Сиртуин - Sirtuin

Семья Sir2
1SZD.png
Кристаллографическая структура дрожжей сэр2 (мультфильм цвета радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с ADP (модель, заполняющая пространство, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, фосфор = оранжевый) и гистон H4 пептид (пурпурный), содержащий остаток ацилированного лизина (отображается в виде сфер).[1]
Идентификаторы
СимволSIR2
PfamPF02146
Pfam кланCL0085
ИнтерПроIPR003000
PROSITEPS50305
SCOP21j8f / Объем / СУПФАМ

Сиртуины являются классом белки которые обладают либо моно-АДФ-рибозилтрансфераза, или деацилаза активность, включая активность деацетилазы, десукцинилазы, демалонилазы, демиристоилазы и депальмитоилазы.[2][3][4] Название Sir2 происходит от гена дрожжей.sтихая вязка яинформация ррегулирование 2',[5] ген, ответственный за клеточную регуляцию в дрожжи.

От in vitro исследования, сиртуины участвуют во влиянии на клеточные процессы, такие как старение, транскрипция, апоптоз, воспаление[6] и стрессоустойчивость, а также энергоэффективность и бдительность во время низкокалорийные ситуации.[7] По состоянию на 2018 год не было клинические данные что сиртуины влияют на старение человека.[8]

Дрожжи Sir2 и некоторые, но не все сиртуины протеиндеацетилазы. В отличие от других известных протеин-деацетилаз, которые просто гидролизовать ацетил -лизин остатки, пары реакции опосредованного сиртуином деацетилирования лизин деацетилирование к НАД + гидролиз.[9] Этот гидролиз дает O-ацетил-ADP-рибоза, деацетилированный субстрат и никотинамид, что является ингибитор самой активности сиртуина. Зависимость сиртуинов от НАД + связывает их ферментативную активность напрямую с энергетическим статусом клетки через клеточное соотношение НАД +: НАДН, абсолютные уровни НАД +, НАДН или никотинамид или комбинацию этих переменных.

Сиртуины, деацетилирующие гистоны, структурно и механистически отличаются от других классов гистоновые деацетилазы (классы I, IIA, IIB и IV), которые имеют другую укладку белка и используют Zn2+ как кофактор.[10][11]

Действия и распространение видов

Сиртуины - это семейство сигнальных белков, участвующих в регуляции метаболизма.[12][13] Они древние в эволюции животных и, кажется, обладают очень консервативный структура во всех царствах жизни.[12] В то время как бактерии и археи кодируют один или два сиртуина, эукариоты кодируют несколько сиртуинов в своих геномах. У дрожжей, круглых червей и плодовых мух сэр2 это название одного из белков сиртуинового типа (см. таблицу ниже).[14] Млекопитающие обладают семью сиртуинами (SIRT1–7), которые занимают разные субклеточные компартменты: SIRT1, SIRT6 и SIRT7 преимущественно находятся в ядре, SIRT2 в цитоплазме, а SIRT3, SIRT4 и SIRT5 в митохондриях.[12]

История

Исследование белка сиртуина было начато в 1991 г. Леонард Гуаренте из Массачусетский технологический институт.[15][16] Интерес к метаболизму НАД+ усилилось после того, как в 2000 году Син-ичиро Имаи и его коллеги из лаборатории Гуаренте обнаружили, что сиртуины представляют собой НАД + -зависимые протеиндеацетилазы.[17]

Типы

Первый сиртуин был идентифицирован у дрожжей (низший эукариот) и назван sir2. У более сложных млекопитающих известно семь ферментов, которые участвуют в клеточной регуляции, как sir2 у дрожжей. Эти гены относятся к разным классам (I-IV) в зависимости от структуры их аминокислотной последовательности.[18] Несколько грамположительных прокариот, а также грамотрицательные гипертермофильные бактерии Thermotoga maritima обладают сиртуинами, которые занимают промежуточное положение по последовательности между классами, и они помещены в «недифференцированный» или «U» класс. Кроме того, несколько грамположительных бактерий, в том числе Золотистый стафилококк и Streptococcus pyogenes, а также некоторые грибы несут макродомен -связанные сиртуины (называемые сиртуинами "класса M").[4]

КлассПодклассВидыВнутриклеточный
расположение		МероприятияФункция
БактерииДрожжиМышьЧеловек
яаSir2 или Sir2p,
Hst1 или Hst1p		Sirt1SIRT1Ядро, цитоплазмаДеацетилазаВоспаление метаболизма
бHst2 или Hst2pSirt2SIRT2Ядро и цитоплазмаДеацетилазаКлеточный цикл, туморогенез
Sirt3SIRT3МитохондрииДеацетилазаМетаболизм
cHst3 или Hst3p,
Hst4 или Hst4p
IISirt4SIRT4МитохондрииАДФ-рибозилтрансферазаСекреция инсулина
IIISirt5SIRT5МитохондрииДемалонилаза, десукцинилаза и деацетилазаДетоксикация аммиака
IVаSirt6SIRT6ЯдроДемиристоилаза, депальмитоилаза, АДФ-рибозилтрансфераза и деацетилазаРемонт ДНК, метаболизм, TNF секреция
бSirt7SIRT7ЯдрышкоДеацетилазарРНК транскрипция
UcobB[19]Регулирование ацетил-КоА синтетаза[20]метаболизм
MСэр TM[4]АДФ-рибозилтрансферазаДетоксикация от АФК

SIRT3, митохондриальная протеин-деацетилаза, играет роль в регуляции множества метаболических белков, таких как изоцитратдегидрогеназа, цикла TCA. Он также играет роль в скелетных мышцах в качестве адаптивного метаболического ответа. Поскольку глутамин является источником a-кетоглутарата, используемого для восполнения цикла TCA, SIRT4 участвует в метаболизме глутамина.[21]

Старение

Хотя предварительные исследования с ресвератрол, активатор деацетилаз, таких как SIRT1,[22] заставили некоторых ученых предположить, что ресвератрол может продлить жизнь, не было клинические данные для такого эффекта, по состоянию на 2018 год.[8] Хотя было показано, что ресвератрол продлевает продолжительность жизни мышей, страдающих ожирением на диете с высоким содержанием жиров, ресвератрол не продлевает продолжительность жизни нормальных мышей, получавших ресвератрол, с четырехмесячного возраста.[23]

Могут ли активаторы сиртуина продлить срок службы, генетически модифицированные мыши с расширенным сиртуином экспрессия гена показали увеличенный срок службы.[24]

В пробирке исследования показали, что ограничение калорий регулирует окислительно-восстановительную систему плазматической мембраны, участвующую в митохондриальном гомеостазе, и уменьшение воспаления за счет перекрестных переговоров между SIRT1 и AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK),[25][26][27] но роль сиртуинов в долголетии все еще неясна,[22][25][27] поскольку ограничение калорийности дрожжей может увеличить продолжительность жизни в отсутствие Sir2 или других сиртуинов, в то время как in vivo Активация Sir2 за счет ограничения калорийности или ресвератрола для увеличения продолжительности жизни была проверена у многих организмов.[28]

Фиброз тканей

Обзор 2018 года показал, что уровни SIRT ниже в тканях людей с склеродермия, и такие пониженные уровни SIRT могут увеличить риск фиброз через модуляцию TGF-β сигнальный путь.[29]

Ремонт ДНК

SIRT1, SIRT6 и SIRT7 белки используются в Ремонт ДНК.[30] Белок SIRT1 способствует гомологичная рекомбинация в клетках человека и участвует в рекомбинационной репарации ДНК перерывы.[31]

SIRT6 - это хроматин -ассоциированный белок и в клетках млекопитающих необходим для основная эксцизионная пластика из Повреждение ДНК.[32] Дефицит SIRT6 у мышей приводит к дегенеративному фенотипу, похожему на старение.[32] Кроме того, SIRT6 способствует репарации двухцепочечных разрывов ДНК.[33] Кроме того, сверхэкспрессия SIRT6 может стимулировать гомологичную рекомбинационную репарацию.[34]

Нокаутные мыши SIRT7 отображают особенности преждевременное старение.[35] Белок SIRT7 необходим для восстановления двухцепочечных разрывов негомологичное соединение концов.[35]

Ингибиторы

Активность сиртуина подавляется никотинамид, который связывается со специфическим рецепторным участком.[36]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ PDB: 1сзд​; Чжао К., Харшоу Р., Чай Х, Марморштейн Р. (июнь 2004 г.). «Структурная основа расщепления никотинамида и переноса АДФ-рибозы с помощью НАД (+) - зависимых Sir2 гистон / протеин деацетилаз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (23): 8563–8. Bibcode:2004PNAS..101.8563Z. Дои:10.1073 / pnas.0401057101. ЧВК  423234. PMID  15150415.
  2. ^ Du J, Zhou Y, Su X, Yu JJ, Khan S, Jiang H, Kim J, Woo J, Kim JH, Choi BH, He B, Chen W, Zhang S, Cerione RA, Auwerx J, Hao Q, Lin H (Ноябрь 2011 г.). «Sirt5 представляет собой НАД-зависимую протеин лизин демалонилазу и десукцинилазу». Наука. 334 (6057): 806–9. Bibcode:2011Научный ... 334..806D. Дои:10.1126 / science.1207861. ЧВК  3217313. PMID  22076378.
  3. ^ Цзян Х., Хан С., Ван И, Чаррон Дж, Хе Би, Себастьян К., Ду Дж, Ким Р., Ге Е, Мостославский Р., Ханг Х.С., Хао Кью, Линь Х (апрель 2013 г.). «SIRT6 регулирует секрецию TNF-α посредством гидролиза длинноцепочечного жирного ациллизина». Природа. 496 (7443): 110–3. Bibcode:2013Натура.496..110J. Дои:10.1038 / природа12038. ЧВК  3635073. PMID  23552949.
  4. ^ а б c Рэк Дж. Г., Морра Р., Баркаускайте Э., Крейенбюль Р., Ариза А., Ку Y, Ортмайер М., Лейдекер О., Кэмерон Д. Р., Матич I, Пелег А. Ю., Лейс Д., Травен А., Ахель I (июль 2015 г.). «Идентификация класса белковых ADP-рибозилирующих сиртуинов в микробных патогенах». Молекулярная клетка. 59 (2): 309–20. Дои:10.1016 / j.molcel.2015.06.013. ЧВК  4518038. PMID  26166706.
  5. ^ EntrezGene 23410
  6. ^ Прейят Н., Лео О. (май 2013 г.). «Сиртуиндеацилазы: молекулярная связь между метаболизмом и иммунитетом». Журнал биологии лейкоцитов. 93 (5): 669–80. Дои:10.1189 / jlb.1112557. PMID  23325925.
  7. ^ Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, West T, Wozniak DF, Holtzman DM, Herzog ED, Imai S (июль 2010 г.). «SIRT1 способствует центральному адаптивному ответу на ограничение диеты через активацию дорсомедиального и латерального ядер гипоталамуса». Журнал неврологии. 30 (30): 10220–32. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1385-10.2010. ЧВК  2922851. PMID  20668205.
  8. ^ а б Шетти, Ашок К .; Кодали, Махидхар; Упадхья, Рагхавендра; Мадху, Лилавати Н. (2018). «Новые стратегии против старения - научное обоснование и эффективность (Обзор)». Старение и болезнь. 9 (6): 1165–1184. Дои:10.14336 / ad.2018.1026. ISSN  2152-5250. ЧВК  6284760. PMID  30574426.
  9. ^ Кляйн М.А., Дену Дж.М. (2020). «Биологические и каталитические функции сиртуина 6 как мишени для низкомолекулярных модуляторов». Журнал биологической химии. 295 (32): 11021–11041. Дои:10.1074 / jbc.REV120.011438. ЧВК  7415977. PMID  32518153.
  10. ^ Бюргер М, Чори Дж (2018). «Структурная и химическая биология деацетилаз углеводов, белков, малых молекул и гистонов». Биология коммуникации. 1: 217. Дои:10.1038 / с42003-018-0214-4. ЧВК  6281622. PMID  30534609.
  11. ^ Marks PA, Xu WS (июль 2009 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы: потенциал в терапии рака». Журнал клеточной биохимии. 107 (4): 600–8. Дои:10.1002 / jcb.22185. ЧВК  2766855. PMID  19459166.
  12. ^ а б c Ye, X; Ли, М; Хоу, Т; Гао, Т; Zhu, WG; Ян, Y (3 января 2017 г.). «Сиртуины в метаболизме глюкозы и липидов». Oncotarget (Обзор). 8 (1): 1845–1859. Дои:10.18632 / oncotarget.12157. ЧВК  5352102. PMID  27659520.
  13. ^ Ямамото Х., Скунджанс К., Ауверкс Дж. (Август 2007 г.). «Сиртуин действует в здоровье и болезни». Молекулярная эндокринология. 21 (8): 1745–55. Дои:10.1210 / me.2007-0079. PMID  17456799.
  14. ^ Blander G, Guarente L (2004). «Семейство протеин-деацетилаз Sir2». Ежегодный обзор биохимии. 73 (1): 417–35. Дои:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073651. PMID  15189148. S2CID  27494475.
  15. ^ Уэйд Н. (2008-11-08). «В поисках способа избежать старения». Наука о здоровье. International Herald Tribune. Получено 2008-11-30.
  16. ^ «Исследователи Массачусетского технологического института раскрывают новую информацию о гене против старения». Массачусетский технологический институт, служба новостей. 2000-02-16. Получено 2008-11-30.
  17. ^ Имаи S, Армстронг CM, Kaeberlein M, Guarente L (2000). «Белок подавления транскрипции и долголетия Sir2 представляет собой НАД-зависимую гистоновую деацетилазу». Природа. 403 (6771): 795–800. Bibcode:2000Натура.403..795И. Дои:10.1038/35001622. PMID  10693811. S2CID  2967911.
  18. ^ Драйден СК, Наххас Ф.А., Новак Дж. Э., Густин А.С., Тайский М.А. (май 2003 г.). «Роль человеческой SIRT2 НАД-зависимой деацетилазной активности в контроле выхода из митоза в клеточном цикле». Молекулярная и клеточная биология. 23 (9): 3173–85. Дои:10.1128 / MCB.23.9.3173-3185.2003. ЧВК  153197. PMID  12697818.
  19. ^ Чжао К., Чай Х, Марморштейн Р. (март 2004 г.). «Структура и свойства связывания субстрата cobB, гомолога Sir2 протеина деацетилазы из Escherichia coli». Журнал молекулярной биологии. 337 (3): 731–41. Дои:10.1016 / j.jmb.2004.01.060. PMID  15019790.
  20. ^ Швер Б., Вердин Э. (февраль 2008 г.). «Сохраненные метаболические регуляторные функции сиртуинов». Клеточный метаболизм. 7 (2): 104–12. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.11.006. PMID  18249170.
  21. ^ Цой Ю.Е., Мостославский Р. (июнь 2014 г.). «Сиртуины, метаболизм и восстановление ДНК». Текущее мнение в области генетики и развития. 26: 24–32. Дои:10.1016 / j.gde.2014.05.005. ЧВК  4254145. PMID  25005742.
  22. ^ а б Aunan, JR; Уотсон, ММ; Хагланд, HR; Сёрейде, К. (январь 2016 г.). «Молекулярные и биологические признаки старения». Британский журнал хирургии (Обзор (in vitro)). 103 (2): e29-46. Дои:10.1002 / bjs.10053. PMID  26771470. S2CID  12847291.
  23. ^ Сильный Р., Миллер Р.А., Надон Н.Л., Харрисон Д.Е. (2013). «Оценка ресвератрола, экстракта зеленого чая, куркумина, щавелевоуксусной кислоты и масла среднецепочечных триглицеридов на продолжительности жизни генетически гетерогенных мышей». Журналы геронтологии # Журнал геронтологии: _Biological Sciences. 68 (1): 6–16. Дои:10.1093 / gerona / gls070. ЧВК  3598361. PMID  22451473.
  24. ^ Чжоу С., Тан X, Чен Х (2018). «Сиртуины и инсулинорезистентность». Границы эндокринологии. 9: 748. Дои:10.3389 / fendo.2018.00748. ЧВК  6291425. PMID  30574122.
  25. ^ а б López-Lluch, G; Navas, P (15 апреля 2016 г.). «Ограничение калорий как средство против старения». Журнал физиологии (Обзор). 594 (8): 2043–60. Дои:10.1113 / JP270543. ЧВК  4834802. PMID  26607973.
  26. ^ Ван, Y; Лян, Y; Ванхаутт, PM (6 апреля 2011 г.). «SIRT1 и AMPK в регуляции старения млекопитающих: критический обзор и рабочая модель». Письма FEBS (Обзор). 585 (7): 986–94. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.11.047. HDL:10722/142456. PMID  21130086. S2CID  185902.
  27. ^ а б Пак, Сонджун; Мори, Рёичи; Симокава, Исао (8 мая 2013 г.). «Способствуют ли сиртуины долголетию млекопитающих ?: Критический обзор его значимости для эффекта долголетия, вызванного ограничением калорийности». Молекулы и клетки (Обзор). 35 (6): 474–480. Дои:10.1007 / с10059-013-0130-х. ЧВК  3887872. PMID  23661364.
  28. ^ Смит Д.Л., младший; Надь, TR; Эллисон, ДБ (май 2010 г.). «Ограничение калорий: что недавние результаты говорят о будущем исследований старения». Европейский журнал клинических исследований (Обзор). 40 (5): 440–50. Дои:10.1111 / j.1365-2362.2010.02276.x. ЧВК  3073505. PMID  20534066.
  29. ^ Вайман А.Е., Атамас СП (март 2018 г.). «Сиртуины и ускоренное старение при склеродермии». Текущие отчеты ревматологии. 20 (4): 16. Дои:10.1007 / s11926-018-0724-6. ЧВК  5942182. PMID  29550994.
  30. ^ Васкес Б.Н., Текрей Дж. К., Серрано Л. (март 2017 г.). «Сиртуины и восстановление повреждений ДНК: в игру вступает SIRT7». Ядро. 8 (2): 107–115. Дои:10.1080/19491034.2016.1264552. ЧВК  5403131. PMID  28406750.
  31. ^ Уль М., Чернок А., Айдын С., Крайенберг Р., Висмюллер Л., Гатц С.А. (апрель 2010 г.). «Роль SIRT1 в гомологичной рекомбинации». Ремонт ДНК. 9 (4): 383–93. Дои:10.1016 / j.dnarep.2009.12.020. PMID  20097625.
  32. ^ а б Мостославский Р., Чуа К.Ф., Ломбард Д.Б., Панг В.В., Фишер М.Р., Геллон Л., Лю П., Мостославский Г., Франко С., Мерфи М.М., Миллс К.Д., Патель П., Хсу Дж.Т., Хонг А.Л., Форд Э, Ченг Х.Л., Кеннеди К. , Нуньес Н., Бронсон Р., Френдевей Д., Ауэрбах В., Валенсуэла Д., Кароу М., Хоттигер МО, Херстинг С., Барретт Дж. К., Гуаренте Л., Маллиган Р., Демпл Б., Янкопулос Г. Д., Альт FW (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и стареющий фенотип в отсутствие SIRT6 у млекопитающих». Ячейка. 124 (2): 315–29. Дои:10.1016 / j.cell.2005.11.044. PMID  16439206. S2CID  18517518.
  33. ^ Маккорд Р.А., Мичишита Е., Хонг Т., Бербер Е., Боксер Л.Д., Кусумото Р., Гуан С., Ши Х, Гозани О., Бурлингейм А.Л., Бор В.А., Чуа К.Ф. (январь 2009 г.). «SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимую протеинкиназу на хроматине для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК». Старение. 1 (1): 109–21. Дои:10.18632 / старение.100011. ЧВК  2815768. PMID  20157594.
  34. ^ Мао З, Тиан Х, Ван Метр М, Ке З, Горбунова В., Селуанов А. (июль 2012 г.). «Сиртуин 6 (SIRT6) устраняет снижение репарации гомологичной рекомбинации во время репликативного старения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (29): 11800–5. Bibcode:2012ПНАС..10911800М. Дои:10.1073 / pnas.1200583109. ЧВК  3406824. PMID  22753495.
  35. ^ а б Васкес Б.Н., Текрей Дж. К., Симонет Н. Г., Кейн-Голдсмит Н., Мартинес-Редондо П., Нгуен Т., Бантинг С., Вакеро А., Тишфилд Дж. А., Серрано Л. (июль 2016 г.). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует восстановление негомологичных концов ДНК». Журнал EMBO. 35 (14): 1488–503. Дои:10.15252 / embj.201593499. ЧВК  4884211. PMID  27225932.
  36. ^ Авалос Дж. Л., Бевер К. М., Вольбергер С. (март 2005 г.). «Механизм ингибирования сиртуина никотинамидом: изменение NAD (+) косубстратной специфичности фермента Sir2». Молекулярная клетка. 17 (6): 855–68. Дои:10.1016 / j.molcel.2005.02.022. PMID  15780941.

внешние ссылки