Нейродегенерация - Neurodegeneration

Для медицинского журнала см. Экспериментальная неврология.
Нейродегенерация
Парасагиттальная МРТ головы человека у пациента с доброкачественной семейной макроцефалией до черепно-мозговой травмы (АНИМИРОВАННАЯ) .gif
Парасагиттальная МРТ головы у пациента с доброкачественной семейной макроцефалия
СпециальностьНеврология, Психиатрия

Нейродегенерация прогрессирующая потеря структуры или функции нейроны, в том числе гибель нейронов. Многие нейродегенеративные заболевания, в том числе боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, Болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, и прионные болезни - возникают в результате нейродегенеративных процессов. Такие заболевания неизлечимы и приводят к прогрессирующей дегенерации и / или гибели нейронов.[1] По мере продвижения исследований появляется много общего, связывая эти заболевания друг с другом. субклеточный уровень. Обнаружение этих сходств дает надежду на терапевтический достижения, которые могут лечить многие болезни одновременно. Существует много параллелей между различными нейродегенеративными расстройствами, включая атипичные белковые сборки, а также индуцированную гибель клеток.[2][3] Нейродегенерацию можно обнаружить на многих различных уровнях нейронных цепей, от молекулярных до системных.

Специфические расстройства

Болезнь Альцгеймера

Сравнение ткани мозга здорового человека и пациента с болезнью Альцгеймера, демонстрирующее степень гибели нейронов
Основная статья: Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - это хроническое нейродегенеративное заболевание, которое приводит к потере нейроны и синапсы в кора головного мозга и определенные подкорковые структуры, в результате чего атрофия из височная доля, теменная доля, и части лобная кора и поясная извилина.[4]

Патология БА в первую очередь характеризуется наличием старческие бляшки и нейрофибриллярные сплетения. Бляшки состоят из мелких пептиды, обычно длиной 39–43 аминокислоты, называемые бета-амилоид (также записывается как A-beta или Aβ). Бета-амилоид - это фрагмент более крупного белка, называемого белок-предшественник амилоида (APP), а трансмембранный белок который проникает через мембрану нейрона. APP, по-видимому, играет роль в нормальном росте, выживании и восстановлении нейронов после травм.[5][6] Приложение расколотый на более мелкие фрагменты ферменты такие как гамма-секретаза и бета-секретаза.[7] Один из этих фрагментов дает начало фибриллам бета-амилоида, которые могут самостоятельно собираться в плотные внеклеточные отложения, известные как сенильные бляшки или амилоидные бляшки.[8][9]

болезнь Паркинсона

Основная статья: болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание.[10] Обычно это проявляется как брадикинезия, ригидность, тремор покоя и нестабильность позы. Сообщается, что общий уровень распространенности БП колеблется от 15 на 100 000 до 12 500 на 100 000, а заболеваемость БП от 15 на 100 000 до 328 на 100 000, при этом заболевание менее распространено в азиатских странах.

БП в первую очередь характеризуется гибелью дофаминергический нейроны в черная субстанция, регион средний мозг. Причина этой избирательной гибели клеток неизвестна. В частности, альфа-синуклеин -убиквитин комплексы и агрегаты накапливаются в Тела Леви внутри пораженных нейронов. Считается, что дефекты механизмов и регуляции транспорта белков, такие как RAB1, может играть роль в механизме этого заболевания.[11] Нарушение аксонального транспорта альфа-синуклеина также может приводить к его накоплению в тельцах Леви. Эксперименты показали снижение скорости транспорта как дикого типа, так и двух семейных мутантных альфа-синуклеинов, связанных с болезнью Паркинсона, через аксоны культивируемых нейронов.[12] Повреждение мембраны альфа-синуклеином может быть другим механизмом болезни Паркинсона.[13]

Главный известный фактор риска - возраст. Мутации в генах, таких как α-синуклеин (SNCA), богатая лейцином повторная киназа 2 (LRRK2), глюкоцереброзидаза (GBA) и тау-белок (MAPT) также может вызывать наследственную БП или увеличивать риск БП.[14]

болезнь Хантингтона

Основная статья: болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БХ) - редкое аутосомно-доминантный нейродегенеративное расстройство, вызванное мутациями в Хантингтин ген. HD характеризуется потерей средние шиповатые нейроны и астроглиоз.[15][16][17] Первая область мозга, которая подвергнется значительному воздействию, - это полосатое тело с последующим вырождением лобной и временный кора.[18] Полосатого тела субталамические ядра отправлять управляющие сигналы в бледный шар, который инициирует и модулирует движение. Таким образом, более слабые сигналы от субталамических ядер вызывают снижение инициирования и модуляции движения, что приводит к характерным движениям расстройства, в частности хорея.[19]

HD вызвано полиглутаминовый тракт расширение в Хантингтин ген, в результате чего образуется мутантный хантингтин, склонный к агрегации (mHtt). Агрегаты mHtt могут быть прямо токсичными. Кроме того, они могут повредить молекулярные моторы и микротрубочки, нарушив нормальную аксональный транспорт, что приводит к нарушению транспортировки важных грузов, таких как BDNF.[12]

Боковой амиотрофический склероз (БАС)

Основная статья: Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС или Лу Гериг болезнь) - это заболевание, при котором двигательные нейроны избирательно подвергаются дегенерации. В 1993 году миссенс-мутации в гене, кодирующем антиоксидантный фермент Cu / Zn супероксиддисмутазу 1 (SOD1 ) были обнаружены у подгруппы пациентов с семейным БАС. Это открытие заставило исследователей сосредоточиться на раскрытии механизмов заболеваний, опосредованных SOD1. Однако патогенетический механизм, лежащий в основе токсичности мутанта SOD1, еще предстоит выяснить. В последнее время, ТДП-43 и FUS белковые агрегаты были замешаны в некоторых случаях заболевания и мутации в хромосоме 9 (C9orf72 ) считается наиболее частой известной причиной спорадического БАС.

Недавнее независимое исследование Nagai et al.[20] и Di Giorgio et al.[21] предоставлять in vitro доказательства того, что первичные клеточные сайты, в которых действуют мутации SOD1, расположены на астроцитах. Астроциты затем вызвать токсическое воздействие на двигательные нейроны. Специфический механизм токсичности все еще нуждается в исследовании, но результаты имеют большое значение, поскольку они вовлекают в нейродегенерацию клетки, отличные от нейронных.[22]

Болезнь Баттена

Основная статья: Болезнь Баттена

Болезнь Баттена - редкое и смертельное рецессивное нейродегенеративное заболевание, которое начинается при рождении.

Фактор риска

Наибольший фактор риска нейродегенеративных заболеваний - это старение. Мутации митохондриальной ДНК а также окислительный стресс оба способствуют старению.[23] Многие из этих заболеваний проявляются поздно, а это означает, что существует некоторый фактор, который меняется с возрастом для каждой болезни.[2] Одним из постоянных факторов является то, что при каждом заболевании нейроны постепенно теряют функцию по мере того, как болезнь прогрессирует с возрастом. Было предложено, чтобы Повреждение ДНК накопление обеспечивает лежащую в основе причинную связь между старение и нейродегенеративное заболевание.[24][25] Около 20-40% здоровых людей в возрасте от 60 до 78 лет испытывают заметное снижение когнитивных способностей в нескольких областях, включая рабочую, пространственную и эпизодическую память и скорость обработки данных.[26]

Механизмы

Генетика

Смотрите также: Нарушение тринуклеотидного повтора и Эпигенетика нейродегенеративных заболеваний

Многие нейродегенеративные заболевания вызваны: генетические мутации, большинство из которых находятся в совершенно неродственных генах. При многих различных заболеваниях мутировавший ген имеет общую особенность: повторение триплета нуклеотидов CAG. CAG-коды для аминокислоты глутамин. Повторение CAG приводит к полиглутаминовый (polyQ) тракт. Заболевания, связанные с такими мутациями, известны как нарушения тринуклеотидного повтора.[27][28]

Повторы полиглутамина обычно вызывают доминирующий патогенез. Дополнительные остатки глутамина могут приобретать токсические свойства различными способами, включая нерегулярные пути сворачивания и деградации белков, измененную субклеточную локализацию и аномальные взаимодействия с другими клеточными белками.[27] В исследованиях PolyQ часто используются различные модели на животных, потому что существует такой четко определенный триггер - повторное распространение. Были проведены обширные исследования с использованием модели из нематода (C. elegans) и плодовая муха (Дрозофила), мыши и нечеловеческие приматы.[28][29]

Девять наследственных нейродегенеративных заболеваний вызваны экспансией тринуклеотида CAG и тракта polyQ, включая болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия.[30]

Неправильная упаковка белка

Некоторые нейродегенеративные заболевания классифицируются как протеопатии поскольку они связаны с агрегирование из неправильно свернутые белки.

Внутриклеточные механизмы

Пути деградации белков

Болезнь Паркинсона болезнь и Хантингтона Заболевания являются как поздними, так и связанными с накоплением внутриклеточных токсичных белков. Заболевания, вызванные агрегацией белков, известны как протеинопатии, и в первую очередь они вызваны агрегатами в следующих структурах:[2]

Эукариотические клетки используют два основных способа удаления проблемных белков или органелл:

  • убиквитин-протеасома: белок убиквитин Наряду с ферментами играет ключевую роль в деградации многих белков, вызывающих протеинопатии, включая расширения polyQ и альфа-синуклеины. Исследования показывают, что протеасомные ферменты могут быть не в состоянии правильно расщеплять эти нерегулярные белки, что может привести к образованию более токсичных видов. Это основной путь, по которому клетки расщепляют белки.[2]
    • Снижение протеасомной активности согласуется с моделями, в которых образуются внутриклеточные белковые агрегаты. До сих пор неизвестно, являются ли эти агрегаты причиной или результатом нейродегенерации.[2]
  • аутофагия - лизосомные пути: форма запрограммированная гибель клеток (PCD), это становится благоприятным путем, когда белок склонен к агрегации, что означает, что он является плохим субстратом протеасомы. Это можно разделить на две формы аутофагии: макроавтофагия и шаперон-опосредованная аутофагия (CMA).[2]
    • макроавтофагия участвует в рециркуляции питательных веществ макромолекул в условиях голодания, определенных путей апоптоза, а в случае их отсутствия приводит к образованию убихинизированных включений. Эксперименты на мышах с нокаутами генов макроаутофагии, ограниченными нейронами, развивают внутринейрональные агрегаты, ведущие к нейродегенерации.[2]
    • шаперон-опосредованная аутофагия дефекты также могут привести к нейродегенерации. Исследования показали, что мутантные белки связываются с рецепторами пути CMA на лизосомальной мембране и тем самым блокируют свою собственную деградацию, а также деградацию других субстратов.[2]

Повреждение мембраны

Повреждение мембран органелл мономерными или олигомерными белками также может способствовать возникновению этих заболеваний. Альфа-синуклеин может повреждать мембраны, вызывая кривизну мембраны,[13] и вызывают обширные канальцы и везикуляцию при инкубации с искусственными фосфолипидными пузырьками.[13]Трубки, образованные из этих липидных везикул, состоят как из мицеллярных, так и из двухслойных трубок. Обширная индукция кривизны мембраны губительна для клетки и в конечном итоге может привести к ее гибели.Помимо трубчатых структур, альфа-синуклеин также может образовывать липопротеиновые наночастицы, подобные аполипопротеинам.

Митохондриальная дисфункция

Наиболее распространенная форма гибели клеток при нейродегенерации - это внутренний митохондриальный путь апоптоза. Этот путь контролирует активацию каспазы-9, регулируя высвобождение цитохром с от митохондриальное межмембранное пространство. Активные формы кислорода (АФК) являются нормальными побочными продуктами активности митохондриальной дыхательной цепи. Концентрация ROS опосредуется митохондриальными антиоксидантами, такими как супероксиддисмутаза марганца (SOD2) и глутатионпероксидаза. Свыше производства АФК (окислительный стресс ) является центральным признаком всех нейродегенеративных расстройств. В дополнение к генерации ROS митохондрии также участвуют в жизнеобеспечивающих функциях, включая гомеостаз кальция, PCD, деление митохондрий и слияние, концентрация липидов в митохондриальных мембранах и переход митохондриальной проницаемости. Митохондриальная болезнь приводящая к нейродегенерации, вероятно, по крайней мере на некотором уровне, задействует все эти функции.[31]

Существуют убедительные доказательства того, что митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс играют причинную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе в четырех наиболее известных заболеваниях. Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, Хантингтона, и Боковой амиотрофический склероз.[23]

Нейроны особенно уязвимы для окислительное повреждение из-за их сильной метаболической активности, связанной с высоким транскрипция уровни, высокое потребление кислорода и слабое антиоксидант защита.[32][33]

Повреждение ДНК

Мозг метаболизирует до пятой части потребляемого кислорода, и активные формы кислорода производимые окислительным метаболизмом, являются основным источником Повреждение ДНК в мозг. Повреждение клетки ДНК особенно вреден, потому что ДНК является основой для производства белка и, в отличие от других молекул, не может быть просто заменена повторным синтезом. Уязвимость постмитотических нейронов к повреждению ДНК (например, окислительным повреждениям или определенным типам разрывов цепей ДНК) в сочетании с постепенным снижением активности ремонтные механизмы, может привести к накоплению повреждений ДНК с возрастом и способствовать старению мозга и нейродегенерации.[34] Одноцепочечные разрывы ДНК являются обычным явлением и связаны с атаксией нейродегенеративного заболевания.глазодвигательная апраксия.[35][33] Повышенное окислительное повреждение ДНК в головном мозге связано с Болезнь Альцгеймера и Болезнь Паркинсона.[35] Неправильная репарация ДНК связана с нейродегенеративными расстройствами, такими как Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, атаксия, телеангиэктазия, Синдром Кокейна, Болезнь Паркинсона и пигментная ксеродермия.[35][34]

Аксональный транспорт

Основная статья: Аксональный транспорт

Аксональный отек и аксональные сфероиды наблюдались при многих различных нейродегенеративных заболеваниях. Это говорит о том, что дефектные аксоны не только присутствуют в пораженных нейронах, но также могут вызывать определенный патологический инсульт из-за накопления органелл. Аксональный транспорт могут быть нарушены различными механизмами, включая повреждение: кинезин и цитоплазматический динеин, микротрубочки, грузы и митохондрии.[12] Когда транспорт аксонов серьезно нарушен, дегенеративный путь, известный как Валлеровское вырождение часто срабатывает.[36]

Запрограммированная гибель клеток

Запрограммированная гибель клеток (PCD) смерть ячейка в любой форме, опосредованной внутриклеточной программой.[37] Этот процесс может быть активирован при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона, боковой амитрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.[38] PCD, наблюдаемый при нейродегенеративных заболеваниях, может быть непосредственно патогенным; альтернативно, PCD может возникать в ответ на другие травмы или болезненные процессы.[3]

Апоптоз (тип I)

Апоптоз представляет собой форму запрограммированной гибели клеток в многоклеточных организмах. Это один из основных видов запрограммированная гибель клеток (PCD) и включает серию биохимических событий, ведущих к характерной морфологии и гибели клеток.

  • Внешние пути апоптоза: Возникают, когда факторы вне клетки активируют рецепторы смерти на поверхности клетки (например, Fas), что приводит к активации каспасы -8 или -10.[3]
  • Внутренние пути апоптоза: Результат митохондриального выброса цитохром с или нарушения функции эндоплазматического ретикулума, каждая из которых приводит к активации каспазы-9. В ядро и аппарат Гольджи другие органеллы, у которых есть сенсоры повреждения, которые могут вести клетки по апоптотическим путям.[3][39]

Каспасы (протеазы цистеина-аспарагиновой кислоты) расщепляются очень специфично аминокислота остатки. Есть два типа каспаз: инициаторы и эффекторы. Инициаторные каспазы расщепляют неактивные формы эффекторных каспаз. Это активирует эффекторы, которые, в свою очередь, расщепляют другие белки, что приводит к инициации апоптоза.[3]

Аутофагия (тип II)

Аутофагия - это форма внутриклеточного фагоцитоз в котором клетка активно потребляет поврежденные органеллы или неправильно свернутые белки, инкапсулируя их в аутофагосома, который сливается с лизосомой, разрушая содержимое аутофагосомы. Поскольку при многих нейродегенеративных заболеваниях наблюдаются необычные белковые агрегаты, предполагается, что дефекты аутофагии могут быть общим механизмом нейродегенерации.[3]

Цитоплазматический (тип III)

PCD также может происходить через неапоптотические процессы, также известные как тип III или гибель цитоплазматических клеток. Например, PCD типа III может быть вызвано трофотоксичностью или гиперактивацией рецепторов трофических факторов. Цитотоксины, вызывающие ПКС, могут вызывать некроз при низких концентрациях или апонекроз (сочетание апоптоза и некроза) при более высоких концентрациях. До сих пор неясно, какая именно комбинация апоптоза, неапоптоза и некроза вызывает различные виды апонекроза.[3]

Трансглутаминаза

Трансглутаминазы люди ферменты повсеместно присутствует в организме человека и в частности в мозге.[40]

Основная функция трансглютаминазы является связывать белков и пептидов внутри- и межмолекулярно, по типу ковалентные связи названный изопептидные связи, в реакции, названной переамидирование или сшивание.[40]

Трансглутаминаза привязка этих белков и пептидов заставляют их слипаться. Полученные в результате конструкции становятся чрезвычайно устойчивыми к химическим и механическим повреждениям.[40]

Наиболее значимые нейродегенеративные заболевания человека обладают общим свойством: аномальные структуры, состоящие из белков и пептидов.[40]

Каждое из этих нейродегенеративных заболеваний имеет один (или несколько) специфический основной белок или пептид. В Болезнь Альцгеймера, Эти амилоид-бета и тау. В Болезнь Паркинсона болезнь, это альфа-синуклеин. В Хантингтона болезнь, это Хантингтин.[40]

Трансглутаминаза субстраты:Амилоид-бета, тау, альфа-синуклеин и Хантингтин было доказано, что это субстраты из трансглютаминазы in vitro или in vivo, то есть они могут быть связанный трансглутаминазами ковалентные связи друг к другу и потенциально к любому другому субстрату трансглутаминазы в головном мозге.[40]

Трансглутаминаза дополненное выражение:Было доказано, что при этих нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона) выражение из трансглутаминаза фермент увеличена.[40]

Присутствие изопептидные связи в этих структурах:Наличие изопептидные связи (результат трансглутаминаза реакция) были обнаружены в аномальные структуры, характерные для этих нейродегенеративных заболеваний.[40]

Совместная локализация:Совместная локализация опосредованной трансглутаминазой изопептидные связи с этими аномальные структуры был обнаружен при вскрытии мозга пациентов с этими заболеваниями.[40]

Управление

Процесс нейродегенерации еще недостаточно изучен, поэтому болезни, связанные с ним, пока не излечиваются.

Модели на животных в исследованиях

В поисках эффективных методов лечения (в отличие от паллиативная помощь ) следователи нанимают животные модели болезни для тестирования потенциальных терапевтических агентов. Модельные организмы предоставляют недорогие и относительно быстрые средства для выполнения двух основных функций: идентификации цели и проверки цели. Вместе они помогают показать ценность любых конкретных терапевтических стратегий и лекарств при попытке облегчить тяжесть заболевания. Пример - препарат Димебон by Medivation, Inc. В 2009 году этот препарат проходил III фазу клинических испытаний для лечения болезни Альцгеймера, а также фазу II клинических испытаний для лечения болезни Хантингтона.[28] В марте 2010 г. были опубликованы результаты III фазы клинических испытаний; исследуемый препарат от болезни Альцгеймера Димебон потерпел неудачу в ключевом исследовании CONNECTION с участием пациентов с легким или умеренным заболеванием.[41] Что касается CONCERT, то оставшееся исследование Pfizer и Medivation Phase III для димебона (латрепирдин) при болезни Альцгеймера не удалось в 2012 году, что фактически положило конец развитию этого показания.[42]

В другом эксперименте с использованием модели болезни Альцгеймера на крысах было продемонстрировано, что системное введение гипоталамический пептид, богатый пролином (PRP) -1 обладает нейропротекторным действием и может предотвратить нейродегенерацию в гиппокампе амилоид-бета 25–35. Это говорит о том, что PRP-1 может иметь терапевтическое значение.[43]

Другие способы расследования

Расщепление белков предлагает терапевтические возможности как для предотвращения синтеза, так и для распада нерегулярных белков. Существует также интерес к активации аутофагии, чтобы помочь очистить агрегаты белка, участвующие в нейродегенерации. Оба эти варианта включают очень сложные пути, которые мы только начинаем понимать.[2]

Цель иммунотерапия заключается в усилении аспектов иммунной системы. Как активные, так и пассивные вакцины были предложены против болезни Альцгеймера и других состояний; тем не менее, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы доказать безопасность и эффективность у людей.[44]

В настоящее время терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера является протеаза β-секретаза.[45][неосновной источник необходим ], который участвует в пути амилоидогенного процессинга, который приводит к патологическому накоплению белков в головном мозге. Когда ген, который кодирует белок-предшественник амилоида (АРР), сплайсирован α-секретазой[46][неосновной источник необходим ] вместо β-секретазы не вырабатывается токсичный белок β-амилоид. Целевое торможение[47] β-секретазы потенциально может предотвратить гибель нейронов, ответственных за симптомы болезни Альцгеймера.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ "Что такое нейродегенеративное заболевание?". JPND Research. JPND Research. Получено 7 февраля, 2015.
  2. ^ а б c d е ж г час я Рубинштейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роли внутриклеточных путей деградации белков в нейродегенерации». Природа. 443 (7113): 780–6. Bibcode:2006Натура.443..780р. Дои:10.1038 / природа05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  3. ^ а б c d е ж г Бредесен Д.Е., Рао Р.В., Мелен П. (октябрь 2006 г.). «Гибель клеток нервной системы». Природа. 443 (7113): 796–802. Bibcode:2006Натура.443..796Б. Дои:10.1038 / природа05293. ЧВК  3970704. PMID  17051206.
  4. ^ Венк Г.Л. (2003). «Невропатологические изменения при болезни Альцгеймера». J Clin Психиатрия. 64 Дополнение 9: 7–10. PMID  12934968.
  5. ^ Приллер С., Бауэр Т., Миттереггер Г., Кребс Б., Кречмар Х.А., Хермс Дж. (Июль 2006 г.). «Образование и функция синапсов регулируется белком-предшественником амилоида». J. Neurosci. 26 (27): 7212–21. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1450-06.2006. ЧВК  6673945. PMID  16822978.
  6. ^ Тернер PR, О'Коннор К., Тейт WP, Абрахам WC (май 2003 г.). «Роли белка-предшественника амилоида и его фрагментов в регуляции нервной активности, пластичности и памяти». Прог. Нейробиол. 70 (1): 1–32. Дои:10.1016 / S0301-0082 (03) 00089-3. PMID  12927332. S2CID  25376584.
  7. ^ Хупер Н.М. (апрель 2005 г.). «Роль протеолиза и липидных рафтов в процессинге белка-предшественника амилоида и прионного белка». Biochem. Soc. Транс. 33 (Pt 2): 335–8. Дои:10.1042 / BST0330335. PMID  15787600.
  8. ^ Тирабоски П., Хансен Л.А., Тал Л.Дж., Кори-Блум Дж. (Июнь 2004 г.). «Важность нейритных бляшек и клубков для развития и эволюции AD». Неврология. 62 (11): 1984–9. Дои:10.1212 / 01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  9. ^ Охниши С., Такано К. (март 2004 г.). «Амилоидные фибриллы с точки зрения сворачивания белков». Cell. Мол. Life Sci. 61 (5): 511–24. Дои:10.1007 / s00018-003-3264-8. PMID  15004691. S2CID  25739126.
  10. ^ Эльбаз А, Каркайон Л., Каб С., Мойсан Ф (2016). «Эпидемиология болезни Паркинсона». Rev Neurol (Париж). 172 (1): 14–26. Дои:10.1016 / j.neurol.2015.09.012. PMID  26718594.
  11. ^ «Обнаружен механизм болезни Паркинсона», Новости исследований HHMI 22 июня 2006 г.
  12. ^ а б c Де Вос KJ, Грирсон AJ, Акерли S, Миллер CC (2008). «Роль аксонального транспорта в нейродегенеративных заболеваниях». Ежегодный обзор нейробиологии. 31: 151–73. Дои:10.1146 / annurev.neuro.31.061307.090711. PMID  18558852.
  13. ^ а б c Варки Дж., Исас Дж. М., Мизуно Н. и др. (Октябрь 2010 г.). «Индукция кривизны мембраны и тубуляция - общие черты синуклеинов и аполипопротеинов». Журнал биологической химии. 285 (42): 32486–93. Дои:10.1074 / jbc.M110.139576. ЧВК  2952250. PMID  20693280.
  14. ^ Дэвис А.А., Андруска К.М., Бенитес Б.А., Ракетт Б.А., Перлмуттер Дж.С., Кручага С. (2016). «Варианты GBA, SNCA и MAPT влияют на риск болезни Паркинсона, возраст начала и прогрессирование». Нейробиол старения. 37: 209.e1–209.e7. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2015.09.014. ЧВК  4688052. PMID  26601739.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  15. ^ Первес Д., Огюстин Г. А., Фицпатрик Д., Холл В., Ламантия А. С., Макнамара Д. О., Уильямс С. М. (2001). «Модуляция движения базальных ганглиев - контуров в системе базальных ганглиев». В Dale Purves (ред.). Неврология (2-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN  978-0-87893-742-4.
  16. ^ Эстрада Санчес А.М., Мехиа-Тойбер Дж., Массиу Л. (апрель 2008 г.). «Эксайтотоксическая гибель нейронов и патогенез болезни Хантингтона». Arch. Med. Res. 39 (3): 265–76. Дои:10.1016 / j.arcmed.2007.11.011. PMID  18279698.
  17. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (ноябрь 2007 г.). «Глиальные клетки как внутренние компоненты неавтономного нейродегенеративного заболевания». Nat. Неврологи. 10 (11): 1355–60. Дои:10.1038 / nn1988. ЧВК  3110080. PMID  17965655.
  18. ^ Первес Д., Огюстин Г. А., Фицпатрик Д., Холл В., Ламантия А. С., Макнамара Д. О., Уильямс С. М. (2001). "Модуляция движения базальных ганглиев - Бокс А. Болезнь Хантингтона". В Dale Purves (ред.). Неврология (2-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN  978-0-87893-742-4.
  19. ^ Кроссман AR (май 2000 г.). «Функциональная анатомия двигательных нарушений» (PDF). Дж. Анат. 196 (4): 519–25. Дои:10.1046 / j.1469-7580.2000.19640519.x. ЧВК  1468094. PMID  10923984.[мертвая ссылка ]
  20. ^ Нагаи М., Ре Д.Б., Нагата Т. и др. (Май 2007 г.). «Астроциты, экспрессирующие связанные с БАС мутантные факторы высвобождения SOD1, избирательно токсичные для моторных нейронов». Природа Неврология. 10 (5): 615–22. Дои:10.1038 / nn1876. ЧВК  3799799. PMID  17435755.
  21. ^ Ди Джорджио Ф. П., Карраско М. А., Сиао М. С., Маниатис Т., Эгган К. (май 2007 г.). «Неклеточно-автономный эффект глии на двигательные нейроны в модели БАС на основе эмбриональных стволовых клеток». Природа Неврология. 10 (5): 608–14. Дои:10.1038 / nn1885. ЧВК  3139463. PMID  17435754.
  22. ^ Жюльен Дж. П. (май 2007 г.). «БАС: астроциты - смертельные соседи». Природа Неврология. 10 (5): 535–7. Дои:10.1038 / nn0507-535. PMID  17453052. S2CID  2987257.
  23. ^ а б Лин М.Т., Бил М.Ф. (октябрь 2006 г.). «Дисфункция митохондрий и оксидативный стресс при нейродегенеративных заболеваниях». Природа. 443 (7113): 787–95. Bibcode:2006 Натур.443..787L. Дои:10.1038 / природа05292. PMID  17051205. S2CID  4421515.
  24. ^ Бернштейн С., Бернштейн Х. (1991) Старение, секс и восстановление ДНК. страницы 121-139, Academic Press, Сан-Диего. ISBN  0120928604 ISBN  978-0120928606
  25. ^ Maynard S, Fang EF, Scheibye-Knudsen M, Croteau DL, Bohr VA (сентябрь 2015 г.). «Повреждение ДНК, восстановление ДНК, старение и нейродегенерация». Cold Spring Harb Perspect Med. 5 (10): a025130. Дои:10.1101 / cshperspect.a025130. ЧВК  4588127. PMID  26385091.
  26. ^ Камандола, С., и Маттсон, М. П. (2017). Метаболизм мозга в условиях здоровья, старения и нейродегенерации. Журнал EMBO, 36 (11), 1474-1492.
  27. ^ а б Томпсон LM (апрель 2008 г.). «Нейродегенерация: вопрос баланса». Природа. 452 (7188): 707–8. Bibcode:2008Натура.452..707Т. Дои:10.1038 / 452707a. PMID  18401401. S2CID  205037169.
  28. ^ а б c Марш Дж. Л., Лукачович Т., Томпсон Л. М. (март 2009 г.). «Животные модели полиглутаминовых заболеваний и терапевтические подходы». Журнал биологической химии. 284 (12): 7431–5. Дои:10.1074 / jbc.R800065200. ЧВК  2658038. PMID  18957429.
  29. ^ Орр ХТ (март 2009 г.). «Серия мини-обзоров нестабильных нуклеотидных повторов: молекулярная биография нестабильных повторяющихся расстройств». Журнал биологической химии. 284 (12): 7405. Дои:10.1074 / jbc.R800067200. ЧВК  2658033. PMID  18957428.
  30. ^ Zoghbi HY, Orr HT (март 2009 г.). «Патогенетические механизмы нейродегенеративного заболевания, опосредованного полиглутамином, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа». Журнал биологической химии. 284 (12): 7425–9. Дои:10.1074 / jbc.R800041200. ЧВК  2658037. PMID  18957430.
  31. ^ DiMauro S, Schon EA (2008). «Митохондриальные нарушения в нервной системе». Ежегодный обзор нейробиологии. 31: 91–123. Дои:10.1146 / annurev.neuro.30.051606.094302. PMID  18333761.
  32. ^ Лю З., Чжоу Т., Зиглер А.С., Димитрион П., Цзо Л. (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов до клинического применения». Oxid Med Cell Longev. 2017: 2525967. Дои:10.1155/2017/2525967. ЧВК  5529664. PMID  28785371.
  33. ^ а б Ван Х, Дхармалингам П., Васкес В., Митра Дж., Болдог И., Рао К.С., Кент Т.А., Митра С., Хегде М.Л. (январь 2017 г.). «Хроническое окислительное повреждение вместе с дефицитом репарации генома в нейронах - двойной удар по нейродегенерации: сигнализирует ли реакция повреждения о потенциальной терапевтической мишени?». Мех. Старение Дев. 161 (Pt A): 163–176. Дои:10.1016 / j.mad.2016.09.005. ЧВК  5316312. PMID  27663141.
  34. ^ а б Мадабхуши Р., Пан Л., Цай Л. Х. (июль 2014 г.). «Повреждение ДНК и его связь с нейродегенерацией». Нейрон. 83 (2): 266–282. Дои:10.1016 / j.neuron.2014.06.034. ЧВК  5564444. PMID  25033177.
  35. ^ а б c Джеппесен Д.К., Бор В.А., Стевнснер Т. (июль 2011 г.). «Дефицит репарации ДНК при нейродегенерации». Прог. Нейробиол. 94 (2): 166–200. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2011.04.013. ЧВК  3123739. PMID  21550379.
  36. ^ Coleman MP & Freeman MF 'Wallerian degeneration, WldS and Nmnat' Annual Review of Neuroscience 2010, 33: 245-67
  37. ^ Энгельберг-Кулька Х, Амитаи С., Колодкин-Гал И., Хазан Р. (октябрь 2006 г.). «Бактериальная программируемая клеточная смерть и многоклеточное поведение бактерий». PLOS Genetics. 2 (10): e135. Дои:10.1371 / journal.pgen.0020135. ЧВК  1626106. PMID  17069462.
  38. ^ Вила, Микель; Пшедброски, Серж (май 2003 г.). «Нацеливание на запрограммированную смерть клеток при дегенеративных заболеваниях». Обзоры природы Неврология. 4 (5): 365–375. Дои:10.1038 / номер 1100. PMID  12728264. S2CID  33018251.
  39. ^ Green DR, Kroemer G (октябрь 2005 г.). "Фармакологические манипуляции с клеточной смертью: клинические применения на горизонте?". Журнал клинических исследований. 115 (10): 2610–7. Дои:10.1172 / JCI26321. ЧВК  1236695. PMID  16200193.
  40. ^ а б c d е ж г час я Каккамо Д. и др. (2010). «Критическая роль трансглутаминазы и других стрессовых белков в нейродегенеративных процессах». Аминокислоты. 38 (2): 653–8. Дои:10.1007 / s00726-009-0428-3. PMID  19960212. S2CID  19739739.
  41. ^ Димебон разочарован в испытании фазы 3
  42. ^ Sweetlove M: Фаза III КОНЦЕРТНОЕ испытание латрепирдина. Отрицательные результаты. Фарм Мед 2012; 26 (2): 113-115
  43. ^ Галоян А.А., Саркисян Я.С., Чавушян В.А. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Нейропротекция гипоталамического пептида, богатого пролином пептида-1 в модели Aβ25–35 болезни Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и деменция. 4 (5): 332–44. Дои:10.1016 / j.jalz.2007.10.019. PMID  18790460. S2CID  39817779.
  44. ^ Броуди Д.Л., Хольцман Д.М. (2008). «Активная и пассивная иммунотерапия нейродегенеративных заболеваний». Ежегодный обзор нейробиологии. 31: 175–93. Дои:10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125529. ЧВК  2561172. PMID  18352830.
  45. ^ Пасторино, L; Икин, А. Ф; Lamprianou, S; Vacaresse, N; Ревелли, Дж. П; Платт, К; Paganetti, P; Мэтьюз, П. М.; Harroch, S; Буксбаум, Дж. Д. (2004-04-01). «ВАСЕ (β-секретаза) модулирует процессинг APLP2 in vivo». Молекулярная и клеточная неврология. 25 (4): 642–649. Дои:10.1016 / j.mcn.2003.12.013. ISSN  1044-7431. PMID  15080893. S2CID  54334969.
  46. ^ Esch, F .; Keim, P .; Beattie, E .; Blacher, R .; Culwell, A .; Oltersdorf, T; МакКлюр, Д; Уорд, П. (1990-06-01). «Расщепление бета-амилоидного пептида во время конститутивного процессинга его предшественника». Наука. 248 (4959): 1122–1124. Дои:10.1126 / science.2111583. ISSN  0036-8075. PMID  2111583.
  47. ^ Schenk, D .; Basi, G. S .; Пангалос, М. Н. (01.09.2012). «Стратегии лечения, направленные на амилоид-белок». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине. 2 (9): a006387. Дои:10.1101 / cshperspect.a006387. ISSN  2157-1422. ЧВК  3426815. PMID  22951439.
Классификация