Альдегидоксидаза - Википедия - Aldehyde oxidase
| Альдегидоксидаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 1.2.3.1 | ||||||||
| Количество CAS | 9029-07-6 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| альдегидоксидаза 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | AOX1 | ||||||
| Ген NCBI | 316 | ||||||
| HGNC | 553 | ||||||
| OMIM | 602841 | ||||||
| RefSeq | NM_001159 | ||||||
| UniProt | Q06278 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Номер ЕС | 1.2.3.1 | ||||||
| Locus | Chr. 2 q33 | ||||||
| |||||||
Альдегидоксидаза (АО) метаболизирует фермент, расположенный в цитозольном компартменте тканей у многих организмов. АО катализирует окисление альдегиды в карбоновая кислота, а кроме того, катализирует гидроксилирование некоторых гетероциклы.[1] Он также может катализировать окисление цитохрома P450 (CYP450) и моноаминоксидаза (МАО) промежуточные продукты. АО играет важную роль в метаболизме некоторых лекарств.
Реакция
АО катализирует превращение альдегида в присутствии кислорода и воды в кислоту и пероксид водорода.
- альдегид + H2О + О2 ⇌ карбоксилат + H2О2 + H+
Хотя фермент использует молекулярный кислород в качестве акцептора электронов, атом кислорода, который включается в карбоксилатный продукт, происходит из воды; тем не менее, точный механизм восстановления для АО пока не известен.
АО также катализирует окисление гетероциклов, которое включает нуклеофильную атаку, локализованную на атоме углерода рядом с гетероатомом. Это означает, что восприимчивость к нуклеофильной атаке гетероцикла определяет, является ли этот гетероцикл подходящим субстратом для АО.
Распространение видов
Альдегидоксидаза входит в состав флавопротеин молибдена семья[1] и имеет очень сложный эволюционный профиль - поскольку гены АО варьируются в зависимости от вида животных.[2] У высших приматов, таких как люди, есть один функционирующий ген АО (AOX1), тогда как у грызунов есть четыре отдельных гена АО. В человеческой популяции присутствуют как функционально неактивные аллельные варианты hAOX1, так и кодирующие варианты ферментов с различной каталитической активностью. Было обнаружено, что активность АО гораздо более активна у высших приматов (по сравнению с грызунами), хотя на эту активность могут влиять многие факторы, такие как пол, возраст, курение сигарет, употребление наркотиков и болезненные состояния.
Распределение тканей
Альдегидоксидаза очень сконцентрирована в печени, где она окисляет несколько альдегидов и азотистых гетероциклических соединений, таких как противораковые и иммунодепрессанты.[1] Некоторая активность АО была локализована в других частях тела, включая легкие (эпителиальные клетки и альвеолярные клетки), почки и желудочно-кишечный тракт (тонкий и толстый кишечник).
Регулирование
Регуляция экспрессии АО до сих пор полностью не известна, хотя некоторые исследования показали, что ген AOX1 регулируется Nrf2 путь.[3] Некоторыми известными ингибиторами АО являются соединения стерола и фенола, такие как эстрадиол. Другие включают амсакрин, 6,6'-азопурин, хлорпромазин, циметидин, цианид, диэтилстильбестрол, генестеин, изованилин и метадон.
Структура
AO очень похожа по аминокислотной последовательности на ксантиноксидаза (XO). В исследованиях с участием печени мышей было обнаружено, что активные центры АО имеют структуру, наложенную на структуру XO. АО является гомодимером и требует FAD, молибден (MoCo) и два кластера 2Fe-2S в качестве кофакторов. Каждый из этих двух кофакторов 2Fe-2S связывается с двумя различными мономерами AO массой 150 кДа. Эти три требования выполняются в трех отдельных доменах. Существует N-конец 20 кДа, который связывается с двумя кофакторами 2Fe-2S, домен 40 кДа, который обеспечивает средства связывания с FAD, и С-конец, в котором находится молибден.[4]
Роль в метаболизме лекарств
Считается, что альдегидоксидаза оказывает значительное влияние на фармакокинетика. АО способна окислять многие лекарства в печени (такие как N-1-метилникотинамид, N-метилфталазиниум, бензальдегид, ретиналь и ванилин) из-за своей широкой субстратной специфичности.[5] АО в значительной степени способствует выведению лекарств и других соединений печенью.[6] Например, цитоплазматический AOX1 - ключевой фермент печеночного метаболизма I фазы некоторых ксенобиотиков.[2] По этой причине гены AOX становятся все более важными как для понимания, так и для контроля в индустрии терапевтических препаратов.[2] Программа агонистов TLR7 компании Pfizer нашла несколько методов выключения метаболизма АО.[7]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c Гордон А.Х., Грин Д.Е., Субраманян В. (май 1940 г.). «Альдегидоксидаза печени». Биохимический журнал. 34 (5): 764–74. Дои:10.1042 / bj0340764. ЧВК 1265340. PMID 16747217.
- ^ а б c Гараттини Э., Терао М (апрель 2012 г.). «Роль альдегидоксидазы в метаболизме лекарств». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 8 (4): 487–503. Дои:10.1517/17425255.2012.663352. PMID 22335465. S2CID 24862503.
- ^ Маэда К., Оно Т., Игараси С., Йошимура Т., Ямаширо К., Сакаи М. (сентябрь 2012 г.). «Ген альдегидоксидазы 1 регулируется путем Nrf2». Ген. 505 (2): 374–8. Дои:10.1016 / j.gene.2012.06.010. HDL:2115/50082. PMID 22705828.
- ^ Прайд, округ Колумбия, Далви Д., Ху К., Джонс П., Обач Р.С., Тран Т.Д. (декабрь 2010 г.). «Альдегидоксидаза: фермент, который приобретает все большее значение в открытии лекарств». Журнал медицинской химии. 53 (24): 8441–60. Дои:10.1021 / jm100888d. PMID 20853847.
- ^ Strelevitz TJ, Orozco CC, Obach RS (июль 2012 г.). «Гидралазин как селективный инактиватор альдегидоксидазы в гепатоцитах человека: оценка вклада альдегидоксидазы в метаболический клиренс». Метаболизм и утилизация лекарств. 40 (7): 1441–8. Дои:10.1124 / dmd.112.045195. PMID 22522748. S2CID 16505283.
- ^ Хартманн Т., Терао М., Гараттини Э., Тейтлофф К., Альфаро Дж. Ф., Джонс Дж. П., Леймкюлер С. (май 2012 г.). «Влияние однонуклеотидных полиморфизмов на альдегидоксидазу человека». Метаболизм и утилизация лекарств. 40 (5): 856–64. Дои:10.1124 / dmd.111.043828. ЧВК 4738704. PMID 22279051.
- ^ Прайд, округ Колумбия, Тран Т.Д., Джонс П., Дакворт Дж., Ховард М., Гарднер И., Хайленд Р., Вебстер Р., Уэнам Т., Багал С., Омото К., Шнайдер Р.П., Лин Дж. (Апрель 2012 г.). «Подходы медицинской химии, позволяющие избежать метаболизма альдегидоксидазы». Письма по биоорганической и медицинской химии. 22 (8): 2856–60. Дои:10.1016 / j.bmcl.2012.02.069. PMID 22429467.
внешняя ссылка
- Альдегид + оксидаза в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
