Оксоглутаратдегидрогеназный комплекс - Oxoglutarate dehydrogenase complex

оксоглутаратдегидрогеназа
Идентификаторы
Номер ЕС1.2.4.2
Количество CAS9031-02-1
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

В оксоглутаратдегидрогеназный комплекс (OGDC) или комплекс α-кетоглутаратдегидрогеназы представляет собой ферментный комплекс, наиболее известный своей ролью в цикл лимонной кислоты.

Единицы

Так же, как пируватдегидрогеназный комплекс (PDC), этот фермент образует комплекс, состоящий из трех компонентов:

Единица измеренияНомер ЕСИмяГенКофактор
E1EC 1.2.4.2оксоглутаратдегидрогеназаOGDHпирофосфат тиамина (ТЭС)
E2EC 2.3.1.61дигидролипоилсукцинилтрансферазаDLSTлипоевая кислота, Коэнзим А
E3EC 1.8.1.4дигидролипоилдегидрогеназаDLDFAD, НАД
Механизм OGDH E1-TPP включает образование стабилизированного карбанионного интермедиата.

Были охарактеризованы три класса этих мультиферментных комплексов: один специфичный для пируват, вторая специфическая для 2-оксоглутарат, а третий - для α-кетокислоты с разветвленной цепью. Комплекс оксоглутаратдегидрогеназы имеет ту же структуру субъединиц и, следовательно, использует те же коферменты, что и пируватдегидрогеназный комплекс и комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (TTP, CoA, липоат, FAD и NAD). Только субъединица E3 является общей для трех ферментов.[1]

Характеристики

Метаболические пути

Этот фермент участвует в трех различных путях:

Кинетические свойства

Следующие значения взяты из Azotobacter vinelandii  (1):

  • KM: 0,14 ± 0,04 мМ
  • VМаксимум : 9 ± 3 мкмоль.мин−1.mg−1

Цикл лимонной кислоты

Реакция

Реакция, катализируемая этим ферментом в цикле лимонной кислоты:

α-кетоглутарат + НАД+ + CoA → Сукцинил КоА + CO2 + НАДН
Оксоглутаратдегидрогеназа (α-кетоглутаратдегидрогеназа)

Эта реакция проходит в три этапа:

ΔG ° ' для этой реакции составляет -7,2 ккал моль−1. Энергия, необходимая для этого окисления, сохраняется при образовании тиоэфирной связи сукцинил КоА.

Регулирование

Оксоглутаратдегидрогеназа является ключевой точкой контроля цикла лимонной кислоты. Его продукты подавляют, сукцинил КоА и НАДН. Большой энергетический заряд в ячейке также будет тормозить. Ионы АДФ и кальция являются аллостерическими активаторами фермента.

Контролируя количество доступных восстанавливающих эквивалентов, генерируемых Цикл Кребса, Оксоглутаратдегидрогеназа оказывает регулирующее действие на окислительного фосфорилирования и АТФ производство.[2] Восстанавливающие эквиваленты (такие как NAD + / NADH) поставляют электроны, которые проходят через электронная транспортная цепь окислительного фосфорилирования. Повышенные уровни активации оксоглутаратдегидрогеназы служат для увеличения концентрации НАДН по сравнению с НАД +. Высокие концентрации НАДН стимулируют увеличение потока за счет окислительного фосфорилирования.

Хотя увеличение потока через этот путь генерирует АТФ для клетки, этот путь также генерирует свободный радикал в качестве побочного продукта, который может вызвать окислительный стресс в клетках, если оставить его накапливаться.

Оксоглутаратдегидрогеназа считается окислительно-восстановительным сенсором в митохондрии, и имеет способность изменять уровень функционирования митохондрий, чтобы предотвратить окислительное повреждение.[3] В присутствии высокой концентрации свободных радикалов оксоглутаратдегидрогеназа подвергается полностью обратимому ингибированию, опосредованному свободными радикалами.[4] В крайних случаях фермент также может подвергаться полному окислительному ингибированию.[4]

Когда митохондрии обрабатываются избытком пероксид водорода, поток через цепь переноса электронов уменьшается, и производство НАДН останавливается.[4][5] После поглощения и удаления источника свободных радикалов нормальная функция митохондрий восстанавливается.

Считается, что временное угнетение функции митохондрий происходит из-за обратимого глутатионилирования домена Е2-липоакислоты оксоглутаратдегидрогеназы.[5] Глутатионилирование, форма посттрансляционная модификация, возникает в периоды повышенной концентрации свободных радикалов и может быть отменен после потребления перекиси водорода через глутаредоксин.[4] Глутатионилирование «защищает» липоевую кислоту домена E2 от окислительного повреждения, что помогает избавить комплекс оксоглутаратдегидрогеназы от окислительного стресса.

Активность оксоглутаратдегидрогеназы отключается в присутствии свободных радикалов, чтобы защитить фермент от повреждения. Как только свободные радикалы потребляются клеткой, активность фермента снова включается через глутаредоксин. Снижение активности фермента во время окислительного стресса также служит для замедления потока через цепь переноса электронов, что замедляет производство свободных радикалов.

Помимо свободных радикалов и окислительно-восстановительного состояния митохондрий, активность оксоглутаратдегидрогеназы также регулируется соотношением АТФ / АДФ, соотношением сукцинил-КоА и КоА-SH и концентрацией кофакторов различных ионов металлов (Mg2 +, Ca2 +).[6] Многие из этих аллостерический регуляторы действуют в домене E1 ферментного комплекса, но все три домена ферментного комплекса могут контролироваться аллостерически.[7] Активность ферментного комплекса повышается за счет высоких уровней АДФ и Pi, Ca2 + и CoA-SH. Фермент ингибируется высокими уровнями АТФ, высокими уровнями НАДН и высокими концентрациями сукцинил-КоА.[7]

Реакция на стресс

Оксоглутаратдегидрогеназа играет роль в клеточной реакции на стресс. Ферментный комплекс подвергается вызванному стрессом временному ингибированию при остром воздействии стресса. Период временного торможения вызывает более сильную реакцию повышающей регуляции, позволяя повысить уровень активности оксоглутаратдегидрогеназы для компенсации острого стрессового воздействия.[8] Острое воздействие стресса обычно находится на более низком, допустимом для клетки уровне.

Патофизиология может возникнуть, когда стресс становится кумулятивным или перерастает в хронический. Реакция повышающей регуляции, возникающая после острого воздействия, может истощиться, если ингибирование ферментного комплекса станет слишком сильным.[8] Стресс в клетках может вызвать нарушение регуляции биосинтеза нейротрансмиттер глутамат. Токсичность глутамата в головном мозге вызвана накоплением глутамата во время стресса. Если активность оксоглутаратдегидрогеназы является дисфункциональной (нет адаптивной компенсации стресса), накопление глутамата не может быть исправлено, и могут возникнуть патологии мозга. Дисфункциональная оксоглутаратдегидрогеназа также может предрасполагать клетку к повреждению другими токсинами, которые могут вызвать нейродегенерация.[9]

Патология

2-Оксоглутаратдегидрогреназа является аутоантиген признанный в первичный билиарный цирроз, форма острой печеночной недостаточности. Эти антитела кажется, распознают окисленные белок что возникло в результате воспалительных иммунных реакций. Некоторые из этих воспалительных реакций объясняются чувствительность к глютену.[10] Другие митохондриальные аутоантигены включают: пируватдегидрогеназа и комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью, которые являются антигенами, распознаваемыми антимитохондриальные антитела.

Активность комплекса 2-оксоглутаратдегидрогеназы снижается при многих нейродегенеративных заболеваниях. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, Болезнь Хантингтона, и надъядерный паралич все связаны с повышенным уровнем окислительного стресса в головном мозге.[11] В частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера активность оксоглутаратдегидрогеназы значительно снижена.[12] Это приводит к возможности того, что часть цикла TCA, ответственная за накопление свободных радикалов в головном мозге пациентов, является неисправным комплексом оксоглутаратдегидрогеназы. Механизм связанного с заболеванием ингибирования этого ферментного комплекса остается относительно неизвестным.

Рекомендации

  1. ^ McCartney, R.G .; Rice, J. E .; Сандерсон, С. Дж .; Буник, В .; Lindsay, H .; Линдси, Дж. Г. (11 сентября 1998 г.). «Взаимодействия субъединиц в комплексе альфа-кетоглутаратдегидрогеназы млекопитающих. Доказательства прямой связи компонентов альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и дигидролипоамиддегидрогеназы». Журнал биологической химии. 273 (37): 24158–24164. Дои:10.1074 / jbc.273.37.24158. ISSN  0021-9258. PMID  9727038.
  2. ^ Треттер, L; Адам-Визи, V (2005). «Альфа-кетоглутаратдегидрогеназа: мишень и генератор окислительного стресса». Философские труды Королевского общества B: биологические науки. 360 (1464): 2335–2345. Дои:10.1098 / rstb.2005.1764. ЧВК  1569585. PMID  16321804.
  3. ^ McLain, AL; Сведа, Пенсильвания; Сведа, Л.И. (2011). «α-Кетоглутаратдегидрогеназа: митохондриальный окислительно-восстановительный датчик». Свободные радикальные исследования. 45 (1): 29–36. Дои:10.3109/10715762.2010.534163. ЧВК  3169906. PMID  21110783.
  4. ^ а б c d McLain, AL; Кормье, П.Дж.; Кинтер, М; Сведа, Л.И. (2013). «Глутатионилирование α-кетоглутаратдегидрогеназы: химическая природа и относительная чувствительность кофактора липоевой кислоты к модификации». Свободная радикальная биология и медицина. 0: 161–169. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.03.020. ЧВК  3883985. PMID  23567190.
  5. ^ а б Эпплгейт, М. А .; Хамфрис, К. М .; Сведа, Л. И. (2008). «Обратимое ингибирование альфа-кетоглутаратдегидрогеназы перекисью водорода: глутатионилирование и защита липоевой кислоты». Биохимия. 47 (1): 473–478. Дои:10.1021 / bi7017464. PMID  18081316.
  6. ^ Ци, Ф; Прадхан, РК; Даш, РК; Борода, Д.А. (2011). «Подробная кинетика и регуляция 2-оксоглутаратдегидрогеназы млекопитающих». BMC Биохимия. 12 (1): 53. Дои:10.1186/1471-2091-12-53. ЧВК  3195097. PMID  21943256.
  7. ^ а б Струмило, S (2005). «Часто игнорируются факты о контроле над комплексом 2-оксоглутаратдегидрогеназы». Биохимия и молекулярная биология образование. 33 (4): 284–287. Дои:10.1002 / bmb.2005.49403304284.
  8. ^ а б Граф, А; Трофимова, Л; Лошинская, А; Мкртчян, Г; Строкина, А; и другие. (2012). «Повышение регуляции 2-оксоглутаратдегидрогеназы как стрессовая реакция». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 45: 175–189. Дои:10.1016 / j.biocel.2012.07.002. PMID  22814169.
  9. ^ Гибсон, GE; Blass, J.P .; Бил, М.Ф .; Буник, В. (2005). «Комплекс альфа-кетоглутарат-дегидрогеназа: посредник между митохондриями и окислительным стрессом при нейродегенерации». Молекулярная нейробиология. 31: 43–63. Дои:10.1385 / мн: 31: 1-3: 043.
  10. ^ Леунг П.С., Россаро Л., Дэвис П.А. и др. (2007). «Антимитохондриальные антитела при острой печеночной недостаточности: последствия для первичного билиарного цирроза». Гепатология. 46 (5): 1436–42. Дои:10.1002 / hep.21828. ЧВК  3731127. PMID  17657817.
  11. ^ Ши, Q; Сюй, Н; Yu, H; и другие. (2011). «Инактивация и реактивация комплекса митохондриальной α-кетоглутаратдегидрогеназы». Журнал биологической химии. 286 (20): 17640–17648. Дои:10.1074 / jbc.M110.203018. ЧВК  3093839. PMID  21454586.
  12. ^ Sorbi, S .; Bird, E.D .; Бласс, Дж. П. (1983). «Снижение активности комплекса пируватдегидрогеназы в головном мозге Хантингтона и болезни Альцгеймера». Энн Нейрол. 13 (1): 72–78. Дои:10.1002 / ana.410130116. PMID  6219611.

внешняя ссылка