Дистрофин - Dystrophin

DMD
PBB Protein DMD image.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыDMD, BMD, CMD3B, DXS142, DXS164, DXS206, DXS230, DXS239, DXS268, DXS269, DXS270, DXS272, MRX85, дистрофин
Внешние идентификаторыOMIM: 300377 MGI: 94909 ГомолоГен: 20856 Генные карты: DMD
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномная локализация МДД
Геномная локализация МДД
ГруппаXp21.2-p21.1Начинать31,097,677 бп[1]
Конец33,339,441 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE DMD 208086 s в формате fs.png

PBB GE DMD 203881 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1756

13405

Ансамбль

ENSG00000198947

ENSMUSG00000045103

UniProt

P11532

P11531

RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Расположение (UCSC)Chr X: 31,1 - 33,34 МбChr X: 82.95 - 85.21 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
У человека ген DMD расположен на коротком (p) плече Х хромосома между положениями 21.2 и 21.1

Дистрофин представляет собой стержнеобразный цитоплазматический белок, и жизненно важная часть белковый комплекс что соединяет цитоскелет из мышечное волокно окружающим внеклеточный матрикс сквозь клеточная мембрана. Этот комплекс также известен как костамер или белковый комплекс, ассоциированный с дистрофином (DAPC). Многие мышечные белки, такие как α-дистробревин, синкоилин, синемин, саркогликан, дистрогликан, и саркоспан, колокализируйте с дистрофином в костямере.

Ген DMD, кодирующий белок дистрофин, является одним из самых длинных известных генов человека, охватывающим 2,3 мегабазы (0,08% генома человека) на локус Xp21. В первичная стенограмма в мускулах около 2100 килобазы и расшифровка занимает 16 часов;[5] то зрелая мРНК измеряет 14,0 килобаз.[6] 79-экзон расшифровка мышечной ткани[7] кодирует белок из 3685 аминокислотных остатков.[8]

Функция

Дистрофин - это белок, расположенный между сарколемма и самый внешний слой миофиламенты в мышечном волокне (миофибра ). Это когезионный белок, связывающий актин нитей к другим поддерживающие белки которые находятся на внутренней поверхности плазматической мембраны каждого мышечного волокна (сарколемма). Эти поддерживающие белки на внутренней поверхности сарколеммы, в свою очередь, связываются с двумя другими последовательными белками, всего три связывающих белка. Последний связывающий белок прикрепляется к волокнистой эндомизий всего мышечного волокна. Дистрофин поддерживает силу мышечных волокон, а отсутствие дистрофина снижает жесткость мышц, увеличивает деформируемость сарколеммы и ставит под угрозу механическую стабильность костамеров и их связи с близлежащими миофибриллами. Это было показано в недавних исследованиях, в которых измерялись биомеханические свойства сарколеммы и ее связи через костамеры с сократительным аппаратом.[9] и помогает предотвратить повреждение мышечных волокон. Движение тонких нитей (актин) создает тянущее усилие на внеклеточную соединительную ткань, которая в конечном итоге становится сухожилием мышцы. Белковый комплекс, связанный с дистрофином, также помогает формировать различные сигнальные и канальные белки, вовлекая DAPC в регуляцию сигнальных процессов.[10]

Патология

Дефицит дистрофина был окончательно установлен как одна из основных причин общего класса миопатии вместе именуемые мышечная дистрофия. Делеции одного или нескольких экзонов дистрофина DMD ген вызывает мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера. [11]Большой цитозольный белок был впервые идентифицирован в 1987 г. Луи М. Кункель,[12] после совместных работ Канкеля и Роберта Г. Вортона по характеристике мутировавшего гена, вызывающего Мышечная дистрофия Дюшенна (DMD).[13][14]

Нормальная ткань скелетных мышц содержит лишь небольшое количество дистрофина (около 0,002% от общего мышечного белка),[15] но его отсутствие (или аномальная экспрессия) приводит к развитию тяжелой и неизлечимой в настоящее время совокупности симптомов, наиболее легко характеризуемых несколькими аберрантными внутриклеточными сигнальными путями, которые в конечном итоге приводят к выраженным миофибриллам. некроз а также прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость. Большинство пациентов с МДД становятся инвалидами в раннем возрасте, и постепенное развитие гипертрофии сердца - результат тяжелого фиброза миокарда - обычно приводит к преждевременной смерти в первые два или три десятилетия жизни.мутации ) в гене DMD, которые приводят к выработке слишком малого количества или дефектного, внутренне укороченного, но частично функционального белка дистрофина, приводят к проявлению гораздо более мягкого дистрофического фенотипа у пораженных пациентов, что приводит к заболеванию, известному как Мышечная дистрофия Беккера (БМД). В некоторых случаях фенотип пациента таков, что эксперты могут по-разному решить, следует ли пациенту диагностировать МДД или МПК. Теория, которая в настоящее время наиболее часто используется для прогнозирования того, приведет ли вариант к фенотипу МДД или МПД, - это рамка считывания. правило.[16]

Хотя его роль в гладкой мускулатуре дыхательных путей не установлена, недавние исследования показывают, что дистрофин вместе с другими субъединицами гликопротеинового комплекса дистрофина связан с созреванием фенотипа.[17]

Взаимодействия

Дистрофин был показан взаимодействовать с:

Неандертальская примесь

Вариант гена DMD, который находится на Х хромосома, названный B006, кажется интрогрессия из Неандерталец -современное спаривание человека.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198947 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045103 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Теннисон К.Н., Кламут Х.Дж., Вортон Р.Г. (февраль 1995 г.). «Гену дистрофина человека требуется 16 часов для транскрипции и котранскрипционного сплайсинга». Природа Генетика. 9 (2): 184–90. Дои:10.1038 / ng0295-184. PMID  7719347.
  6. ^ Средство просмотра последовательности NCBI v2.0
  7. ^ Страчан Т. и Рид А.П., 1999. Молекулярная генетика человека, BIOS Scientific, Нью-Йорк, США.
  8. ^ Средство просмотра последовательности NCBI v2.0
  9. ^ Гарсия-Пелагио КП, Блох Р.Дж., Ортега А., Гонсалес-Серратос Х. (март 2011 г.). «Биомеханика сарколеммы и костамеров в отдельных волокнах скелетных мышц от нормальных мышей и мышей с нулевым дистрофином». Журнал исследований мышц и подвижности клеток. 31 (5–6): 323–36. Дои:10.1007 / s10974-011-9238-9. ЧВК  4326082. PMID  21312057.
  10. ^ Константин Б (февраль 2014 г.). «Дистрофиновый комплекс функционирует как каркас для сигнальных белков». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1838 (2): 635–42. Дои:10.1016 / j.bbamem.2013.08.023. PMID  24021238.
  11. ^ Ле Румер Э. Дистрофин и два родственных генетических заболевания, мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера. Bosn J of Basic Med Sci. 2015; 15 (3): 14-0. Bosn J of Basic Med Sci. DOI: https://doi.org/10.17305/bjbms.2015.636 PMCID: PMC4594321PMID: 26295289
  12. ^ Хоффман Е.П., Браун Р.Х., Кункель Л.М. (декабрь 1987 г.). «Дистрофин: белковый продукт локуса мышечной дистрофии Дюшенна». Клетка. 51 (6): 919–28. Дои:10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID  3319190.
  13. ^ Монако А.П., Неве Р.Л., Коллетти-Финер С., Бертелсон С.Дж., Курнит Д.М., Кункель Л.М. (1986). «Выделение кандидатных кДНК для частей гена мышечной дистрофии Дюшенна». Природа. 323 (6089): 646–50. Bibcode:1986Натура.323..646М. Дои:10.1038 / 323646a0. PMID  3773991.
  14. ^ Burghes AH, Logan C, Hu X, Belfall B, Worton RG, Ray PN (1987). «Клон кДНК из гена мышечной дистрофии Дюшенна / Беккера». Природа. 328 (6129): 434–7. Дои:10.1038 / 328434a0. PMID  3614347.
  15. ^ Хоффман Е.П., Браун Р.Х., Кункель Л.М. (декабрь 1987 г.). «Дистрофин: белковый продукт локуса мышечной дистрофии Дюшенна». Клетка. 51 (6): 919–28. Дои:10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID  3319190.
  16. ^ Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, Van Ommen GJ, Den Dunnen JT (август 2006 г.). «Записи в базе данных мутаций мышечной дистрофии Дюшенна Лейдена: обзор типов мутаций и парадоксальных случаев, подтверждающих правило рамки считывания». Мышцы и нервы. 34 (2): 135–44. Дои:10.1002 / mus.20586. PMID  16770791.
  17. ^ Шарма П., Тран Т., Стелмак Г.Л., Макнил К., Госенс ​​Р., Мутаве М.М., Унру Х., Гертоффер В.Т., Халайко А.Дж. (январь 2008 г.). «Экспрессия комплекса дистрофин-гликопротеин является маркером созревания фенотипа гладких мышц дыхательных путей человека». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких. 294 (1): L57–68. Дои:10.1152 / ajplung.00378.2007. PMID  17993586.
  18. ^ Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (ноябрь 1997 г.). «Дистробревин и дистрофин: взаимодействие через мотивы спиральной спирали». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (23): 12413–8. Bibcode:1997PNAS ... 9412413S. Дои:10.1073 / пнас.94.23.12413. ЧВК  24974. PMID  9356463.
  19. ^ Ан А.Х., Фринер К.А., Гуссони Э., Йошида М., Одзава Э., Кункель Л.М. (февраль 1996 г.). «Три гена синтрофина человека экспрессируются в различных тканях, имеют разные хромосомные положения, и каждый связывается с дистрофином и его родственниками». Журнал биологической химии. 271 (5): 2724–30. Дои:10.1074 / jbc.271.5.2724. PMID  8576247.
  20. ^ Ян Б., Юнг Д., Рафаэль Дж. А., Чемберлен Дж. С., Кэмпбелл К. П. (март 1995 г.). «Идентификация связывания альфа-синтрофина с триплетом синтрофина, дистрофином и утрофином». Журнал биологической химии. 270 (10): 4975–8. Дои:10.1074 / jbc.270.10.4975. PMID  7890602.
  21. ^ Джи С.Х., Мадхаван Р., Левинсон С.Р., Колдуэлл Дж. Х., Силок Р., Френер С.К. (январь 1998 г.). «Взаимодействие натриевых каналов в мышцах и головном мозге с множеством членов семейства синтрофиновых белков, связанных с дистрофином». Журнал неврологии. 18 (1): 128–37. Дои:10.1523 / jneurosci.18-01-00128.1998. ЧВК  6793384. PMID  9412493.
  22. ^ Ан А.Х., Кункель Л.М. (февраль 1995 г.). «Синтрофин связывается с альтернативно сплайсированным экзоном дистрофина». Журнал клеточной биологии. 128 (3): 363–71. Дои:10.1083 / jcb.128.3.363. ЧВК  2120343. PMID  7844150.
  23. ^ Хан Р. (25 января 2011 г.). «Неандертальская примесь, пересмотр результатов после потрясенных приоров». Откройте для себя журнал. Получено 27 марта, 2013.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка