; Данг, Вэйвэй (2018-04-16). «Архитектурные изменения хроматина во время клеточного старения и старения». Гены. 9 (4): 211. Дои:10.3390 / genes9040211. ISSN  2073-4425. ЧВК  5924553. PMID  29659513.
  43. ^ а б c d Criscione, Стивен В .; Тео, Йи Воан; Неретти, Никола (2016). «Хроматиновый пейзаж клеточного старения». Тенденции в генетике. 32 (11): 751–761. Дои:10.1016 / j.tig.2016.09.005. ISSN  0168-9525. ЧВК  5235059. PMID  27692431.
  44. ^ а б c d Ян, На; Сен, Пайел (2018-11-03). «Эпигеном стареющих клеток». Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 10 (11): 3590–3609. Дои:10.18632 / старение.101617. ISSN  1945-4589. ЧВК  6286853. PMID  30391936.
  45. ^ а б Баста, Жаннин; Раухман, Майкл (2015). «Комплекс ремоделирования нуклеосом и деацетилазы (NuRD) в развитии и болезни». Трансляционные исследования. 165 (1): 36–47. Дои:10.1016 / j.trsl.2014.05.003. ISSN  1931-5244. ЧВК  4793962. PMID  24880148.
  46. ^ а б Ли, Сюэпин; Дзынь-дзынь; Яо, Цзюнь; Чжоу, Бин; Шен, Тинг; Ци, Юнь; Ни, Тинг; Вэй, банда (2019-07-15). «Фактор ремоделирования хроматина BAZ1A регулирует клеточное старение как в раковых, так и в нормальных клетках». Науки о жизни. 229: 225–232. Дои:10.1016 / j.lfs.2019.05.023. ISSN  1879-0631. PMID  31085244.
  47. ^ а б Лопес-Отин, Карлос; Бласко, Мария А .; Куропатка, Линда; Серрано, Мануэль; Кремер, Гвидо (06.06.2013). «Признаки старения». Клетка. 153 (6): 1194–1217. Дои:10.1016 / j.cell.2013.05.039. ISSN  0092-8674. ЧВК  3836174. PMID  23746838.
  48. ^ а б Тасдемир, Нилгун; Банито, Ана; Роу, Дже-Сок; Алонсо-Курбело, Дирена; Камиоло, Мэтью; Tschaharganeh, Darjus F .; Хуанг, Чун-Хао; Аксой, Озлем; Болден, Джессика Э .; Чен, Чи-Чао; Феннелл, Майлз (2016). «BRD4 связывает ремоделирование энхансеров с иммунным наблюдением за старением». Открытие рака. 6 (6): 612–629. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-16-0217. ISSN  2159-8290. ЧВК  4893996. PMID  27099234.
  49. ^ Wilson, V. L .; Джонс, П. А. (1983-06-03). «Метилирование ДНК уменьшается с возрастом, но не в бессмертных клетках». Наука. 220 (4601): 1055–1057. Bibcode:1983Sci ... 220.1055W. Дои:10.1126 / science.6844925. ISSN  0036-8075. PMID  6844925.
  50. ^ Kaeberlein, Matt; Маквей, Митч; Гуаренте, Леонард (1999-10-01). «Комплекс SIR2 / 3/4 и только SIR2 способствуют долголетию Saccharomyces cerevisiae с помощью двух разных механизмов». Гены и развитие. 13 (19): 2570–2580. Дои:10.1101 / gad.13.19.2570. ISSN  0890-9369. ЧВК  317077. PMID  10521401.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка