Аденозиндезаминаза - Adenosine deaminase
| Аденозин / AMP дезаминаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 кристаллическая структура аденозиндезаминазы плазмодия yoelii (py02076) | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | A_deaminase | ||||||||
| Pfam | PF00962 | ||||||||
| Pfam клан | CL0034 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR001365 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00419 | ||||||||
| SCOP2 | 1добавить / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| CDD | cd01320 | ||||||||
| |||||||||
| Аденозиндезаминазный (editase) домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | A_deamin | ||||||||
| Pfam | PF02137 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR002466 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00419 | ||||||||
| SCOP2 | 1добавить / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
| Аденозин / AMP дезаминаза N-концевой | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | A_deaminase_N | ||||||||
| Pfam | PF08451 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR013659 | ||||||||
| |||||||||
Аденозиндезаминаза (также известен как аденозинаминогидролаза, или ADA) является фермент (EC 3.5.4.4 ) участвует в метаболизм пуринов. Он нужен для разбивки аденозин от еды и для оборота нуклеиновых кислот в тканях.
Его основная функция у людей - развитие и поддержание иммунной системы.[5] Однако полная физиологическая роль ADA еще полностью не изучена.[6]
Структура
ADA существует как в малой форме (как мономер), так и в большой форме (как димер-комплекс).[6] В мономерной форме фермент представляет собой полипептидную цепь,[7] свернутые в восемь нитей параллельных α / β цилиндров, которые окружают центральный глубокий карман, который является активным центром.[5] Помимо восьми центральных β-стволы и восемь периферийных α-спирали ADA также содержит пять дополнительных спиралей: остатки 19-76 складываются в три спирали, расположенные между β1 и α1 складками; и две антипараллельные карбоксиконцевые спирали расположены поперек амино-конца β-цилиндра.
Активный центр ADA содержит ион цинка, который расположен в самом глубоком углублении активного центра и координирован пятью атомами His15, His17, His214, Asp295 и субстратом.[5] Цинк - единственный кофактор необходимо для деятельности.
Субстрат, аденозин, стабилизирован и связан с активным центром девятью водородными связями.[5] Карбоксильная группа Glu217, примерно копланарная пуриновому кольцу субстрата, может образовывать водородную связь с N1 субстрата. Карбоксильная группа Asp296, также копланарная пуриновому кольцу субстрата, образует водородную связь с N7 субстрата. Группа NH Gly184 может образовывать водородную связь с N3 субстрата. Asp296 образует связи как с Zn2+ ион, а также с 6-ОН субстрата. His238 также водородно связывается с субстратом 6-ОН. 3'-ОН субстрата рибозы образует водородную связь с Asp19, а 5'-ОН образует водородную связь с His17. Две другие водородные связи образуются с молекулами воды при открытии активного центра с помощью 2'-OH и 3'-OH субстрата.
Из-за того, что активный центр находится внутри фермента, после связывания субстрат почти полностью изолируется от растворителя.[5] Воздействие на поверхность подложки связанного растворителя составляет 0,5% от воздействия на поверхность подложки в свободном состоянии.
Реакции
ADA безвозвратно дезаминирует аденозин, превращая его в родственный нуклеозид инозин путем замены амино- группа кето-группой.
Затем инозин может быть дерибозилирован (удален из рибоза ) другим ферментом, называемым пуриновая нуклеозид фосфорилаза (PNP), преобразовав его в гипоксантин.
Механизм катализа
Предлагаемый механизм дезаминирования, катализируемого ADA, представляет собой стереоспецифическое добавление-элиминирование через тетраэдрический промежуточный продукт.[8] По любому механизму Zn2+ поскольку сильный электрофил активирует молекулу воды, которая депротонируется основным Asp295 с образованием атакующего гидроксида.[5] His238 ориентирует молекулу воды и стабилизирует заряд атакующего гидроксида. Glu217 протонируется, чтобы отдать протон N1 субстрата.
Реакция стереоспецифический из-за расположения остатков цинка, Asp295 и His238, которые все обращены к B-стороне пуринового кольца субстрата.[5]
Конкурентное ингибирование наблюдалось для ADA, когда продукт инозин действует как конкурентный ингибитор ферментативной активности.[9]
Функция
ADA считается одним из ключевых ферментов метаболизма пуринов.[8] Фермент был обнаружен у бактерий, растений, беспозвоночных, позвоночных и млекопитающих, причем высокая сохранность аминокислотной последовательности.[6] Высокая степень сохранения аминокислотной последовательности предполагает решающую природу ADA в пути спасения пуринов.
В первую очередь, ADA у человека участвует в развитии и поддержании иммунной системы. Тем не менее, связь ADA также наблюдалась с эпителиальными клетками. дифференциация, нейротрансмиссия, и беременность поддержание.[10] Также было высказано предположение, что АДА, помимо распада аденозина, стимулирует высвобождение возбуждающие аминокислоты и необходим для связывания аденозиновых рецепторов A1 и гетеротримерные G-белки.[6] Недостаток аденозиндезаминазы приводит к фиброзу легких,[11] предполагая, что хроническое воздействие высоких уровней аденозина может усиливать воспалительные реакции, а не подавлять их. Также было установлено, что белок и активность аденозиндезаминазы активируются в сердцах мышей, которые сверхэкспрессируют HIF-1 альфа, что частично объясняет ослабленные уровни аденозина в сердцах, экспрессирующих HIF-1 альфа, во время ишемический стресс.[12]
Патология
Немного мутации в гене аденозиндезаминазы заставляют его не экспрессироваться. Возникающий дефицит является одной из причин тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), особенно при аутосомно-рецессивном наследовании.[13] Недостаточные уровни ADA также были связаны с воспалением легких, гибелью клеток тимуса и нарушением передачи сигналов рецепторами Т-клеток.[14][15]
И наоборот, мутации, вызывающие сверхэкспрессию этого фермента, являются одной из причин гемолитическая анемия.[16]
Есть некоторые свидетельства того, что разные аллель (ADA2) может привести к аутизм.[17]
Повышенный уровень АДА также был связан с СПИД.[14][18]
Изоформы
Есть 2 изоформы из ADA: ADA1 и ADA2.
- ADA1 содержится в большинстве клеток организма, особенно в лимфоциты и макрофаги, где он присутствует не только в цитозоле и ядре, но также как эктоформа на клеточной мембране, прикрепленной к дипептидилпептидаза-4 (он же CD26). ADA1 участвует в основном во внутриклеточной активности и существует как в малой форме (мономер), так и в большой форме (димер).[6] Преобразование малых форм в большие регулируется «коэффициентом преобразования» в легких.[19]
- ADA2 был впервые обнаружен в селезенке человека.[20] Впоследствии он был обнаружен в других тканях, включая макрофаг, где он сосуществует с ADA1. Две изоформы регулируют соотношение аденозина и дезоксиаденозина, усиливая уничтожение паразитов. ADA2 обнаруживается преимущественно в плазме и сыворотке человека и существует исключительно в виде гомодимера.[21]
Клиническое значение
ADA2 - преобладающая форма, присутствующая в организме человека. плазма крови и увеличивается при многих заболеваниях, особенно связанных с иммунной системой: например, ревматоидный артрит, псориаз, и саркоидоз. Изоформа ADA2 в плазме также увеличивается при большинстве видов рака. ADA2 не является повсеместным, но сосуществует с ADA1 только в моноцитах-макрофагах.[нужна цитата ]
Общий ADA в плазме можно измерить с помощью высокоэффективная жидкостная хроматография или ферментативные или колориметрические методы. Пожалуй, самая простая система - это измерение аммиак высвобождается из аденозина при расщеплении на инозин. После инкубации плазмы с забуференным раствором аденозина аммиак реагирует с Реагент Бертло для образования синего цвета, который пропорционален активности фермента. Чтобы измерить ADA2, эритро-9- (2-гидрокси-3-нонил) аденин (EHNA) добавляется перед инкубацией, чтобы ингибировать ферментативную активность ADA1.[20] Отсутствие ADA1 вызывает SCID.
ADA также можно использовать при лечении лимфоцитов. плевральный выпот или перитонеальный асцит в том, что такие образцы с низким уровнем ADA по существу исключают туберкулез из рассмотрения.[22]
Туберкулез плевральный выпот теперь можно точно диагностировать по повышенному уровню аденозиндезаминазы в плевральной жидкости, превышающему 40 Ед на литр.[23]
Кладрибин и Пентостатин являются противоопухолевыми средствами, используемыми при лечении волосатоклеточный лейкоз; их механизм действия - ингибирование аденозиндезаминазы.
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000196839 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017697 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d е ж г Уилсон Д.К., Рудольф Ф. Б., Киочо Ф. А. (май 1991 г.). «Атомная структура аденозиндезаминазы в комплексе с аналогом переходного состояния: понимание катализа и мутации иммунодефицита». Наука. 252 (5010): 1278–1284. Дои:10.1126 / наука.1925539. PMID 1925539.
- ^ а б c d е Cristalli G, Costanzi S, Lambertucci C, Lupidi G, Vittori S, Volpini R, Camaioni E (март 2001 г.). «Аденозиндезаминаза: функциональные последствия и различные классы ингибиторов». Обзоры медицинских исследований. 21 (2): 105–128. Дои:10.1002 / 1098-1128 (200103) 21: 2 <105 :: AID-MED1002> 3.0.CO; 2-U. PMID 11223861.
- ^ Daddona PE, Келли WN (январь 1977 г.). «Аденозиндезаминаза человека. Очистка и субъединичная структура». Журнал биологической химии. 252 (1): 110–115. PMID 13062.
- ^ а б Losey HC, Ruthenburg AJ, Verdine GL (январь 2006 г.). «Кристаллическая структура тРНК Staphylococcus aureus аденозиндезаминазы TadA в комплексе с РНК». Структурная и молекулярная биология природы. 13 (2): 153–159. Дои:10.1038 / nsmb1047. PMID 16415880. S2CID 34848284.
- ^ Saboury AA, Divsalar A, Jafari GA, Moosavi-Movahedi AA, Housaindokht MR, Hakimelahi GH (май 2002 г.). «Исследование ингибирования аденозиндезаминазы продуктом с помощью спектроскопии и калориметрии». Журнал биохимии и молекулярной биологии. 35 (3): 302–305. Дои:10.5483 / BMBRep.2002.35.3.302. PMID 12297022.
- ^ Мориваки Ю., Ямамото Т., Хигасино К. (октябрь 1999 г.). «Ферменты, участвующие в метаболизме пуринов - обзор гистохимической локализации и функционального значения». Гистология и гистопатология. 14 (4): 1321–1340. PMID 10506947.
- ^ Блэкберн MR (2003). «Слишком много хорошего: перегрузка аденозином у мышей с дефицитом аденозиндезаминазы». Тенденции в фармакологических науках. 24 (2): 66–70. Дои:10.1016 / S0165-6147 (02) 00045-7. PMID 12559769.
- ^ Ву Дж., Бонд С., Чен П., Чен М., Ли Й., Шохет Р. В., Райт Г. (2015). «HIF-1α в сердце: ремоделирование метаболизма нуклеотидов». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 82: 194–200. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2015.01.014. ЧВК 4405794. PMID 25681585.
- ^ Санчес Дж. Дж., Монаган Дж., Бёрстинг К., Норбери Дж., Морлинг Н., Гаспар Х. Б. (май 2007 г.). «Частота носителя бессмысленной мутации в гене аденозиндезаминазы (ADA) подразумевает высокую частоту тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) с дефицитом ADA в Сомали, а единичный общий гаплотип указывает на общее происхождение». Анналы генетики человека. 71 (Pt 3): 336–47. Дои:10.1111 / j.1469-1809.2006.00338.x. PMID 17181544. S2CID 34850391.
- ^ а б Блэкберн MR, Келлемс RE (2005). «Дефицит аденозиндезаминазы: метаболическая основа иммунодефицита и воспаления легких». Успехи иммунологии. 86: 1–41. Дои:10.1016 / S0065-2776 (04) 86001-2. ISBN 9780120044863. PMID 15705418. Цитировать журнал требует
| журнал =(Помогите) - ^ Апасов С.Г., Блэкберн М.Р., Келлемс Р.Э., Смит П.Т., Ситковский М.В. (июль 2001 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы увеличивает апоптоз тимуса и вызывает нарушение передачи сигналов рецептора Т-клеток». Журнал клинических исследований. 108 (1): 131–141. Дои:10.1172 / JCI10360. ЧВК 209335. PMID 11435465.
- ^ Chottiner EG, Cloft HJ, Tartaglia AP, Mitchell BS (март 1987 г.). «Повышенная активность аденозиндезаминазы и наследственная гемолитическая анемия. Доказательства аномального трансляционного контроля синтеза белка». Журнал клинических исследований. 79 (3): 1001–5. Дои:10.1172 / JCI112866. ЧВК 424261. PMID 3029177.
- ^ Персико AM, Militerni R, Bravaccio C, Schneider C, Melmed R, Trillo S, Montecchi F, Palermo MT, Pascucci T, Puglisi-Allegra S, Reichelt KL, Conciatori M, Baldi A, Keller F (декабрь 2000 г.). «Аллели аденозиндезаминазы и аутичное расстройство: исследования случай-контроль и семейные ассоциации». Американский журнал медицинской генетики. 96 (6): 784–90. Дои:10.1002 / 1096-8628 (20001204) 96: 6 <784 :: AID-AJMG18> 3.0.CO; 2-7. PMID 11121182.
- ^ Коуэн MJ, Брэди РО, Виддер KJ (февраль 1986). «Повышенная активность аденозиндезаминазы эритроцитов у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 83 (4): 1089–1091. Дои:10.1073 / pnas.83.4.1089. ЧВК 323016. PMID 3006027.
- ^ Шрейдер В.П., Стейси А.Р. (сентябрь 1977 г.). «Очистка и субъединичная структура аденозиндезаминазы из почек человека». Журнал биологической химии. 252 (18): 6409–6415. PMID 893413.
- ^ а б Шрейдер В.П., Поллара Б., Меувиссен Х.Дж. (январь 1978 г.). «Характеристика остаточной активности дезаминирования аденозина в селезенке пациента с комбинированным иммунодефицитным заболеванием и дефицитом аденозиндезаминазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 75 (1): 446–50. Дои:10.1073 / пнас.75.1.446. ЧВК 411266. PMID 24216.
- ^ Завьялов А.В., Энгстрём А. (октябрь 2005 г.). «Человеческий ADA2 принадлежит к новому семейству факторов роста с активностью аденозиндезаминазы». Биохимический журнал. 391 (Пт 1): 51–57. Дои:10.1042 / BJ20050683. ЧВК 1237138. PMID 15926889.
- ^ Хименес Кастро Д., Диас Нуэво Г., Перес-Родригес Э., Light RW (2003). «Диагностическое значение аденозиндезаминазы при нетуберкулезных лимфоцитарных плевральных выпотах» (PDF). Евро. Респир. J. 21 (2): 220–4. Дои:10.1183/09031936.03.00051603. PMID 12608433. S2CID 10703687.
- ^ Бруникарди Ф., Андерсен Д., Биллиар Т., Данн Д., Хантер Дж., Поллок Р. Э. (2005). «Глава 18, вопрос 16». Принципы хирургии Шварца (8-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0071410908.
дальнейшее чтение
- да Кунья JG (1992). «[Аденозиндезаминаза. Многодисциплинарный фермент]». Acta Médica Portuguesa. 4 (6): 315–23. PMID 1807098.
- Франко Р., Касадо В., Сируэла Ф, Саура С., Маллол Дж., Канела Е. И., Луис С. (июль 1997 г.). «Аденозиндезаминаза клеточной поверхности: гораздо больше, чем эктофермент». Прогресс в нейробиологии. 52 (4): 283–94. Дои:10.1016 / S0301-0082 (97) 00013-0. PMID 9247966. S2CID 40318396.
- Валенсуэла А., Бланко Дж., Каллебаут С., Жакото Е., Луис С., Ованесян А.Г., Франко Р. (1997). «Gp120 оболочки ВИЧ-1 и вирусные частицы блокируют связывание аденозиндезаминазы с человеческим CD26». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 421: 185–92. Дои:10.1007/978-1-4757-9613-1_24. ISBN 978-1-4757-9615-5. PMID 9330696.
- Мориваки Ю., Ямамото Т., Хигасино К. (октябрь 1999 г.). «Ферменты, участвующие в метаболизме пуринов - обзор гистохимической локализации и функционального значения». Гистология и гистопатология. 14 (4): 1321–40. PMID 10506947.
- Хиршхорн Р. (1993). «Идентификация двух новых миссенс-мутаций (R156C и S291L) у двух пациентов с ADA-SCID, необычных для ответа на терапию с частичным обменным переливанием крови». Человеческая мутация. 1 (2): 166–8. Дои:10.1002 / humu.1380010214. PMID 1284479. S2CID 44617309.
- Berkvens TM, van Ormondt H, Gerritsen EJ, Khan PM, van der Eb AJ (август 1990 г.). «Идентичная делеция 3250 п.н. между двумя повторами AluI в генах ADA неродственных пациентов с ADA-SCID». Геномика. 7 (4): 486–90. Дои:10.1016/0888-7543(90)90190-6. PMID 1696926.
- Аран Дж. М., Коломер Д., Матутес Е., Вивес-Корронс Дж. Л., Франко Р. (август 1991 г.). «Присутствие аденозиндезаминазы на поверхности мононуклеарных клеток крови: иммунохимическая локализация с помощью световой и электронной микроскопии». Журнал гистохимии и цитохимии. 39 (8): 1001–8. Дои:10.1177/39.8.1856451. PMID 1856451.
- Бьелат К., Трич Г.Л. (апрель 1989 г.). «Эктоферментная активность аденозиндезаминазы эритроцитов человека». Молекулярная и клеточная биохимия. 86 (2): 135–42. Дои:10.1007 / BF00222613. PMID 2770711. S2CID 20850552.
- Хиршхорн Р., Цалл С., Элленбоген А., Оркин С.Х. (февраль 1989 г.). «Идентификация точечной мутации, приводящей к термолабильной аденозиндезаминазе (ADA) у двух неродственных детей с частичным дефицитом ADA». Журнал клинических исследований. 83 (2): 497–501. Дои:10.1172 / JCI113909. ЧВК 303706. PMID 2783588.
- Мюррей Дж. Л., Перес-Солер Р., Байуотерс Д., Херш Е. М. (январь 1986 г.). «Снижение активности аденозиндезаминазы (ADA) и 5'-нуклеотидазы (5NT) в Т-клетках периферической крови при болезни Ходжкина». Американский журнал гематологии. 21 (1): 57–66. Дои:10.1002 / ajh.2830210108. PMID 3010705. S2CID 25540139.
- Wiginton DA, Kaplan DJ, States JC, Akeson AL, Perme CM, Bilyk IJ, Vaughn AJ, Lattier DL, Hutton JJ (декабрь 1986 г.). «Полная последовательность и структура гена аденозиндезаминазы человека». Биохимия. 25 (25): 8234–44. Дои:10.1021 / bi00373a017. PMID 3028473.
- Akeson AL, Wiginton DA, Dusing MR, States JC, Hutton JJ (ноябрь 1988 г.). «Мутантные аллели аденозиндезаминазы человека и их экспрессия путем трансфекции в фибробласты». Журнал биологической химии. 263 (31): 16291–6. PMID 3182793.
- Glader BE, Backer K (февраль 1988 г.). «Повышенная активность аденозиндезаминазы красных кровяных телец: маркер нарушения эритропоэза при анемии Даймонда-Блэкфана и других гематологических заболеваниях». Британский журнал гематологии. 68 (2): 165–8. Дои:10.1111 / j.1365-2141.1988.tb06184.x. PMID 3348976. S2CID 44789636.
- Петерсен М.Б., Транебьярг Л., Томмеруп Н., Найгаард П., Эдвардс Н. (февраль 1987 г.). «Новое отнесение локуса гена аденозиндезаминазы к хромосоме 20q13 X 11 при исследовании пациента с интерстициальной делецией 20q». Журнал медицинской генетики. 24 (2): 93–6. Дои:10.1136 / jmg.24.2.93. ЧВК 1049896. PMID 3560174.
- Оркин С.Х., Гофф С.К., Келли В.Н., Даддона ЧП (апрель 1985 г.). «Временная экспрессия кДНК аденозиндезаминазы человека: идентификация нефункционального клона в результате замены одной аминокислоты». Молекулярная и клеточная биология. 5 (4): 762–7. Дои:10.1128 / mcb.5.4.762. ЧВК 366780. PMID 3838797.
- Валерио Д., Дуйвестейн М.Г., Деккер Б.М., Вида Г., Берквенс TM, ван дер Вурн Л., ван Ормондт Х., ван дер Эб А.Дж. (февраль 1985 г.). «Аденозиндезаминаза: характеристика и экспрессия гена с замечательным промотором». Журнал EMBO. 4 (2): 437–43. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1985.tb03648.x. ЧВК 554205. PMID 3839456.
- Bonthron DT, Markham AF, Ginsburg D, Orkin SH (август 1985). «Выявление точечной мутации в гене аденозиндезаминазы, ответственной за иммунодефицит». Журнал клинических исследований. 76 (2): 894–7. Дои:10.1172 / JCI112050. ЧВК 423929. PMID 3839802.
- Daddona PE, Shewach DS, Kelley WN, Argos P, Markham AF, Orkin SH (октябрь 1984 г.). «Аденозиндезаминаза человека. КДНК и полная первичная аминокислотная последовательность». Журнал биологической химии. 259 (19): 12101–6. PMID 6090454.
- Валерио Д., Дуйвестейн М.Г., Мира Хан П., Геуртс ван Кессель А., де Ваард А., ван дер Эб А.Дж. (ноябрь 1983 г.). «Выделение клонов кДНК аденозиндезаминазы человека». Ген. 25 (2–3): 231–40. Дои:10.1016/0378-1119(83)90227-5. PMID 6198240.
внешние ссылки
- ADA расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
- ADA детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для аденозиндезаминазы человека
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для мышиной аденозиндезаминазы
PDB галерея | |
|---|---|
|
