Синдром Кирнса – Сайра - Kearns–Sayre syndrome

Синдром Кирнса – Сайра
Другие именаОкулокраниосоматическое заболевание или окулокраниосоматическое нервно-мышечное заболевание с рваными красными волокнами
СпециальностьОфтальмология  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Кирнса – Сайра (KSS), окулокраниосоматическое заболевание или окулокраниосоматическое нервно-мышечное заболевание с рваными красными волокнами, это митохондриальная миопатия с типичным началом до 20 лет. KSS - более тяжелый синдромный вариант хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (сокращенно CPEO), синдром, который характеризуется изолированным поражением мышц, контролирующих движение века (levator palpebrae, orbicularis oculi) и глаза (внеглазные мышцы). Это приводит к птоз и офтальмоплегия соответственно. KSS включает комбинацию уже описанного CPEO, а также пигментная ретинопатия в оба глаза и нарушения сердечной проводимости. Другие симптомы могут включать: мозжечковая атаксия, слабость проксимальных мышц, глухота, сахарный диабет, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз, и другие эндокринопатии.[1] При обоих этих заболеваниях вовлечение мышц может начаться односторонне, но всегда перерастает в двусторонний дефицит, и течение прогрессирует. Это обсуждение ограничивается более серьезным и системно вовлеченным вариантом.

Признаки и симптомы

Люди с KSS изначально проявляют себя так же, как и люди с типичным CPEO. Начало в первом и втором десятилетии жизни.[нужна цитата ]

Первый симптом этого заболевания - односторонний птоз или трудности с открыванием век, которые постепенно переходят в двусторонний птоз. По мере того как птоз ухудшается, человек обычно вытягивает шею, приподнимая подбородок, чтобы не допустить, чтобы веки закрывали зрительную ось. Наряду с коварным развитием птоза движения глаз в конечном итоге становятся ограниченными, заставляя человека больше полагаться на поворачивание головы из стороны в сторону или вверх и вниз, чтобы рассмотреть объекты на периферии. поле зрения.[нужна цитата ]

Пигментная ретинопатия

Пигментный ретинит, средняя стадия

KSS приводит к пигментации сетчатка, в первую очередь в задней глазное дно. Внешний вид описывается как "соль и перец". Наблюдается диффузная депигментация пигментный эпителий сетчатки с наибольшим эффектом на пятно. Это в отличие от пигментный ретинит где пигментация периферическая. Внешний вид сетчатки в KSS аналогичен таковому в миотоническая дистрофия тип 1 (сокращенно DM1). Умеренная куриная слепота наблюдается у пациентов с KSS. Снижение остроты зрения обычно незначительно и встречается только у 40–50% пациентов.[2]

Нарушения сердечной проводимости

Чаще всего они возникают спустя годы после развития птоза и офтальмоплегии.[2] Атриовентрикулярная (сокращенно АВ) блокада является наиболее частым нарушением сердечной проводимости. Это часто приводит к Атриовентрикулярная блокада третьей степени, что представляет собой полную блокировку электропроводности от предсердия к желудочку. Симптомы сердечной блокады включают: обморок, непереносимость упражнений, и брадикардия.[нужна цитата ]

Дефицит церебрального фолата

У пациентов Кернса-Сейра неизменно обнаруживается дефицит церебрального фолата, синдром, при котором 5-MTHF уровни снижаются в спинномозговая жидкость несмотря на нормальное содержание в сыворотке.[3] Лечение с фолиновая кислота в некоторых случаях может облегчить сопутствующие симптомы и частично исправить связанные с ними аномалии головного мозга, особенно если их начать на ранней стадии заболевания.[4] Предполагаемая причина церебральной недостаточности фолиевой кислоты при синдроме Кирнса-Сейра - это сбой механизмов в сосудистое сплетение которые отвечают за переход фолатов из сыворотки в спинномозговую жидкость.[5]

Причина и распространенность

Как описано в оригинальной публикации Кернса в 1965 году и в более поздних публикациях, несовместимые признаки KSS, которые могут возникнуть, включают слабость мышц лица, глотки, туловища и конечностей, потеря слуха, маленький рост, электроэнцефалографические изменения, мозжечковая атаксия и повышенный уровень спинномозговая жидкость белок.[нужна цитата ]

Синдром Кернса – Сейра в большинстве случаев возникает спонтанно. В некоторых случаях было показано, что он передается по митохондриальному, аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному наследованию. Нет предрасположенности к расе или полу, и нет известных факторов риска. По состоянию на 1992 год в опубликованной литературе было зарегистрировано только 226 случаев.[6] Хотя NIH и другие исследования оценивают частоту встречаемости в популяции от 1 до 3 человек, а некоторые - до 9 на 100 000 человек, часто не удается направить в специализированные центры и распознать симптомы заболевания. [6]

Генетика

KSS - результат удалений в митохондриальная ДНК (мтДНК), которые вызывают определенное созвездие медицинские признаки и симптомы. мтДНК передается исключительно из яйцеклетки матери.[7] Митохондриальная ДНК состоит из 37 гены найдено в единственном циркуляре хромосома измерение 16,569 пар оснований в длину. Среди них 13 генов кодируют белки электронная транспортная цепь (сокращенно "ETC"), 22 кодировать переносить РНК (тРНК), а две кодируют большие и малые субъединицы, которые образуют рибосомная РНК (рРНК). 13 белков, участвующих в ETC митохондрии, необходимы для окислительного фосфорилирования. Мутации в этих белках приводят к нарушению выработки энергии митохондриями. Этот дефицит клеточной энергии наиболее легко проявляется в тканях, которые в значительной степени зависят от аэробного метаболизма, таких как мозг, скелетные и сердечные мышцы, органы чувств и почки. Это один из факторов, влияющих на митохондриальные заболевания.
Помимо размера и локализации мутации, в проявление митохондриальной болезни вовлечены и другие факторы. Митохондрии размножаются во время каждого деления клеток во время беременности и на протяжении всей жизни. Поскольку при этих заболеваниях мутации митохондрий чаще всего возникают на ранних сроках беременности, дефектными являются только митохондрии в мутировавшей линии. Это приводит к неравномерному распределению дисфункциональных митохондрий внутри каждой клетки и среди различных тканей тела. Это описывает термин гетероплазматический что характерно для митохондриальных заболеваний, в том числе для KSS. Распределение мутированной мтДНК в каждой клетке, ткани и органе зависит от того, когда и где происходит мутация.[8] Это может объяснить, почему два пациента с идентичной мутацией в мтДНК могут иметь совершенно разные фенотипы и, в свою очередь, разные синдромы. В публикации Fischel-Ghodsian et al. идентифицировали ту же делецию в мтДНК размером 4977 п.н. у двух пациентов с двумя совершенно разными заболеваниями. У одного из пациентов был характерный KSS, в то время как у другого пациента было совсем другое заболевание, известное как Синдром поджелудочной железы костного мозга Пирсона.[9] Ситуация усложняется тем, что в некоторых случаях было показано, что синдром Пирсона в более позднем возрасте прогрессирует в KSS.[10]
Более поздние исследования пришли к выводу, что дупликации мтДНК также могут играть важную роль в определении того, какой фенотип присутствует. Дупликации мтДНК, по-видимому, характерны для всех случаев KSS и синдрома Пирсона, тогда как при CPEO они отсутствуют.[10][11]
Делеции мтДНК в KSS различаются по размеру (1,3–8 кБ), а также по положению в митохондриальный геном. Наиболее частое удаление составляет 4,9 КБ и охватывает позицию 8469–13147 на геном. Это удаление присутствует примерно у ⅓ людей с KSS.[нужна цитата ]

Диагностика

Пример рваных красных волокон

А нейроофтальмолог обычно участвует в диагностике и лечении KSS. Следует подозревать, что у человека есть KSS, на основании результатов клинического обследования. Подозрение на миопатии должно быть увеличено у пациентов, чья офтальмоплегия не соответствует конкретному набору параличей черепных нервов (паралич глазодвигательного нерва, паралич четвертого нерва, паралич шестого нерва ). Вначале часто проводят визуализационные исследования, чтобы исключить более распространенные патологии. Диагноз может быть подтвержден биопсией мышц и может быть дополнен ПЦР определение мутаций мтДНК.[нужна цитата ]

Результаты биопсии

Нет необходимости делать биопсию глазной мышцы, чтобы продемонстрировать гистопатологические отклонения. Поперечный разрез мышечных волокон, окрашенных Пятно трихрома Гемёри просматривается с помощью световая микроскопия. В мышечных волокнах, содержащих большое количество мутировавших митохондрий, наблюдается более высокая концентрация митохондрий. Это придает этим волокнам более темный красный цвет, в результате чего общий вид биопсии можно описать как «рваные красные волокна. Аномалии также могут быть продемонстрированы в образцах биопсии мышц с использованием других гистохимических исследований, таких как окрашивание митохондриальных ферментов, с помощью электронной микроскопии, биохимических анализов мышечной ткани (т.е. активности ферментов цепи переноса электронов) и путем анализа митохондриальной ДНК мышц. "[12]

Лабораторные исследования

Кровь лактат и пируват уровни обычно повышаются в результате увеличения анаэробный метаболизм и уменьшенное соотношение АТФ:ADP. Анализ ЦСЖ показывает повышенный уровень белка, обычно> 100 мг / дл, а также повышенный уровень лактата.[6]

Управление

В настоящее время не существует лечебного лечения KSS. Поскольку это редкое состояние, есть только отчеты о случаях лечения с очень небольшим количеством данных, подтверждающих их эффективность. Сообщается о нескольких многообещающих открытиях, которые могут поддержать открытие новых методов лечения при дальнейших исследованиях. Клетки-сателлиты отвечают за регенерацию мышечных волокон. Было отмечено, что мутантная мтДНК редко или не обнаруживается в сателлитных клетках, культивируемых от пациентов с KSS. Шубридж и др. (1997) задали вопрос, может ли мтДНК дикого типа быть восстановлена ​​в мышечной ткани путем стимулирования регенерации мышц. В вышеупомянутом исследовании регенерирующие мышечные волокна были взяты в исходном месте биопсии, и было обнаружено, что они были по существу гомоплазматическими по мтДНК дикого типа.[8] Возможно, с будущими методами стимулирования регенерации мышечных клеток и пролиферации сателлитных клеток функциональный статус пациентов с KSS может быть значительно улучшен.
В одном исследовании описан пациент с KSS, у которого уровень сывороточного Коэнзим Q10. Прием 60–120 мг коэнзима Q10 в течение 3 месяцев привел к нормализации лактат и пируват уровни, улучшение ранее диагностированных АВ-блокада первой степени, и улучшение глазных движений.[13]
Скрининговая ЭКГ рекомендуется всем пациентам с ХПЭО. В KSS имплантация кардиостимулятор рекомендуется при развитии значительного нарушения проводимости, даже у бессимптомных пациентов.[14]
Необходимо проводить скрининг на эндокринологические нарушения, включая измерение уровень глюкозы в сыворотке, тесты функции щитовидной железы, уровни кальция и магния и сыворотка электролит уровни. Гиперальдостеронизм наблюдается у 3% пациентов с KSS.[15]

История

Триада CPEO, двусторонняя пигментная ретинопатия и нарушения сердечной проводимости была впервые описана в клиническом случае двух пациентов в 1958 году Томасом П. Кернсом (1922-2011), доктором медицины, и Джорджем Померой Сейром (1911-1992), доктором медицины. .[16] Второй случай был опубликован в 1960 году Ягером и соавторами, сообщившими об этих симптомах у 13-летнего мальчика.[17] Были опубликованы предыдущие случаи внезапной смерти пациентов с CPEO, иногда документированные как от сердечной аритмии. В других случаях была отмечена особая пигментация сетчатки, но ни в одной из этих публикаций не было документально подтверждено, что эти три патологии возникают вместе как генетический синдром.[18] Кернс опубликовал определяющий случай в 1965 году, описав 9 несвязанных случаев с этой триадой.[18] В 1988 году была установлена ​​первая связь между KSS и крупномасштабными делециями мышц. митохондриальная ДНК (сокращенно мтДНК)[19][20] С момента этого открытия многочисленные делеции в митохондриальной ДНК были связаны с развитием KSS.[21][22][23]

Рекомендации

  1. ^ Харви Дж. Н., Барнетт Д. (июль 1992 г.). «Эндокринная дисфункция при синдроме Кернса-Сейра». Clin. Эндокринол. 37 (1): 97–103. Дои:10.1111 / j.1365-2265.1992.tb02289.x. PMID  1424198.
  2. ^ а б Миллер, Нил Р .; Ньюман, Нэнси Дж., Ред. (2007). Клиническая нейроофтальмология Уолша и Хойта: основы. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
  3. ^ Гарсия-Касорла А., Квадрос Е.В., Насименто А., Гарсия-Сильва М.Т., Брионес П., Монтойя Дж. И др. (2008). «Митохондриальные заболевания, связанные с недостаточностью церебрального фолата». Неврология. 70 (16): 1360–2. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000309223.98616.e4. PMID  18413591. S2CID  44622892.
  4. ^ Quijada-Fraile P, O'Callaghan M, Martín-Hernández E, Montero R, Garcia-Cazorla A., de Aragón AM, et al. (2014). «Последующее наблюдение за приемом добавок фолиевой кислоты для пациентов с церебральной недостаточностью фолиевой кислоты и синдромом Кернса-Сейра». Орфанет Дж. Редкие Диск.. 9: 217. Дои:10.1186 / s13023-014-0217-2. ЧВК  4302586. PMID  25539952.
  5. ^ Спектор Р., Йохансон CE (2010). «Нарушение сосудистого сплетения при синдроме Кернса-Сейра». Цереброспинальная жидкость Res. 7: 14. Дои:10.1186/1743-8454-7-14. ЧВК  2939631. PMID  20731822.
  6. ^ а б c Синдром Кернса-Сейра в eMedicine
  7. ^ Fine PE (сентябрь 1978 г.). «Митохондриальная наследственность и болезни». Ланцет. 2 (8091): 659–62. Дои:10.1016 / S0140-6736 (78) 92764-2. PMID  80581. S2CID  40192499.
  8. ^ а б Шубридж Э.А., Джонс Т., Карпати Г. (декабрь 1997 г.). «Полное восстановление генотипа мтДНК дикого типа в регенерирующих мышечных волокнах у пациента с точечной мутацией тРНК и митохондриальной энцефаломиопатией». Гм. Мол. Genet. 6 (13): 2239–42. Дои:10.1093 / hmg / 6.13.2239. PMID  9361028.
  9. ^ Fischel-Ghodsian N, Bohlman MC, Prezant TR, Graham JM, Cederbaum SD, Edwards MJ (июнь 1992 г.). «Делеция митохондриальной ДНК крови при синдроме Кернса-Сейра». Педиатр. Res. 31 (6): 557–60. Дои:10.1203/00006450-199206000-00004. PMID  1635816.
  10. ^ а б Поултон Дж., Мортен К.Дж., Вебер К., Браун Г.К., Биндофф Л. (июнь 1994 г.). "Являются ли дупликации митохондриальной ДНК характерными для синдрома Кернса-Сейра?". Гм. Мол. Genet. 3 (6): 947–51. Дои:10,1093 / чмг / 3,6,947. PMID  7951243.
  11. ^ Миллер, Нил Р .; Ньюман, Нэнси Дж .; Bioussee, Валери; Керрисон, Джон Б. (2008). «Глава 20, адаптированная из главы 22 Пола Н. Хоффмана». Клиническая нейроофтальмология Уолша и Хойта: основы. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр.432–6.
  12. ^ Рубин, Ричард М .; Садун, Альфредо А. (2008). «Глава 9.17 Глазные миопатии». В Янофф, Мирон; Дукер, Джейсон (ред.). Офтальмология (Электронный учебник) (3-е изд.). Мосби.
  13. ^ Огасахара С., Йорифудзи С., Нисикава Ю. и др. (Март 1985 г.). «Улучшение аномального метаболизма пирувата и нарушения сердечной проводимости с помощью коэнзима Q10 при синдроме Кернса-Сейра». Неврология. 35 (3): 372–7. Дои:10.1212 / WNL.35.3.372. PMID  3974895. S2CID  27569662.
  14. ^ Грегоратос Г., Абрамс Дж., Эпштейн А.Е. и др. (Октябрь 2002 г.). "Обновление рекомендаций ACC / AHA / NASPE 2002 года по имплантации кардиостимуляторов и антиаритмических устройств: сводная статья: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет ACC / AHA / NASPE по обновлению кардиостимулятора 1998 года Руководящие указания)". Тираж. 106 (16): 2145–61. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000035996.46455.09. PMID  12379588.
  15. ^ Синдром Кернса-Сейра ~ диагноз в eMedicine
  16. ^ Кирнс Т.П., Сейр Г.П. (август 1958 г.). «Пигментный ретинит, наружная офтальмофегия и полная блокада сердца: необычный синдром при гистологическом исследовании в одном из двух случаев». AMA Arch Ophthalmol. 60 (2): 280–9. Дои:10.1001 / archopht.1958.00940080296016. PMID  13558799.
  17. ^ Jager BV, Fred HL, Butler RB, Carnes WH (ноябрь 1960 г.). «Возникновение пигментации сетчатки, офтальмоплегии, атаксии, глухоты и блокады сердца. Отчет о случае с результатами вскрытия». Являюсь. J. Med. 29 (5): 888–93. Дои:10.1016/0002-9343(60)90122-4. PMID  13789175.
  18. ^ а б Кернс Т.П. (1965). «Внешняя офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки и кардиомиопатия: недавно выявленный синдром». Trans Am Ophthalmol Soc. 63: 559–625. ЧВК  1310209. PMID  16693635.
  19. ^ Зевиани М., Мораес К.Т., ДиМауро С. и др. (Сентябрь 1988 г.). «Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра». Неврология. 38 (9): 1339–46. Дои:10.1212 / wnl.38.9.1339. PMID  3412580. S2CID  30046555.
  20. ^ Lestienne P, Ponsot G (апрель 1988 г.). «Синдром Кернса-Сейра с делецией мышечной митохондриальной ДНК». Ланцет. 1 (8590): 885. Дои:10.1016 / S0140-6736 (88) 91632-7. PMID  2895391. S2CID  6811844.
  21. ^ Carod-Artal FJ, Lopez Gallardo E, Solano A, Dahmani Y, Herrero MD, Montoya J (сентябрь 2006 г.). «[Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра]». Неврология (на испанском). 21 (7): 357–64. PMID  16977556.
  22. ^ Лертрит П., Имсумран А., Карнкираваттана П. и др. (1999). «Уникальная делеция митохондриального генома размером 3,5 т.п.н. у тайских пациентов с синдромом Кернса-Сейра». Гм. Genet. 105 (1–2): 127–31. Дои:10.1007 / s004390051074. PMID  10480366. Архивировано из оригинал 29 сентября 2000 г.
  23. ^ Сога Ф., Уэно С., Йорифуджи С. (сентябрь 1993 г.). «[Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра]». Ниппон Риншо (на японском языке). 51 (9): 2386–90. PMID  8411717.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы