Синдром Ли - Leigh syndrome

Синдром Ли
Другие именаювенильная подострая некротическая энцефаломиелопатия, болезнь Ли, детская подострая некротическая энцефаломиелопатия, подострая некротическая энцефаломиелопатия (SNEM)[1]
Ли Тричром.jpg
Обнаружение многочисленных рваных красных волокон при биопсии мышцы
СпециальностьНеврология  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Ли (также называемый Болезнь Ли и подострая некротическая энцефаломиелопатия) является наследственным нейрометаболическим расстройством, которое влияет на Центральная нервная система. Он назван в честь Арчибальда Дениса Ли, британца. психоневролог который впервые описал это состояние в 1951 году.[2] Нормальные уровни тиамин, монофосфат тиамина, и тиаминдифосфат обычно встречаются, но уровень тиаминтрифосфат. Считается, что это вызвано блокадой фермента. тиаминдифосфаткиназа, и поэтому лечение некоторых пациентов будет заключаться в ежедневном приеме тиаминтрифосфата.[3][4]

Признаки и симптомы

Классически симптомы синдрома Ли начинаются в младенчестве и приводят к смерти в течение нескольких лет;[1] однако по мере того, как обнаруживается все больше случаев, становится очевидным, что симптомы могут появиться в любом возрасте, включая подростковый или зрелый возраст, и пациенты могут выжить в течение многих лет после постановки диагноза.[5] Симптомы часто впервые проявляются после триггерного события, которое увеличивает выработку энергии организмом, например инфекции или хирургического вмешательства. Общее течение синдрома Ли - это эпизодический регресс в развитии во время метаболического стресса. У некоторых пациентов наблюдаются длительные периоды отсутствия прогрессирования заболевания, в то время как у других наблюдается прогрессирующее снижение.[6]

У младенцев с синдромом есть симптомы, которые включают: понос, рвота, и дисфагия (проблемы с глотанием или сосанием), приводящие к неспособность процветать.[1] Дети с ранней болезнью Ли также могут казаться раздражительными и плакать намного больше, чем здоровые дети. Часто наблюдаются судороги. Избыток лактат можно увидеть в моча, спинномозговая жидкость, и кровь человека с синдромом Ли.[5]

По мере прогрессирования болезни мышечная система истощается по всему телу, так как мозг не может контролировать сокращение мышц. Гипотония (низкий мышечный тонус и сила), дистония (непроизвольное устойчивое сокращение мышц) и атаксия (отсутствие контроля над движением) часто наблюдаются у людей с болезнью Ли. В глаза особенно страдают; мышцы, контролирующие глаза, становятся слабыми, парализованными или неконтролируемыми в условиях, называемых офтальмопарез (слабость или паралич) и нистагм (непроизвольные движения глаз).[1] Медленный саккады также иногда видны.[6] В сердце и легкие также может потерпеть неудачу в результате болезни Ли. Гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение части сердечной мышцы) также иногда встречается и может привести к смерти;[1] асимметричная гипертрофия перегородки также был связан с синдромом Ли.[7] У детей с ассоциированным синдромом Ли дефекты межжелудочковой перегородки из-за недостаточности пируватдегидрогеназы видны высокий лоб и большие уши; лицевые аномалии не типичны для синдрома Ли.[6]

Тем не мение, нарушение дыхания является наиболее частой причиной смерти людей с синдромом Ли. Другие неврологические симптомы включают: периферическая невропатия, потеря чувствительности в конечностях, вызванная повреждением периферическая нервная система.[1]

Гипертрихоз наблюдается при синдроме Ли, вызванном мутациями в ядерном гене SURF1.[6]

Геномика

Две здоровые митохондрии из легочной ткани млекопитающих, как показано под электронной микроскопией

Мутации в митохондриальная ДНК (мтДНК) и более 30 генов в ядерная ДНК (ген SURF1[8] и немного СОХ факторы сборки) вовлечены в болезнь Ли.[1]

Расстройства окислительного фосфорилирования, процесс, посредством которого клетки производят свой основной источник энергии - аденозинтрифосфат (АТФ), могут быть вызваны мутациями либо в мтДНК, либо в генах, кодируемых ядром. Последние составляют большую часть болезни Ли, хотя не всегда возможно идентифицировать конкретную мутацию, ответственную за состояние у конкретного человека. Четыре из пяти белковые комплексы вовлеченные в окислительное фосфорилирование, наиболее часто нарушаются при синдроме Ли либо из-за неправильного формирования белка, либо из-за ошибки в сборке этих комплексов. Независимо от генетической основы, это приводит к неспособности комплексов, затронутых мутацией, выполнять свою роль в окислительном фосфорилировании. В случае болезни Ли критические клетки в мозговой ствол и базальные ганглии поражены. Это вызывает хроническую нехватку энергии в клетках, что приводит к их гибели и, в свою очередь, влияет на центральную нервную систему и подавляет двигательные функции. Сердце и другие мышцы также требуют много энергии и подвержены гибели клеток, вызванной хроническим дефицитом энергии при синдроме Ли.[1]

Мутации митохондриальной ДНК

Митохондрии необходимы органеллы в эукариотический клетки. Их функция - преобразовывать потенциальную энергию глюкоза, аминокислоты, и жирные кислоты в аденозинтрифосфат (ATP) в процессе, называемом окислительного фосфорилирования. Митохондрии несут собственные ДНК, называемая митохондриальной ДНК (мтДНК). Информация, хранящаяся в мтДНК, используется для производства нескольких ферменты необходим для производства АТФ.[1]

От 20 до 25 процентов случаев синдрома Ли вызваны мутациями в митохондриальной ДНК. Наиболее частая из этих мутаций обнаруживается при 10-20% синдрома Ли и встречается у MT-ATP6, ген, который кодирует белок в последнем комплексе цепи окислительного фосфорилирования, АТФ-синтаза, фермент, который непосредственно генерирует АТФ. Без АТФ-синтазы электронная транспортная цепь не будет производить АТФ.[1] Наиболее частая мутация MT-ATP6, обнаруживаемая при синдроме Ли, - это точечная мутация на нуклеотид 8993, который изменяет тимин к гуанин. Эта и другие точечные мутации, связанные с синдромом Ли, дестабилизируют или искажают белковый комплекс и снижают выработку энергии в пораженных клетках.[9] Несколько митохондриальных генов, участвующих в создании первого комплекса цепи окислительного фосфорилирования, могут быть задействованы в случае синдрома Ли, включая гены. МТ-НД2, MT-ND3, MT-ND5, MT-ND6 и MT-CO1.[7][10]

Митохондриальная ДНК передается по матрилине по схеме, называемой материнское наследство - мать может передавать гены синдрома Ли как детям мужского, так и женского пола, но отцы не могут передавать митохондриальные гены.[1]

Мутации ядерной ДНК

Аутосомно-рецессивный тип наследования, наблюдаемый в некоторых случаях синдрома Ли.

Ядерная ДНК включает большую часть геном организма и в половым путем Организмы наследуются от обоих родителей, в отличие от материнской модели наследования митохондриальной ДНК. Синдром Ли, вызванный мутациями ядерной ДНК, передается по наследству аутосомно-рецессивный шаблон. Это означает, что для возникновения заболевания необходимы две копии мутировавшего гена, поэтому два здоровых родителя, каждый из которых является носителем одного мутанта. аллель, может иметь пораженного ребенка, если этот ребенок наследует мутантный аллель от обоих родителей.[1]

От 75 до 80 процентов синдрома Ли вызываются мутациями в ядерной ДНК; мутации, влияющие на функцию или сборку четвертого комплекса, участвующего в окислительном фосфорилировании, цитохром с оксидаза (ЦОГ), вызывают большинство случаев болезни Ли. Мутации в гене под названием SURF1 (surfeit1) являются наиболее частой причиной этого подтипа синдрома Ли. Белок, который кодирует SURF1, терминируется рано и поэтому не может выполнять свою функцию, объединяя субъединицы COX вместе в функциональный белковый комплекс. Это приводит к дефициту белка ЦОГ, уменьшая количество энергии, производимой митохондриями.[1] SURF1 расположен на длинном плече хромосома 9.[11] Другая мутация ядерной ДНК, вызывающая синдром Ли, влияет на другой белковый комплекс в митохондриях, пируватдегидрогеназа, что является фермент в Ссылка реакция путь.[1] Некоторые типы мутаций SURF1 вызывают подтип синдрома Ли, который имеет особенно позднее начало, но столь же вариабельный клинический курс.[6]

Другие ядерные гены, связанные с синдромом Ли, расположены на хромосома 2 (BCS1L и NDUFA10 ); хромосома 5 (SDHA, NDUFS4, NDUFAF2, и NDUFA2 ); хромосома 8 (NDUFAF6 ), хромосома 10 (COX15 ); хромосома 11 (NDUFS3, NDUFS8, и FOXRED1 ); хромосома 12 (NDUFA9 и NDUFA12 ); и хромосома 19 (NDUFS7 ). Многие из этих генов влияют на первый комплекс окислительного фосфорилирования.[7]

Х-сцепленный синдром Ли

В Х-сцепленный рецессивный схема наследования иногда наблюдается в случаях синдрома Ли.

Синдром Ли также может быть вызван дефицитом комплекса пируватдегидрогеназы (PDHC), чаще всего с участием субъединицы PDHC, которая кодируется X-связанным геном (OMIM 308930 ). Неврологические особенности синдрома Ли, вызванного дефицитом PDHC, неотличимы от других форм. Однако неневрологические признаки (кроме лактоацидоза) не наблюдаются при дефиците ПДГК.[нужна цитата ]

Х-сцепленный рецессивный Синдром Ли поражает детей мужского пола гораздо чаще, чем девочек, потому что у них есть только одна копия Х хромосома. Детям женского пола потребуются две копии дефектного гена, чтобы быть затронутыми X-сцепленным синдромом Ли.[1]

Французско-канадский синдром Ли

Тип синдрома Ли встречается гораздо чаще у Сагеней-Лак-Сен-Жан области Квебека вызвано мутацией в LRPPRC ген, расположенный на маленьком ('p') плече хромосомы 2.[7][12] Обе сложная гетерозиготность и гомозиготный мутации наблюдались при французско-канадском синдроме Ли. Впервые этот подтип заболевания был описан в 1993 г. у 34 детей из региона, у каждого из которых был тяжелый дефицит цитохром с оксидаза (COX), четвертый комплекс митохондриальной электронная транспортная цепь. Хотя субъединицы белка, обнаруженного в пораженных клетках, были функциональными, они не были правильно собраны. Дефицит был почти полным в тканях мозга и печени и значительным (примерно 50% нормальной активности ферментов) в тканях. фибробласты (клетки соединительной ткани) и скелетные мышцы. В тканях почек и сердца дефицита ЦОГ не обнаружено.[12]

Французско-канадский синдром Ли имеет симптомы, схожие с другими типами синдрома Ли. Возраст начала заболевания составляет в среднем 5 месяцев, а средний возраст смерти - 1 год 7 месяцев. Дети с заболеванием задержка в развитии, мягко говоря дисморфический черты лица, в том числе гипоплазия средней части лица и широкой носовой мост, хронический Метаболический ацидоз, и гипотония (снижение мышечной силы). Другие симптомы включают: тахипноэ (необычно учащенное дыхание), плохая сосательная способность, гипогликемия (низкий уровень сахара в крови) и тремор. Тяжелый, внезапный метаболический ацидоз - частая причина смерти.[12]

Оценки скорости генетические носители в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан - от 1 из 23 до 1 из 28; число детей, рожденных с этим заболеванием, оценивается от 1 на 2063 к 1 на 2473 живорожденных. Генеалогические исследования предполагают, что ответственная мутация была привнесена в регион ранними европейскими поселенцами.[12]

Патофизиология

Характерные симптомы синдрома Ли, по крайней мере частично, вызваны двусторонним очаговым поражением. поражения в мозговой ствол, базальный ганглий, мозжечок и другие области мозга. Поражения принимают разные формы, включая участки демиелинизация, спонгиоз, глиоз, некроз, и капилляр распространение.[7] Демиелинизация - это потеря миелиновой оболочки вокруг аксоны нейронов, подавляя их способность общаться с другими нейронами. Ствол мозга участвует в поддержании основных жизненных функций, таких как дыхание, глотание и кровообращение; базальные ганглии и мозжечок контролируют движение и равновесие. Следовательно, повреждение этих областей приводит к основным симптомам синдрома Ли - потере контроля над функциями, контролируемыми этими областями.[1]

Лактоацидоз, иногда связанный с синдромом Ли, вызван накоплением пируват, который не может быть обработан у людей с определенными типами дефицита окислительного фосфорилирования. Пируват либо превращается в аланин через аланинаминотрансфераза или превращается в молочную кислоту лактатдегидрогеназа; оба эти вещества могут накапливаться в организме.[6]

Диагностика

Синдром Ли предполагают клинические данные и подтверждают лабораторными и генетическими исследованиями.[6]

Клинические данные

Дистония, нистагм, и проблемы с автономная нервная система предложить повреждение базальный ганглий и мозговой ствол потенциально вызвано синдромом Ли. Другие симптомы также указывают на повреждение головного мозга, например: гипертрихоз и неврологически вызванные глухота. Лабораторные данные о лактоацидозе или ацидемии и гипераланинемия (повышенный уровень аланин в крови) также может указывать на синдром Ли. Оценка уровня органических кислот в моче также может указывать на дисфункцию в метаболический путь.[6]

Дифференциальная диагностика

Другие заболевания могут иметь клиническую картину, аналогичную синдрому Ли; исключение других причин подобных клинических симптомов часто является первым шагом к диагностике синдрома Ли. Состояния, которые могут казаться похожими на болезнь Ли, включают: перинатальная асфиксия, ядерная желтуха, отравление угарным газом, токсичность метанола, дефицит тиамина, Болезнь Вильсона, биотин-зависимая болезнь базальных ганглиев, и некоторые формы энцефалит. Перинатальная асфиксия может вызывать двусторонние ганглиозные поражения и повреждение таламус, которые похожи на признаки синдрома Ли. Когда гипербилирубинемия не лечится фототерапия, то билирубин может накапливаться в базальный ганглий и вызывают поражения, подобные тем, которые наблюдаются при синдроме Ли. Это не обычное дело с появлением фототерапии.[6]

Уход

Янтарная кислота был изучен и показал свою эффективность как при синдроме Ли, так и при Синдром MELAS.[13][14] Жирный, низкоуглеводная диета может отслеживаться, если ген на Х-хромосоме вовлечен в синдром Ли индивидуума. Тиамин (витамин B1) может быть дан, если дефицит пируватдегидрогеназы известно или подозревается. Симптомы лактоацидоза лечат, дополняя рацион бикарбонат натрия (пищевая сода) или цитрат натрия, но эти вещества не лечат причину синдрома Ли. Дихлорацетат может также быть эффективным при лечении лактоацидоза, связанного с синдромом Ли; исследования этого вещества продолжаются.[5] Коэнзим Q10 в некоторых случаях было замечено, что добавки улучшают симптомы.[7]

Клинические испытания препарата EPI-743 от синдрома Ли продолжаются.[15]

В 2016 г. Джон Чжан и его команда в Центре фертильности New Hope в Нью-Йорке, США, провели передача шпинделя митохондриальное донорство метод на матери из Мексики, у которой был риск зачать ребенка с болезнью Ли. 6 апреля 2016 года родился здоровый мальчик. Однако пока неясно, является ли методика полностью надежным и безопасным.[16]

Прогноз

Различные генетические причины и типы синдрома Ли имеют разные прогнозы, хотя все они плохие. Наиболее тяжелые формы болезни, вызванные полным дефицитом одного из пораженных белков, вызывают смерть в возрасте нескольких лет. Если дефицит не является полным, прогноз несколько лучше, и ожидается, что больной ребенок доживет до 6–7 лет, а в редких случаях - до подросткового возраста.[5]

Эпидемиология

Синдром Ли встречается по крайней мере у 1 из 40 000 живорождений, хотя в некоторых популяциях показатели гораздо выше. в Сагеней-Лак-Сен-Жан район центрального Квебек Синдром Ли встречается у 1 на 2000 новорожденных.[1]

История

Синдром Ли был впервые описан Денис Ли в 1951 г.[17] и отличается от аналогичных Энцефалопатия Вернике в 1954 г.[7] В 1968 году была впервые установлена ​​связь заболевания с митохондриальной активностью, хотя мутации в цитохром с оксидазе и других электронная транспортная цепь белки не были открыты до 1977 года.[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q «Синдром Ли». Домашний справочник по генетике. Национальный институт здоровья. 23 сентября 2013 г.. Получено 16 октября 2013.
  2. ^ Благородный, Питер (2018). "Денис Арчибальд Ли". Психиатрический бюллетень. 22 (10): 648–9. Дои:10.1192 / пб.22.10.648.
  3. ^ Мерфи, Джером V (1974). «Болезнь Ли: биохимические характеристики ингибитора». Архив неврологии. 31 (4): 220–7. Дои:10.1001 / archneur.1974.00490400034002.
  4. ^ Мерфи, Дж. В; Крейг, L (1975). «Болезнь Ли: значение биохимических изменений в головном мозге». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 38 (11): 1100–3. Дои:10.1136 / jnnp.38.11.1100. ЧВК  492163. PMID  1206418.
  5. ^ а б c d "Информационная страница NINDS Leigh's Disease". Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта. НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 16 декабря 2011. Архивировано с оригинал 3 декабря 2013 г.. Получено 25 ноября 2013.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j Baertling, F; Роденбург, Р. Дж; Шапер, Дж; Смейтинк, Дж. А; Купман, У. Дж. Х; Маятепек, Э; Morava, E; Дистельмайер, Ф (2013). «Руководство по диагностике и лечению синдрома Ли». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 85 (3): 257–65. Дои:10.1136 / jnnp-2012-304426. PMID  23772060. S2CID  45323262.
  7. ^ а б c d е ж грамм «Синдром Ли». Онлайн-менделевское наследование в человеке. Институт генетической медицины МакКьюзика – Натанса. 13 марта 2013 г.. Получено 25 ноября 2013.
  8. ^ Проницки, М; Матыя, Э; Пекутовская-Абрамчук, Д; Шиманская-Дебинская, Т; Каркуцинска-Вецковская, А; Karczmarewicz, E; Grajkowska, W; Kmiec, T; Popowska, E; Сыкут-Цегельска, Дж. (2008). «Световая и электронная микроскопия мышц пациентов с мутациями гена SURF1, связанными с болезнью Ли». Журнал клинической патологии. 61 (4): 460–6. Дои:10.1136 / jcp.2007.051060. ЧВК  2571978. PMID  17908801.
  9. ^ «МТ-АТФ6». Домашний справочник по генетике. НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 19 ноября 2013 г.. Получено 25 ноября 2013.
  10. ^ Пул, Оливия В .; Эверетт, Крис М .; Ганди, Соня; Марино, Сильвия; Буджардини, Энрико; Вудворд, Кэти; Лам, Аманда; Quinlivan, Ros; Ханна, Майкл Дж .; Питситли, Роберт Д.С. (июль 2019 г.). «Синдром Ли с началом у взрослых, связанный с новой мутацией стоп-кодона m.6579G> A в MT-CO1». Митохондрия. 47: 294–297. Дои:10.1016 / j.mito.2019.02.004. PMID  30743023.
  11. ^ «SURF1». Домашний справочник по генетике. НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 19 ноября 2013 г.. Получено 25 ноября 2013.
  12. ^ а б c d «Синдром Ли, франко-канадский тип». Онлайн-менделевское наследование в человеке. Университет Джона Хопкинса. 1 декабря 2011 г.. Получено 25 декабря 2013.
  13. ^ Эхингер, Йоханнес К.; Пил, Сара; Форд, Ронан; Карлссон, Майкл; Sjövall, Fredrik; Фростнер, Элеонора Осандер; Морота, Саори; Тейлор, Роберт В; Тернбулл, Дуг М; Корнелл, Клайв; Мосс, Стивен Дж; Metzsch, Carsten; Ханссон, Магнус Дж; Флири, Ганс; Эльмер, Эскиль (2016). «Проницаемые для клеток пролекарства сукцината обходят дефицит митохондриального комплекса I». Nature Communications. 7: 12317. Bibcode:2016НатКо ... 712317E. Дои:10.1038 / ncomms12317. ЧВК  4980488. PMID  27502960.
  14. ^ Огуро, Хироаки; Иидзима, Кеничи; Такахаши, Кадзуо; Нагаи, Ацуши; Бокура, Хирокадзу; Ямагути, Шухей; Кобаяси, Шотай (2004). «Успешное лечение сукцинатом у пациента с MELAS». Медицина внутренних органов. 43 (5): 427–31. Дои:10.2169 / internalmedicine.43.427. PMID  15206559.
  15. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2013-08-19. Получено 2013-07-24.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  16. ^ Робертс, Мишель (27.09.2016). «Первый ребенок из трех человек родился по новому методу». Новости BBC. Получено 2016-09-28.
  17. ^ Ли, Д. (1951). «Подострая некротическая энцефаломиелопатия у младенца». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 14 (3): 216–21. Дои:10.1136 / jnnp.14.3.216. ЧВК  499520. PMID  14874135.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация