Ксантиноксидаза - Xanthine oxidase

ксантиноксидаза / дегидрогеназа
Ксантиноксидаза-1FIQ.png
Кристаллографическая структура (мономер) бычьей ксантиноксидазы.[1]
Обозначены ограниченный FAD (красный), FeS-кластер (оранжевый), кофактор молибдоптерина с молибденом (желтый) и салицилат (синий).
Идентификаторы
Номер ЕС1.17.3.2
Количество CAS9002-17-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
ксантиноксидаза / дегидрогеназа
Идентификаторы
СимволXDH
Ген NCBI7498
HGNC12805
OMIM607633
PDB1FIQ
RefSeqNM_000379
UniProtP47989
Прочие данные
Номер ЕС1.17.3.2
LocusChr. 2 p23.1

Ксантиноксидаза (XOиногда 'XAO') представляет собой форму ксантин оксидоредуктазы, тип фермент что порождает активные формы кислорода.[2] Эти ферменты катализируют окисление из гипоксантин к ксантин и может дополнительно катализировать окисление ксантина до мочевая кислота. Эти ферменты играют важную роль в катаболизме пурины у некоторых видов, включая человека.[3]

Ксантиноксидаза определяется как ферментная активность (EC 1.17.3.2).[4] Тот же белок, который у человека имеет HGNC одобренный символ гена XDH, также может иметь ксантиндегидрогеназа активность (EC 1.17.1.4).[5] Большая часть белка в печени существует в форме с активностью ксантиндегидрогеназы, но он может быть преобразован в ксантиноксидазу путем обратимого сульфгидрильного окисления или необратимой протеолитической модификации.[6][7]

Реакция

Ксантиноксидаза катализирует следующие химические реакции:

  • гипоксантин + H2О + О2 ксантин + H2О2
  • ксантин + H2О + О2 мочевая кислота + H2О2
  • Ксантиноксидаза может также действовать на некоторые другие пурины, птерины и альдегиды. Например, он эффективно превращает 1-метилксантин (метаболит кофеин ) до 1-метилюровой кислоты, но имеет небольшую активность в отношении 3-метилксантина.[8]
  • При некоторых обстоятельствах он может производить супероксид ион RH + H2O + 2 O2 ROH + 2 O2− + 2 часа+.[5]

Другие реакции

Поскольку ХО является ферментом, продуцирующим супероксид, с низкой специфичностью,[9] он может сочетаться с другими соединениями и ферментами и создавать реактивные окислители, а также окислять другие субстраты.

Первоначально считалось, что ксантиноксидаза крупного рогатого скота (из молока) имеет сайт связывания для уменьшения цитохром с с, но было обнаружено, что механизм снижения этого белка осуществляется через побочный продукт супероксидного аниона XO с конкурентным ингибированием за счет карбоангидраза.[10]

Другой реакцией, катализируемой ксантиноксидазой, является разложение S-нитрозотиолов (RSNO), активных форм азота, до оксида азота (NO), который реагирует с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита в аэробных условиях.[11]

Также было обнаружено, что XO производит сильный одноэлектронный окислитель карбонат-радикальный анион в результате окисления ацетальдегидом в присутствии каталазы и бикарбоната. Было высказано предположение, что карбонатный радикал, вероятно, образовался в одном из окислительно-восстановительных центров фермента с промежуточным пероксимонокарбонатом.[9]

Вот диаграмма, показывающая пути, катализируемые ксантиноксидазой.

Диаграмма, иллюстрирующая многие пути, катализируемые ксантиноксидазой.


Предполагается, что ксантин оксидоредуктаза, наряду с другими ферментами, участвует в превращении нитрата в нитрит в тканях млекопитающих.[12]

Белковая структура

Белок крупный, имеет молекулярный вес 270 кДа и имеет 2 флавин молекулы (связанные как FAD), 2 молибден атомов, а 8 утюг атомов, связанных с ферментативной единицей. Атомы молибдена содержатся в виде молибдоптерин кофакторы и являются активными центрами фермента. Атомы железа входят в состав [2Fe-2S] ферредоксин железо-серные кластеры и участвуют в реакциях переноса электрона.

Каталитический механизм

Активный центр XO состоит из молибдоптериновой единицы с атомом молибдена, также координированным концевым кислородом (оксо ), атомы серы и концевой гидроксид. В реакции с ксантином с образованием мочевой кислоты атом кислорода переносится от молибдена к ксантину, в результате чего предполагается участие нескольких промежуточных соединений.[3] Реформирование активного молибденового центра происходит при добавлении воды. Как и другие известные молибден-содержащие оксидоредуктазы, атом кислорода, введенный в субстрат XO происходит из воды, а не из дикислород (O2).

Клиническое значение

Ксантиноксидаза - это супероксид -продуцирующий фермент, обычно обнаруживаемый в сыворотка и легкие, и его активность увеличивается во время грипп А инфекция.[13]

При тяжелом поражении печени ксантиноксидаза выделяется в кровь, поэтому анализ крови на ХО - способ определить, печень повреждение произошло.[14]

Поскольку ксантиноксидаза является метаболический путь для мочевая кислота образование, ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол используется при лечении подагра. Поскольку ксантиноксидаза участвует в метаболизме 6-меркаптопурин, следует соблюдать осторожность перед назначением аллопуринола и 6-меркаптопурина или его пролекарства. азатиоприн, вместе.

Ксантинурия редкий генетическое расстройство где недостаток ксантиноксидазы приводит к высокой концентрации ксантина в крови и может вызвать проблемы со здоровьем, такие как почечная недостаточность. Специфического лечения не существует, врачи рекомендуют больным избегать продуктов с высоким содержанием пурин и для поддержания высокого потребления жидкости. Ксантинурия I типа напрямую связана с мутациями XDH ген, который опосредует активность ксантиноксидазы. Ксантинурия II типа может быть результатом нарушения механизма, который вводит серу в активные центры ксантиноксидазы и альдегидоксидаза, родственный фермент с некоторыми перекрывающимися действиями (например, превращение аллопуринол к оксипуринол ).[15]

Ингибирование ксантиноксидазы было предложено как механизм улучшения здоровья сердечно-сосудистой системы.[16] Исследование показало, что пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ ) наблюдалось снижение окислительного стресса, включая окисление глутатиона и перекисное окисление липидов, когда ксантиноксидаза подавлялась с помощью аллопуринола.[17] Окислительный стресс может быть вызван свободными гидроксильными радикалами и перекисью водорода, которые являются побочными продуктами активности XO.[18]

Повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке была исследована как индикатор сердечно-сосудистых факторов здоровья и использовалась для точного прогнозирования смертности, трансплантации сердца и многого другого у пациентов.[16] Но неясно, может ли это быть прямой или случайной ассоциацией или связью между концентрацией мочевой кислоты в сыворотке (и, косвенно, активностью ксантиноксидазы) и здоровьем сердечно-сосудистой системы.[19] Состояния высокого клеточного обмена и употребление алкоголя являются одними из наиболее ярких случаев высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке.[18]

Было обнаружено, что активные формы азота, такие как пероксинитрит, который может образовывать ксантиноксидаза, вступают в реакцию с ДНК, белками и клетками, вызывая повреждение клеток или даже токсичность. Было обнаружено, что передача сигналов реактивного азота в сочетании с активными формами кислорода является центральной частью функции миокарда и сосудов, что объясняет, почему ксантиноксидаза исследуется на предмет связи со здоровьем сердечно-сосудистой системы.[20]

И ксантиноксидаза, и ксантин оксидоредуктаза также присутствуют в роговица эпителий и эндотелий и могут быть вовлечены в окислительное повреждение глаза.[21]

Ингибиторы

Основная статья: Ингибитор ксантиноксидазы

Ингибиторы XO включают: аллопуринол,[22] оксипуринол,[23] и фитиновая кислота.[24] Также было обнаружено, что он ингибируется флавоноиды,[25] в том числе найденные в Бугенвиллия Spectabilis Уилл (Nyctaginaceae ) листья (с IC50 7,23 мкМ), обычно используется в Народная медицина.[26]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ PDB: 1FIQ​; Энрот К., Эгер Б.Т., Окамото К., Нишино Т., Нишино Т., Пай Э.Ф. (сентябрь 2000 г.). «Кристаллические структуры ксантиндегидрогеназы и ксантиноксидазы коровьего молока: структурный механизм преобразования». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (20): 10723–8. Дои:10.1073 / pnas.97.20.10723. ЧВК  27090. PMID  11005854.
  2. ^ Ардан Т., Ковачева Дж., Цейкова Дж. (Февраль 2004 г.). «Сравнительное гистохимическое и иммуногистохимическое исследование ксантин оксидоредуктазы / ксантиноксидазы в эпителии роговицы млекопитающих». Acta Histochemica. 106 (1): 69–75. Дои:10.1016 / j.acthis.2003.08.001. PMID  15032331.
  3. ^ а б Хилле Р., Холл Дж, Басу П. (апрель 2014 г.). «Мононуклеарные ферменты молибдена». Химические обзоры. 114 (7): 3963–4038. Дои:10.1021 / cr400443z. ЧВК  4080432. PMID  24467397.
  4. ^ «Рекорд KEGG для EC 1.17.3.2». Genome.jp. Получено 23 декабря 2017.
  5. ^ а б «Рекорд KEGG для EC 1.17.1.4». Genome.jp. Получено 23 декабря 2017.
  6. ^ «Ген Entrez: ксантиндегидрогеназа XDH». Получено 23 декабря 2017.
  7. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Ксантиндегидрогеназа; XDH - 607633
  8. ^ Birkett DJ, Miners JO, Valente L, Lillywhite KJ, Day RO (февраль 1997 г.). «1-Метилксантин, полученный из кофеина, в качестве фармакодинамического зонда эффекта оксипуринола». Британский журнал клинической фармакологии. 43 (2): 197–200. Дои:10.1046 / j.1365-2125.1997.53711.x. ЧВК  2042732. PMID  9131954.
  9. ^ а б Бонини М.Г., Миямото С., Ди Мацио П., Аугусто О. (декабрь 2004 г.). «Производство карбонат-радикального аниона во время оборота ксантиноксидазы в присутствии бикарбоната». Журнал биологической химии. 279 (50): 51836–43. Дои:10.1074 / jbc.M406929200. PMID  15448145. S2CID  20161424.
  10. ^ МакКорд Дж. М., Фридович И. (ноябрь 1968 г.). «Восстановление цитохрома с ксантиноксидазой молока». Журнал биологической химии. 243 (21): 5753–60. PMID  4972775.
  11. ^ Трухильо М., Альварес М.Н., Пелуффо Г., Фриман Б.А., Ради Р. (апрель 1998 г.). «Ксантиноксидаза-опосредованное разложение S-нитрозотиолов». Журнал биологической химии. 273 (14): 7828–34. Дои:10.1074 / jbc.273.14.7828. PMID  9525875. S2CID  10221482.
  12. ^ Jansson, E. A .; Huang, L .; Malkey, R .; Govoni, M .; Nihlén, C .; Olsson, A .; Стенсдоттер, М .; Petersson, J .; Holm, L .; Weitzberg, E .; Лундберг, Дж. О. (2008). «Функциональная нитратредуктаза млекопитающих, регулирующая гомеостаз нитрита и оксида азота». Природа Химическая Биология. 4 (7): 411–7. Дои:10.1038 / nchembio.92. PMID  18516050.
  13. ^ Hemilä H (январь 1992 г.). «Витамин С и простуда» (PDF). Британский журнал питания. 67 (1): 3–16. Дои:10.1079 / BJN19920004. PMID  1547201.
  14. ^ Баттелли М.Г., Мусиани С., Валгимигли М., Грамантиери Л., Томассони Ф., Болонди Л., Стирпе Ф. (апрель 2001 г.). «Сывороточная ксантиноксидаза при заболеваниях печени человека». Американский журнал гастроэнтерологии. 96 (4): 1194–9. PMID  11316169.
  15. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Ксантинурия II типа; XAN2 - 603592
  16. ^ а б Доусон Дж., Уолтерс М. (декабрь 2006 г.). «Мочевая кислота и ксантиноксидаза: будущие терапевтические цели в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний?». Британский журнал клинической фармакологии. 62 (6): 633–44. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2006.02785.x. ЧВК  1885190. PMID  21894646.
  17. ^ Хюнкс Л. М., Винья Дж., Ван Херваарден С. Л., Фолгеринг Х. Т., Гимено А., Дехуйзен П. Н. (декабрь 1999 г.). «Ксантиноксидаза участвует в окислительном стрессе, вызванном физической нагрузкой, при хронической обструктивной болезни легких». Американский журнал физиологии. 277 (6, часть 2): R1697–704. Дои:10.1152 / ajpregu.1999.277.6.R1697. PMID  10600916.
  18. ^ а б Хиггинс П., Доусон Дж., Уолтерс М. (2009). «Потенциал ингибирования ксантиноксидазы в профилактике и лечении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний». Сердечно-сосудистая психиатрия и неврология. 2009: 1–9. Дои:10.1155/2009/282059. ЧВК  2790135. PMID  20029618.
  19. ^ Доусон Дж, Куинн Т, Уолтерс М (2007). «Снижение уровня мочевой кислоты: новая парадигма в управлении риском сердечно-сосудистых заболеваний?». Современная лекарственная химия. 14 (17): 1879–86. Дои:10.2174/092986707781058797. PMID  17627523.
  20. ^ Зиммет Дж. М., Заяц Дж. М. (октябрь 2006 г.). «Нитрозо-окислительно-восстановительные взаимодействия в сердечно-сосудистой системе». Тираж. 114 (14): 1531–44. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.605519. PMID  17015805. S2CID  1572496.
  21. ^ Цейкова Дж., Ардан Т., Филипек М., Мидельфарт А (2002). «Ксантин оксидоредуктаза и ксантиноксидаза в роговице человека». Гистология и гистопатология. 17 (3): 755–60. Дои:10.14670 / HH-17.755. PMID  12168784.
  22. ^ Пачер П., Ниворожкин А., Сабо С. (март 2006 г.). «Лечебные эффекты ингибиторов ксантиноксидазы: Возрождение через полвека после открытия аллопуринола». Фармакологические обзоры. 58 (1): 87–114. Дои:10.1124 / пр.58.1.6. ЧВК  2233605. PMID  16507884.
  23. ^ Спектор Т. (январь 1988 г.). «Оксипуринол как ингибитор образования супероксидного радикала, катализируемого ксантиноксидазой». Биохимическая фармакология. 37 (2): 349–52. Дои:10.1016/0006-2952(88)90739-3. PMID  2829916.
  24. ^ Мураока С., Миура Т. (февраль 2004 г.). «Ингибирование ксантиноксидазы фитиновой кислотой и ее антиоксидантное действие». Науки о жизни. 74 (13): 1691–700. Дои:10.1016 / j.lfs.2003.09.040. PMID  14738912.
  25. ^ Cos P, Ying L, Calomme M, Hu JP, Cimanga K, Van Poel B, Pieters L, Vlietinck AJ, Vanden Berghe D (январь 1998 г.). «Соотношение структура-активность и классификация флавоноидов как ингибиторов ксантиноксидазы и поглотителей супероксида». Журнал натуральных продуктов. 61 (1): 71–6. Дои:10.1021 / np970237h. PMID  9461655.
  26. ^ Чанг В.С., Ли Ю.Дж., Лу Ф.Дж., Чан ХК (ноябрь – декабрь 1993 г.). «Подавляющее действие флавоноидов на ксантиноксидазу». Противораковые исследования. 13 (6A): 2165–70. PMID  8297130.

внешние ссылки