Периферин - Википедия - Peripherin

PRPH
Идентификаторы
ПсевдонимыPRPH, NEF4, PRPH1, периферин
Внешние идентификаторыOMIM: 170710 MGI: 97774 ГомолоГен: 4559 Генные карты: PRPH
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномная локализация PRPH
Геномная локализация PRPH
Группа12q13.12Начинать49,293,252 бп[1]
Конец49,298,686 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_006262

NM_001163588
NM_001163589
NM_013639

RefSeq (белок)

NP_006253

н / д

Расположение (UCSC)Chr 12: 49.29 - 49.3 МбChr 15: 99.06 - 99.06 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Периферин это тип III промежуточная нить белок экспрессируется в основном в нейронах периферическая нервная система. Он также обнаружен в нейронах Центральная нервная система которые имеют выступы в сторону периферических структур, таких как двигательные нейроны спинного мозга. Его размер, структура и последовательность / расположение белковых мотивов аналогичны другим белкам промежуточных филаментов типа III, таким как десмин, виментин и глиальный фибриллярный кислый белок. Подобно этим белкам, периферин может самособираться с образованием гомополимерных нитчатых сетей (сетей, образованных из периферина белковые димеры ), но он также может гетерополимеризоваться с нейрофиламенты в нескольких типах нейронов. Этот белок у человека кодируется PRPH ген.[5][6] Считается, что периферин играет роль в удлинении нейритов во время развития и регенерации аксонов после травмы, но его точная функция неизвестна. Это также связано с некоторыми из основных невропатологий, которые характерны для боковой амиотропный склероз (БАС), но, несмотря на обширные исследования того, как нейрофиламенты и периферин вносят вклад в БАС, их роль в этом заболевании все еще не определена.[7]

История

Периферин, впервые названный таковым в 1984 году, был также известен как нейрональный промежуточный филамент 57 кДа до 1990 года. В 1987 году второй отдельный белок палочек сетчатки, расположенный на периферии, также получил название периферин. Чтобы различать эти два белка, этот второй белок называется периферин 2 или периферин / RDS (медленная дегенерация сетчатки) из-за его местоположения и роли в заболевании сетчатки.[8]

Структура и свойства

Периферин был обнаружен как главный промежуточный филамент в нейробластома клеточные линии и крысы феохромоцитома клетки. По структуре гена и кодирующей последовательности он классифицируется как белок промежуточных филаментов типа III из-за его гомологии с виментином, глиальным фибриллярным кислым белком и десмином.[9] Все белки промежуточных филаментов имеют общую вторичную структуру, состоящую из трех основных доменов, наиболее консервативным из которых является центральный домен α-спирального стержня. Эта центральная катушка закрыта не спиральной головкой (N-концевой ) и хвост (C-терминал ) домены. Область α-спирального стержня содержит повторяющиеся сегменты гидрофобный аминокислоты, так что первый и четвертый остатки каждого набора из семи аминокислот обычно неполярны. Эта специфическая структура позволяет двум полипептидам промежуточных волокон скручиваться вместе и создавать «гидрофобное уплотнение».[10] В стержне также имеется определенное расположение чередующихся кислотных и основных остатков, многие из которых расположены на расстоянии 4 аминокислот друг от друга. Это расстояние является оптимальным для образования ионных солевых мостиков, которые служат для стабилизации α-спирального стержня за счет внутрицепочечных взаимодействий.[10] Переход от внутрицепочечных солевых мостиков к межцепочечным ионным ассоциациям может способствовать сборке промежуточных филаментов за счет использования электростатических взаимодействий для стабилизации димеров спиральной спирали.[10] Области головы и хвоста белков промежуточных филаментов различаются по длине и аминокислотному составу, при этом большие вариации длины возникают в областях хвоста.[10]

Периферин, в отличие от кератиновых IF, может самособираться и существовать в виде гомополимеров (см. полимер ). Они также могут гетерополимеризоваться или совместно собираться с другими белками типа III или легкой субъединицей нейрофиламента (NF-L) с образованием сетей промежуточных филаментов.[10] Белки типа III, такие как периферин, могут существовать в клетке в разных состояниях. Эти состояния включают в себя нефиламентные частицы, которые объединяются в твердые короткие IF или волнистые линии. Эти волнистые линии объединяются, чтобы сформировать длинные IF, которые составляют цитоскелетные сети.[11] Исследования сетевой сборки в распространении фибробласты и дифференцировать нервные клетки показать, что частицы движутся микротрубочки в кинезин и динеин -зависимым образом, и по мере продолжения распространения частицы полимеризуются в промежуточные волокна.[11]

Помимо основного вида периферина, 57 кДа, у мышей были идентифицированы две другие формы: Per 61 и Per 56. Обе эти две альтернативы созданы альтернативное сращивание. Per 61 создается путем введения вставки из 32 аминокислот в спираль 2b домена α-спирального стержня периферина. Per 56 образуется рецептором на экзоне 9 транскрипта гена периферина, который вызывает сдвиг рамки считывания и замену 21 аминокислотной последовательности на С-конце, обнаруженной в доминантной 57 форме, новой 8 аминокислотной последовательностью. Функции этих двух альтернативных форм периферина неизвестны. Per 57 и 56 обычно коэкспрессируются, тогда как Per 61 не обнаруживается в нормальной экспрессии периферина в двигательных нейронах взрослых.[12]

Распределение тканей

Периферин широко экспрессируется в теле клетки и аксонах нейронов в периферическая нервная система. К ним относятся нейроны корневого ганглия небольшого размера, нижние двигательные нейроны, сенсорные и моторные нейроны черепные нервы, и вегетативные нейроны в ганглиях и кишечной нервной системе. Он также экспрессируется в центральной нервной системе в небольшом наборе нейронов ствола и спинного мозга, которые имеют проекции в сторону периферических структур. Некоторые из этих структур включают в себя крупноклеточные ядра гипоталамуса, понтинные холинергические ядра, некоторые ядра мозжечка и разбросанные нейроны в коре головного мозга.[8] Их также можно найти в брюшной рог нейроны и в ядрах холинергического латеродорсального покрышки (LDT) и pedunculopontine tegmentum (PPT).[13]

Сравнение экспрессии периферина в задней части и боковой гипоталамус у мышей экспрессия в заднем гипоталамусе была в шестьдесят раз выше. Эта более высокая экспрессия обусловлена ​​присутствием периферина в туберомаммиллярных нейронах заднего гипоталамуса мыши.[13]

Функция

Разнообразные свойства промежуточных филаментов по сравнению с консервативными белками микротрубочек и актиновых филаментов могут быть ответственны за различение молекулярных форм разных типов клеток. В нервных клетках, например, экспрессия различных типов IF связана с изменением формы во время развития. Ранние стадии развития нейронов отмечены ростом невриты и аксоны способствуя асимметричной форме клеток. Во время этих переходов в форме клеток образуются только гомополимерные промежуточные филаменты типа III, такие как филаменты с периферином. По мере созревания нервных клеток эти IF типа III заменяются более сложными типами IV. нейрофиламенты увеличение диаметра аксонов для достижения нормальной скорости потенциалы действия.[14]

Точная функция периферина неизвестна. Экспрессия периферина в развитии является наибольшей во время фазы роста аксонов и снижается постнатально, что указывает на его роль в удлинении нейритов и управлении аксонами во время развития. Экспрессия также увеличивается после повреждения аксонов, например периферических. аксотомия в двигательные нейроны и ганглии задних корешков. Эта активация подразумевает, что периферин также может играть роль в регенерации аксонов.[13] Однако эксперименты с использованием периферина истощили Клетки PC12 и мыши с нокаутом периферина обеспечивают доказательство того, что большинству нейронов не требуется периферин для управления аксонами и возобновления роста. Клетки PC12, лишенные периферина, не показали дефектов роста нейритов, и мыши с нокаутом периферина развиваются нормально, без анатомических аномалий или различных фенотипов.[9] В этих экспериментах дефицит периферина действительно приводил к усилению регуляции α-интернексин, указывая на возможность того, что этот промежуточный филамент IV типа компенсирует потерю периферина. Дальнейшие исследования мышей с двойным нокаутом по генам периферина и α-интернексина могут затронуть эту теорию.[9] Однако, хотя у большинства мышей с нокаутом периферина наблюдался нормальный рост нейронов, его отсутствие действительно влияло на развитие подмножества немиелинизированных сенсорных аксонов. У таких мышей наблюдалось снижение на 34% количества немиелинизированных сенсорных волокон L5, что коррелировало со снижением связывания лектин IB4. "[9]

PRPH Локализация PRPH находится в области q12-q13 хромосомы 12 человека.

Ген (PRPH)

Сообщалось о полной последовательности генов периферина (PRPH) человека (GenBank L14565), крысы (GenBank M26232) и мыши (EMBL X59840) и комплементарные ДНК (кДНК), описанные до сих пор, относятся к периферину крысы, мыши и Xenopus.[8] Использование мышиного зонда кДНК во время гибридизация in situ Процедура позволила локализовать ген PRPH в области E-F хромосомы 15 мыши и области q12-q13 хромосомы 12 человека.[6]

Общая структура гена периферина составляет девять экзоны разделены восемью интроны. Эта конфигурация сохраняется у трех известных видов млекопитающих с известным кодированием периферина, а именно у человека, крысы и мыши. Нуклеотидные последовательности экзонов человека и крысы были на 90% идентичны и давали предсказанный белок, который отличался только 18 из 475 аминокислотных остатков. Сравнение интронов 1 и 2 также показало высокую гомологию консервативных сегментов. 5'-фланкирующие области и регуляторные последовательности также были очень похожи, и это отрицательный регуляторный элемент фактора роста нервов, белок Hox (см. Hox ген ) сайт связывания и элемент теплового шока были обнаружены во всех известных генах периферина.[15]

Регулирующие механизмы

Фактор роста нервов (NGF) играет главную роль в регуляции периферина. Он является одновременно индуктором транскрипции и посттрансляционным регулятором экспрессии периферина в клетках PC12 и нейробластомы. Механизм индуцированной NGF активации происходит через 5'-фланкирующие элементы и внутригенный последовательности с участием Коробка ТАТА и другие элементы выше по потоку, а также депрессия на отрицательном элементе. Специфические сигналы, регулирующие экспрессию периферина in vivo, неизвестны. Ген периферина транскрипционно активируется в сенсорных нейронах малого и большого размера ганглий дорзального корня примерно в день E10, и мРНК присутствует в этих клетках после 2-го дня постнатального развития и в течение всей взрослой жизни. Посттранскрипционные механизмы уменьшают обнаруживаемый периферин только до клеток небольшого размера; однако раздавливание периферических отростков в нейронах ганглия задних корешков приводит к появлению мРНК и детектируемого периферина в клетках большого размера.[8]

Провоспалительные цитокины, интерлейкин-6 и фактор ингибирования лейкемии, также может индуцировать экспрессию периферина через JAK-STAT сигнальный путь. Эта специфическая активация связана с регенерацией нейронов.[12]

Возможная роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза

Белковые и нейрофиламентные агрегаты характерны для пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, прогрессирующим, смертельным нейродегенеративное заболевание. Сфероиды, в частности, которые представляют собой белковые агрегаты промежуточных филаментов нейронов, были обнаружены у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Периферин был обнаружен в таких сфероидах в сочетании с другими нейрофиламентами при других заболеваниях нейронов, что позволяет предположить, что периферин может играть роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза.[7]

Альтернативная сварка

An альтернативно сращенный Был идентифицирован вариант периферина мыши, который включает интрон 4, область, которая сплайсирована из многочисленных форм периферина. Из-за изменения рамки считывания этот вариант продуцирует более крупную форму периферина (Per61). В периферине человека включение интронов 3 и 4, областей, которые аналогичным образом сплайсированы из многочисленных форм белка периферина, приводит к образованию усеченного белка периферина (Per28). В обоих случаях антитело, специфичное к пептиду, кодируемому областями интрона, окрашивало нитевидные включения в тканях, пораженных боковым амиотрофическим склерозом. Эти исследования предполагают, что такой альтернативный сплайсинг может сыграть роль в заболевании и подлежит дальнейшему исследованию.[7]

Мутации

Эксперименты, изучающие избыточную экспрессию периферина у мышей, предположили, что мутации PRPH играют роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза, с более поздними исследованиями, изучающими распространенность таких мутаций у людей. Хотя многие полиморфный существуют варианты PRPH, два варианта PRPH уникально наблюдались у пациентов с ALS, оба из которых состояли из мутация сдвига рамки. В первом варианте одна пара оснований удаление в экзоне 1 PRPH была предсказана разновидность периферина, усеченная до 85 аминокислот. Это усечение отрицательно повлияло на способность нейрофиламент сеть для сборки, таким образом предполагая, что мутации в PRPH могут играть роль по крайней мере в небольшом проценте случаев бокового амиотрофического склероза у людей.[16]

Второй вариант заключался в замене аминокислоты из аспартат к тирозин в результате единого точечная мутация в экзоне 1. Было также показано, что это отрицательно влияет на сборку сети нейрофиламентов. Мутации PRPH, наблюдаемые при боковом амиотрофическом склерозе, вызывают изменение трехмерной структуры белка. Следовательно, мутантный периферин образует агрегаты вместо филаментозной сети, которую он обычно формирует.[17]

Другое клиническое значение

Периферин может быть вовлечен в патологию инсулинозависимого сахарного диабета (или сахарный диабет 1 типа ) у животных; однако у людей не было обнаружено прямой связи. В непринужденной диабетик На модели мыши периферин был обнаружен как известный аутоантиген (см. антиген ). В клетка клоны, реагирующие на периферин, также были обнаружены на ранних стадиях заболевания. Поскольку периферин экспрессируется как в периферической нервной системе, так и у молодых животных в островковых бета-клетки, возможно, что разрушение как элементов периферической нервной системы, так и островковых β-клеток при инсулинозависимом сахарном диабете происходит из-за иммунного ответа на аутореактивный периферин.[13]

Периферин также может играть роль в окончательном диагнозе Болезнь Гиршпрунга. Пациенты с подозрением на заболевание проходят ректальное биопсия искать наличие или отсутствие ганглиозные клетки. Однако идентификация этих клеток может быть очень сложной, особенно у новорожденных, у которых незрелые ганглиозные клетки легко спутать с эндотелиальный, мезенхима и воспалительные клетки. Чтобы помочь в идентификации, протокол, использующий периферин и S-100 иммуногистохимия Окрашивание было разработано, чтобы помочь в распознавании ганглиозных клеток при ректальной биопсии.[18]

Возможные приложения

Возможное участие промежуточных филаментов, таких как периферин, в нейродегенеративных заболеваниях в настоящее время изучается. Также исследуются взаимодействия между промежуточными филаментами и другими белками. Было показано, что периферин связывается с протеинкиназой Cε, вызывая ее агрегацию и приводя к увеличению апоптоз. Эту агрегацию и апоптоз можно регулировать с помощью миРНК и протеинкиназа Cε.[19] Выявление источника и возможное разделение белковых агрегатов является многообещающим направлением для потенциальных терапевтических средств.[7]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000135406 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023484 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Энтрез Джин: Периферин".
  6. ^ а б Монкла А., Лэндон Ф., Маттей М.Г., Портье М.М. (апрель 1992 г.). «Хромосомная локализация генов периферина мыши и человека». Генетические исследования. 59 (2): 125–9. Дои:10,1017 / с0016672300030330. PMID  1378416.
  7. ^ а б c d Лием РК, Мессинг А (июль 2009 г.). «Нарушения функции нейрональных и глиальных промежуточных филаментов при болезни». Журнал клинических исследований. 119 (7): 1814–24. Дои:10.1172 / JCI38003. ЧВК  2701870. PMID  19587456.
  8. ^ а б c d Вейл, Рональд; Крейс, Томас (1999). Путеводитель по цитоскелетным и моторным белкам (2-е изд.). Sambrook & Tooze Partnership.
  9. ^ а б c d Larivière RC, Nguyen MD, Ribeiro-da-Silva A, Julien JP (май 2002 г.). «Уменьшение количества немиелинизированных сенсорных аксонов у мышей с нулевым периферином». Журнал нейрохимии. 81 (3): 525–32. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2002.00853.x. PMID  12065660. S2CID  15737750.
  10. ^ а б c d е Фукс Э., Вебер К. (1994). «Промежуточные филаменты: структура, динамика, функция и болезнь». Ежегодный обзор биохимии. 63: 345–82. Дои:10.1146 / annurev.bi.63.070194.002021. PMID  7979242.
  11. ^ а б Чанг Л., Шав-Тал Ю., Трчек Т., Певец Р. Х., Голдман Р. Д. (февраль 2006 г.). «Сборка сети промежуточных волокон методом динамического котрансляции». Журнал клеточной биологии. 172 (5): 747–58. Дои:10.1083 / jcb.200511033. ЧВК  2063706. PMID  16505169.
  12. ^ а б Сяо С., Маклин Дж., Робертсон Дж. (2006). «Промежуточные филаменты нейронов и БАС: новый взгляд на старый вопрос». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1762 (11–12): 1001–12. Дои:10.1016 / j.bbadis.2006.09.003. PMID  17045786.
  13. ^ а б c d Эрикссон К.С., Чжан С., Линь Л., Ларивьер Р.С., Жюльен Дж. П., Миньо Э (2008). «Периферин нейрофиламентов III типа экспрессируется в туберомаммиллярных нейронах мыши». BMC Neuroscience. 9: 26. Дои:10.1186/1471-2202-9-26. ЧВК  2266937. PMID  18294400.
  14. ^ Чанг Л., Goldman RD (август 2004 г.). «Промежуточные филаменты опосредуют перекрестные помехи цитоскелета». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 5 (8): 601–13. Дои:10.1038 / nrm1438. PMID  15366704. S2CID  31835055.
  15. ^ Фоли Дж., Лей К.А., Парысек Л.М. (июль 1994 г.). «Структура гена периферина человека (PRPH) и идентификация потенциальных регуляторных элементов». Геномика. 22 (2): 456–61. Дои:10.1006 / geno.1994.1410. PMID  7806235.
  16. ^ Gros-Louis F, Larivière R, Gowing G, Laurent S, Camu W., Bouchard JP, Meininger V, Rouleau GA, Julien JP (октябрь 2004 г.). «Делеция сдвига рамки считывания в гене периферина, связанная с боковым амиотрофическим склерозом». Журнал биологической химии. 279 (44): 45951–6. Дои:10.1074 / jbc.M408139200. PMID  15322088.
  17. ^ Леунг К.Л., Хе Ц.З., Кауфманн П., Чин С.С., Наини А., Лием Р.К., Мицумото Х., Хейс А.П. (июль 2004 г.). «Патогенная мутация гена периферина у пациента с боковым амиотрофическим склерозом». Патология головного мозга. 14 (3): 290–6. Дои:10.1111 / j.1750-3639.2004.tb00066.x. PMID  15446584. S2CID  43439366.
  18. ^ Голландия СК, Хесслер РБ, Рейд-Николсон, доктор медицины, Рамалингам П., Ли-младший (сентябрь 2010 г.). «Использование периферина и иммуногистохимии S-100 в диагностике болезни Гиршпрунга». Современная патология. 23 (9): 1173–9. Дои:10.1038 / modpathol.2010.104. PMID  20495540.
  19. ^ Sunesson L, Hellman U, Larsson C (июнь 2008 г.). «Протеинкиназа цепсилон связывает периферин и вызывает его агрегацию, которая сопровождается апоптозом клеток нейробластомы». Журнал биологической химии. 283 (24): 16653–64. Дои:10.1074 / jbc.M710436200. PMID  18408015.

внешняя ссылка