TNNT1 - TNNT1

TNNT1
Идентификаторы
ПсевдонимыTNNT1, ANM, NEM5, STNT, TNT, TNTS, тропонин T1, медленный скелетный тип
Внешние идентификаторыOMIM: 191041 MGI: 1333868 ГомолоГен: 20704 Генные карты: TNNT1
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение TNNT1
Геномное расположение TNNT1
Группа19q13.42Начните55,132,698 бп[1]
Конец55,149,206 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TNNT1 213201 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7138

21955

Ансамбль

ENSG00000105048

ENSMUSG00000064179

UniProt

P13805
Q3B759

O88346

RefSeq (мРНК)

NM_001126132
NM_001126133
NM_001291774
NM_003283

NM_001277903
NM_001277904
NM_011618
NM_001360154

RefSeq (белок)

NP_001119604
NP_001119605
NP_001278703
NP_003274

NP_001264832
NP_001264833
NP_035748
NP_001347083

Расположение (UCSC)Chr 19: 55.13 - 55.15 МбChr 7: 4.5 - 4.52 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тропонин Т медленных скелетных мышц (sTnT) - это белок что у людей кодируется TNNT1 ген.[5][6]

Ген TNNT1 расположен в 19q13.4 в хромосомном геноме человека, кодируя медленное сокращение скелетная мышца изоформа тропонин Т (ссТнТ). ssTnT - это белок массой ~ 32 кДа, состоящий из 262 аминокислот (включая первую метионин ) с изоэлектрическая точка (pI) 5,95. Это тропомиозин связывающая и закрепляющая тонкие филаменты субъединица тропонинового комплекса в саркомеры медленно сокращающихся волокон скелетных мышц.[7][8][9] Ген TNNT1 специфически экспрессируется в медленных скелетных мышцах позвоночных, за одним исключением, что сердечная мышца сухой жабы (Bufo) экспрессирует ssTnT, отличный от сердечного TnT.[10]

Эволюция

TnT TnI генные пары.jpg

Три гомологичные гены развились у позвоночных, кодируя три типа мышц изоформы ТнТ.[9] Каждый из генов изоформы TnT связан с одним из трех тропонинов I.[11] гены-изоформы, кодирующие ингибирующую субъединицу комплекса тропонина, в хромосомной ДНК с образованием трех пар генов: пары генов быстрой скелетной мышцы TnI (fsTnI) -fsTnT, ssTnI-cardiac (cTnT) и cTnI-ssTnT. Исследования по консервации последовательностей и эпитопов показали, что гены, кодирующие изоформы TnT и TnI, специфичные для мышечного типа, могли развиться в результате дупликаций пары генов fsTnI-like-fsTnT-like.[12] Эволюционная линия трех пар генов TnI-TnT показывает, что cTnI-ssTnT является новейшим[12] и наиболее тесно связаны.[13]

Выравнивание белковых последовательностей продемонстрировало, что гены TNNT1 высоко консервативны среди видов позвоночных (рис. 2), особенно в средней и С-концевой областях, тогда как три изоформы мышечного типа значительно различаются среди видов позвоночных.[8][9]

Филогенное дерево гена TNNT1.jpg

Альтернативная сварка

У млекопитающих и птиц ген TNNT1 имеет в общей сложности 14 экзонов, среди которых экзон 5, кодирующий 11-аминокислоту в N-концевой области, альтернативно сплайсирован, генерируя медленные формы сплайсинга TnT с высокой и низкой молекулярной массой ( Джин, Чен и др. 1998).[14][15] Биохимические исследования показали, что сплайсинговые формы TnT обнаруживают различную молекулярную конформацию в средней и C-концевой областях, вызывая различную аффинность связывания для TnI и тропомиозина.[8][9] Альтернативные сплайсинговые формы ssTnT играют роль в адаптации скелетных мышц в физиологических и патологических состояниях.[16] Альтернативный сплайсинг на альтернативных акцепторных сайтах интрона 5 генерирует одно аминокислотное различие в N-концевой области ssTnT,[15] функциональное значение которых не установлено.

Клиническое значение

Нонсенс-мутация E180X в экзоне 11 гена TNNT1 вызывает немалиновую миопатию амишей (ANM), которая является тяжелой формой рецессивной немалиновой миопатии, первоначально обнаруженной в популяции амишей старого порядка в Пенсильвании, США.[17][18] Усечение полипептидной цепи ssTnT мутацией E180X удаляет сайт связывания тропомиозина 2[19] а также сайты связывания для TnI и тропонина C (TnC) в C-концевой области (рис. 3). В соответствии с рецессивным фенотипом укороченный ssTnT неспособен встраиваться в миофиламенты и полностью разрушается в мышечных клетках.[20]

Структура комплекса скелетных тропонинов .tif

Целевые исследования гена Tnnt1 на мышах воспроизводили миопатические фенотипы ANM.[21][22] У ssTnT нулевых мышей обнаружено значительно уменьшенные медленные волокна типа I в диафрагме и камбаловидной мышце с гипертрофией быстрых волокон типа II, повышенная утомляемость и активная регенерация медленных волокон (Wei, Lu et al. 2014).[21]

Недавние сообщения о случаях выявили еще три мутации в гене TNNT1, вызывающие миопатии немалинов за пределами популяции амишей. Нонсенс-мутация S108X в экзоне 9 была идентифицирована у латиноамериканского пациента мужского пола с тяжелым рецессивным фенотипом немалиновой миопатии.[23] У голландского пациента с составными гетерозиготными мутациями гена TNNT1, которые вызывают делеции экзона 8 и экзона 14, также проявляются фенотипы немалиновой миопатии.[24] Перестройка гена TNNT1 (c.574_577 delins TAGTGCTGT), приводящая к аберрантному сплайсингу, вызывающему усечение С-конца белка (усечение L203), была зарегистрирована у 9 палестинских пациентов из 7 неродственных семей с рецессивно наследуемой немалиновой миопатией.[25]

Как показано на рис. 3, мутация S108X усекает белок ssTnT, вызывая потерю функциональных структур, эквивалентную структуре E180X. Делеция экзона 8 разрушает сайт связывания тропомиозина 1 средней области.[19][26] Усечение L203 удаляет сайты связывания для TnI и TnC, но сохраняет оба сайта связывания тропомиозина 1 и 2.[19] Остается выяснить, способна ли эта новая мутация связывать тонкую нить актин-тропомиозина in vivo и как она вызывает рецессивную немалиновую миопатию.

Альтернативный сплайсинг экзона 5 дает сплайсинговые формы с высокой и низкой молекулярной массой ssTnT. Низкомолекулярный ssTnT был значительно повышен при типе 1 (демиелинизация), но не при типе 2 (потеря аксонов) болезни Шарко-Мари-Тута,[16] предполагая, что структурная модификация TnT в миофиламентах может вносить вклад в адаптацию к аномалиям активации нейронов.

Взаимодействия

TNNT1 был показан взаимодействовать с участием PRKG1.[27]

[28][29][30]

Заметки

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105048 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000064179 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Самсон Ф., де Йонг П.Дж., Траск Б.Дж., Коза-Тейлор П., Шпир М.С., Поттер Т., Роузес А.Д., Гилберт-младший (август 1992 г.). «Отнесение гена медленного скелетного тропонина Т человека к 19q13.4 с использованием гибридов соматических клеток и флуоресцентного анализа гибридизации in situ». Геномика. 13 (4): 1374–5. Дои:10.1016/0888-7543(92)90077-6. PMID  1505979.
  6. ^ «Ген Entrez: TNNT1 тропонин T типа 1 (скелетный, медленный)».
  7. ^ Перри SV (август 1998 г.). «Тропонин Т: генетика, свойства и функции». Журнал исследований мышц и подвижности клеток. 19 (6): 575–602. Дои:10.1023 / а: 1005397501968. PMID  9742444. S2CID  1882224.
  8. ^ а б c Джин Дж. П., Чжан З., Баутиста Дж. А. (2008). «Разнообразие изоформ, регуляция и функциональная адаптация тропонина и кальпонина». Критические обзоры экспрессии эукариотических генов. 18 (2): 93–124. Дои:10.1615 / critreveukargeneexpr.v18.i2.10. PMID  18304026.
  9. ^ а б c d Вэй Б., Джин Дж. П. (январь 2011 г.). «Изоформы тропонина Т и посттранскрипционные модификации: эволюция, регуляция и функция». Архивы биохимии и биофизики. 505 (2): 144–54. Дои:10.1016 / j.abb.2010.10.013. ЧВК  3018564. PMID  20965144.
  10. ^ Feng HZ, Chen X, Hossain MM, Jin JP (август 2012 г.). «Сердце жабы использует исключительно медленный тропонин Т скелетных мышц: эволюционная адаптация с потенциальными функциональными преимуществами». Журнал биологической химии. 287 (35): 29753–64. Дои:10.1074 / jbc.M112.373191. ЧВК  3436204. PMID  22778265.
  11. ^ Dweck D, Sanchez-Gonzalez MA, Chang AN, Dulce RA, Badger CD, Koutnik AP, Ruiz EL, Griffin B, Liang J, Kabbaj M, Fincham FD, Hare JM, Overton JM, Pinto JR (август 2014 г.). «Долгосрочное устранение опосредованного протеинкиназой А (PKA) фосфорилирования сердечного тропонина I приводит к разъединению возбуждения-сокращения и диастолической дисфункции в модели гипертрофической кардиомиопатии на мышах». Журнал биологической химии. 289 (33): 23097–111. Дои:10.1074 / jbc.M114.561472. ЧВК  4132808. PMID  24973218.
  12. ^ а б Чонг С.М., Джин Дж.П. (май 2009 г.). «Чтобы исследовать эволюцию белка путем обнаружения супрессированных структур эпитопа». Журнал молекулярной эволюции. 68 (5): 448–60. Bibcode:2009JMolE..68..448C. Дои:10.1007 / s00239-009-9202-0. ЧВК  2752406. PMID  19365646.
  13. ^ Хуан Кью, Джин Дж. П. (декабрь 1999 г.). «Сохранение тесной связи между генами, кодирующими тропонин I и тропонин Т, что отражает эволюцию адапторных белков, связывающих передачу сигналов сократимости Ca (2+)». Журнал молекулярной эволюции. 49 (6): 780–8. Bibcode:1999JMolE..49..780H. Дои:10.1007 / pl00006600. PMID  10594179. S2CID  9839814.
  14. ^ Гальманн Р., Траутт А.Б., Уэйд Р.П., Ганнинг П., Кедес Л. (ноябрь 1987 г.). «Альтернативный сплайсинг генерирует варианты в важных функциональных доменах медленного скелетного тропонина Т человека». Журнал биологической химии. 262 (33): 16122–6. PMID  2824479.
  15. ^ а б Хуан QQ, Чен А., Джин Дж. П. (март 1999 г.). «Геномная последовательность и структурная организация гена тропонина T мышей медленных скелетных мышц». Ген. 229 (1–2): 1–10. Дои:10.1016 / s0378-1119 (99) 00051-7. PMID  10095098.
  16. ^ а б Ларссон Л., Ван Х, Ю Ф, Хёк П., Борг К., Чонг С. М., Джин Дж. П. (сентябрь 2008 г.). «Адаптация путем альтернативного сплайсинга РНК медленных изоформ тропонина Т при болезни Шарко-Мари-Тута типа 1, но не типа 2». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 295 (3): C722–31. Дои:10.1152 / ajpcell.00110.2008. ЧВК  2544436. PMID  18579801.
  17. ^ Джонстон Дж. Дж., Келли Р. И., Кроуфорд ТО, Мортон Д. Х., Агарвала Р., Кох Т., Шеффер А. А., Франкомано Калифорния, Бизекер Л. Г. (октябрь 2000 г.). «Новая немалиновая миопатия у амишей, вызванная мутацией тропонина T1». Американский журнал генетики человека. 67 (4): 814–21. Дои:10.1086/303089. ЧВК  1287886. PMID  10952871.
  18. ^ Jin JP, Brotto MA, Hossain MM, Huang QQ, Brotto LS, Nosek TM, Morton DH, Crawford TO (июль 2003 г.). «Усечение нонсенс-мутации Glu180 приводит к полной потере медленного тропонина Т в скелетных мышцах при летальной немалиновой миопатии». Журнал биологической химии. 278 (28): 26159–65. Дои:10.1074 / jbc.M303469200. PMID  12732643.
  19. ^ а б c Джин Дж. П., Чонг С. М. (август 2010 г.). «Локализация двух сайтов связывания тропомиозина тропонина Т». Архивы биохимии и биофизики. 500 (2): 144–50. Дои:10.1016 / j.abb.2010.06.001. ЧВК  2904419. PMID  20529660.
  20. ^ Мартин А.Ф. (январь 1981 г.). «Оборот сердечных субъединиц тропонина. Кинетические доказательства пула предшественников тропонина-I». Журнал биологической химии. 256 (2): 964–8. PMID  7451483.
  21. ^ а б Feng HZ, Wei B, Jin JP (ноябрь 2009 г.). «Делеция геномного сегмента, содержащего ген сердечного тропонина I, подавляет экспрессию гена медленного тропонина Т и снижает устойчивость к усталости диафрагмальной мышцы». Журнал биологической химии. 284 (46): 31798–806. Дои:10.1074 / jbc.M109.020826. ЧВК  2797250. PMID  19797054.
  22. ^ Вэй Б., Лу И, Джин Дж. П. (март 2014 г.). «Дефицит тропонина Т медленных скелетных мышц вызывает атрофию медленных волокон типа I и снижает толерантность к утомлению». Журнал физиологии. 592 (Pt 6): 1367–80. Дои:10.1113 / jphysiol.2013.268177. ЧВК  3961093. PMID  24445317.
  23. ^ Марра Дж. Д., Энгельстад К. Э., Анкала А., Танджи К., Дастгир Дж., Де Виво, округ Колумбия, Кофе Б., Чирибога, Калифорния (май 2015 г.). «Идентификация новой мутации, вызывающей миопатию немалина, в гене тропонина T1 (TNNT1): случай за пределами амишей старого порядка». Мышцы и нервы. 51 (5): 767–72. Дои:10.1002 / mus.24528. PMID  25430424. S2CID  29391961.
  24. ^ ван дер Поль В.Л., Лейенаар Дж.Ф., Сплит В.Г., Лаврийсен С.В., Янсен Нью-Джерси, Браун К.П., Малдер М., Тиммерс-Рааймакерс Б., Ратсма К., Дойес Д., ван Хельст М.М. «Немалиновая миопатия, вызванная мутациями TNNT1 в голландской родословной». Молекулярная генетика и геномная медицина. 2 (2): 134–7. Дои:10,1002 / мг3,52. ЧВК  3960055. PMID  24689076.
  25. ^ Абдулхак ООН, Даана М., Дор Т, Феллиг Й., Эйлон С., Шуэльке М., Шааг А., Эльпелег О., Эдвардсон С. (2015). «Миопатия с телом немалина, вызванная новой мутацией в тропонине T1 (TNNT1)». Мышечный нерв. 53 (4): 564–9. Дои:10.1002 / mus.24885. PMID  26296490. S2CID  41713544.
  26. ^ Amarasinghe C, Jin JP (июнь 2015 г.). «N-концевая гипервариабельная область изоформ мышечного типа тропонина Т дифференциально модулирует аффинность сайта связывания тропомиозина 1». Биохимия. 54 (24): 3822–30. Дои:10.1021 / acs.biochem.5b00348. PMID  26024675.
  27. ^ Юаса К., Мичибата Х., Омори К., Янака Н. (декабрь 1999 г.). «Новое взаимодействие cGMP-зависимой протеинкиназы I с тропонином T». Журнал биологической химии. 274 (52): 37429–34. Дои:10.1074 / jbc.274.52.37429. PMID  10601315.
  28. ^ Джин Дж. П., Чен А., Хуанг QQ (июль 1998 г.). «Три альтернативно сплайсированных изоформы Т тропонина Т медленных скелетных мышц мыши: консервативная первичная структура и регулируемая экспрессия во время постнатального развития». Ген. 214 (1–2): 121–9. Дои:10.1016 / s0378-1119 (98) 00214-5. PMID  9651500.
  29. ^ Palm T, Graboski S, Hitchcock-DeGregori SE, Гринфилд, штат Нью-Джерси (ноябрь 2001 г.). «Болезненные мутации сердечного тропонина Т: идентификация критической области связывания тропомиозина». Биофизический журнал. 81 (5): 2827–37. Bibcode:2001BpJ .... 81.2827P. Дои:10.1016 / S0006-3495 (01) 75924-3. ЧВК  1301748. PMID  11606294.
  30. ^ Виноградова М.В., Стоун Д.Б., Маланина Г.Г., Карацафери С., Кук Р., Мендельсон Р.А., Флеттерик Р.Дж. (апрель 2005 г.). «Са (2 +) - регулируемые структурные изменения тропонина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (14): 5038–43. Bibcode:2005ПНАС..102.5038В. Дои:10.1073 / pnas.0408882102. ЧВК  555973. PMID  15784741.

внешние ссылки