TNNT3 - TNNT3

TNNT3
Идентификаторы
ПсевдонимыTNNT3, TNTF, тропонин T3, быстрый скелетный тип, бета-TnTF, DA2B2
Внешние идентификаторыOMIM: 600692 MGI: 109550 ГомолоГен: 31405 Генные карты: TNNT3
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение TNNT3
Геномное расположение TNNT3
Группа11p15.5Начните1,919,703 бп[1]
Конец1,938,706 бп[1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7140

21957

Ансамбль

ENSG00000130595
ENSG00000288250

ENSMUSG00000061723

UniProt

P45378

Q9QZ47

RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Расположение (UCSC)Chr 11: 1.92 - 1.94 МбChr 7: 142,5 - 142,52 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тропонин Т быстрых скелетных мышц (fTnT) - это белок что у людей кодируется TNNT3 ген.[5][6]

Ген TNNT3 расположен в 11p15.5 в человеческий геном, кодирование быстрого скелетная мышца изоформа тропонина Т (fsTnT). fsTnT представляет собой белок массой ~ 31 кДа, состоящий из 268 аминокислот, включая первую метионин с изоэлектрическая точка (pI) 6,21 (эмбриональная форма). fsTnT - это тропомиозин -обвязка и узел фиксации тонкой нити тропониновый комплекс в саркомеры быстро сокращающихся скелетных мышц.[7][8][9] Ген TNNT3 специфически экспрессируется в быстро сокращающихся скелетных мышцах позвоночных.[8][9][10]

Эволюция

Филогенетическое дерево гена TNNT3.jpg

Ген TNNT3 возник как один из трех TnT изоформа гены у позвоночных. Каждый из генов изоформы TnT связан с вышестоящим тропонин I (TnI, одна из двух других субъединиц тропонинового комплекса) изоформы гена, причем fsTnT сцеплен с генами fsTnI (рис. 1). Данные о гомологии последовательностей и аллостерическом сходстве белковых эпитопов предполагают, что ген TnT возник в результате дупликации гена-предка, подобного TnI, и fsTnT был первым возникшим TnT.[11] В то время как значительно отличался от медленных скелетных мышц TnT (ssTnT, кодируемый TNNT1 ) и сердечного TnT (cTnT, кодируемого TNNT2 ), Структура fsTnT сохраняется среди видов позвоночных (Fig. 2), отражая специализированные функциональные особенности различных типов мышечных волокон.[7][8][9]

TnT TnI генные пары.jpg

Альтернативная сварка

Ген TNNT3 млекопитающих содержит 19 экзонов. Альтернативный сплайсинг РНК 8 из них значительно увеличивает структурные вариации fsTnT.[12] Две вариабельные области белка fsTnT генерируются путем альтернативного сплайсинга (рис. 3).

в N-концевой области fsTnT, экзоны 4, 5, 6, 7 и 8 альтернативно сплайсируются во взрослых клетках скелетных мышц.[12][13][14] Экзон fsTnT плода, расположенный между экзонами 8 и 9, специфически экспрессируется в эмбриональных мышцах (Briggs and Schachat 1993). Экзоны 16 и 17, ранее обозначенные как α и β экзоны, в С-концевой области fsTnT альтернативно сплайсируются взаимоисключающим образом.[15]

Ген Avian Tnnt3 развился с дополнительными альтернативно сплайсированными экзонами, w, P1-7 (x) и y, кодирующими N-концевую вариабельную область (рис. 3).[16][17][18] Отражая силу комбинированного альтернативного сплайсинга нескольких экзонов для создания вариантов fsTnT, двумерный гель-электрофорез обнаружил более 40 различных форм сплайсинга fsTnT в мышцах куриных окорочков.[19]

Регулирование развития

Альтернативная склейка FsTnT.jpg

Посредством альтернативного сплайсинга экзона плода и других альтернативных экзонов в N-концевой вариабельной области экспрессия fsTnT во время развития млекопитающих и птиц претерпевает переключение изоформ с высокой молекулярной массы на низкомолекулярную как в быстрых, так и в медленных скелетных мышцах с преобладанием волокон.[20] Включение большего количества N-концевых экзонов увеличивает отрицательный заряд, который настраивает общую молекулярную конформацию fsTnT и изменяет взаимодействие с TnI, TnC и тропомиозином.[21][22][23] Альтернативное добавление отрицательного заряда на N-конце в fsTnT, основанное на сплайсинге, также способствует устойчивости к ацидозу.[24]

Альтернативное сращивание двух C-терминал взаимоисключающие экзоны 16 и 17, по-видимому, также регулируются во время развития.[14] Экзон 17 с последовательностью, более похожей на аналогичный сегмент в ssTnT и cTnT, преимущественно экспрессируется в эмбриональном и неонатальном fsTnT.[14][25] Экзон 16 fsTnT был обнаружен только в скелетных мышцах взрослых. Экзоны 16 и 17 оба кодируют пептидный фрагмент из 14 аминокислот, расположенный в α-спирали, взаимодействующей с TnI и TnC. Исследования взаимодействия белков показали, что включение экзона 17 ослабляет связывание fsTnT с TnC и тропомиозином.[26] Следовательно, альтернативный сплайсинг экзонов 16 и 17 регулирует связывание fsTnT с TnI, возможно, TnC, и, таким образом, регулирует функцию комплекса тропонина и сократительную способность скелетных мышц во время развития.

Ген птичьего Tnnt3 с дополнительными экзонами, подвергнутыми альтернативному сплайсингу, имеет уникальный паттерн экспрессии. Семь экзонов P специфически экспрессируются в грудных мышцах, но не в мышцах ног.[24] Во время развития грудных мышц птиц после вылупления сегмент, кодируемый экзонами P (названный Tx из исходной аннотации кодирующих экзонов как x-экзон), активируется и включается преимущественно в fsTnT грудных мышц взрослых.[27] Каждый экзон P кодирует пентапептид AHH (A / E) A. Сегмент Tx взрослого fsTnT в птичьих отрядах Galliformes и Craciformes содержит 7-9 повторов H (A / E) AAH, которые обладают высоким сродством связывания с ионами переходных металлов Cu (II), Ni (II), Zn (II) и Co (II).[27] Tx-сегмент fsTnT мускулов куриной грудки, также обладающий связывающей способностью для кальция, предположительно служит резервуаром кальция в быстрых грудных мышцах птиц.[28] Вместе с большим количеством отрицательных зарядов на N-конце эта функция может способствовать более высокой чувствительности к кальцию мышц куриной грудки, чем мышцы ног.[29]

Переключение форм сплайсинга с высокой молекулярной массы на низкомолекулярные происходит в мышцах ног птиц во время развития после вылупления, подобно тому, как это происходит в развивающихся скелетных мышцах млекопитающих. На ранних этапах развития грудных мышц цыплят после вылупления fsTnT также показывает переключение с высокой молекулярной массы на низкую. Однако примерно через 28 дней после вылупления fsTnT со встроенным сегментом Tx быстро активируется и становится основной формой сплайсинга fsTnT во взрослых грудных мышцах.[27]

Дефицит ssTnT не влияет на переключение онтогенетических форм сплайсинга fsTnT у ssTnT-нулевых мышей, указывая тем самым, что онтогенетический альтернативный сплайсинг пре-мРНК fsTnT регулируется независимо от аномалии и адаптации типа волокон скелетных мышц.[20]

Примечания

использованная литература

  1. ^ а б c ENSG00000288250 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000130595, ENSG00000288250 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000061723 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Wu QL, Jha PK, Raychowdhury MK, Du Y, Leavis PC, Sarkar S (июнь 1994 г.). «Выделение и характеристика кДНК человеческого быстрого скелетного бета-тропонина Т: сравнительный анализ последовательности изоформ и понимание эволюции членов мультигенного семейства». ДНК клетки биол. 13 (3): 217–33. Дои:10.1089 / dna.1994.13.217. PMID  8172653.
  6. ^ «Энтрез Ген: TNNT3 тропонин Т типа 3 (скелетный, быстрый)».
  7. ^ а б Перри SV (август 1998 г.). «Тропонин Т: генетика, свойства и функции». Журнал исследований мышц и подвижности клеток. 19 (6): 575–602. Дои:10.1023 / а: 1005397501968. PMID  9742444. S2CID  1882224.
  8. ^ а б c Джин Дж. П., Чжан З., Баутиста Дж. А. (2008). «Разнообразие изоформ, регуляция и функциональная адаптация тропонина и кальпонина». Критические обзоры экспрессии эукариотических генов. 18 (2): 93–124. Дои:10.1615 / critreveukargeneexpr.v18.i2.10. PMID  18304026.
  9. ^ а б c Вэй Б., Джин Дж. П. (январь 2011 г.). «Изоформы тропонина Т и посттранскрипционные модификации: эволюция, регуляция и функция». Архивы биохимии и биофизики. 505 (2): 144–54. Дои:10.1016 / j.abb.2010.10.013. ЧВК  3018564. PMID  20965144.
  10. ^ Wu QL, Jha PK, Raychowdhury MK, Du Y, Leavis PC, Sarkar S (март 1994). «Выделение и характеристика кДНК человеческого быстрого скелетного бета-тропонина Т: сравнительный анализ последовательности изоформ и понимание эволюции членов мультигенного семейства». ДНК и клеточная биология. 13 (3): 217–33. Дои:10.1089 / dna.1994.13.217. PMID  8172653.
  11. ^ Чонг С.М., Джин Дж.П. (май 2009 г.). «Чтобы исследовать эволюцию белка путем обнаружения супрессированных структур эпитопа». Журнал молекулярной эволюции. 68 (5): 448–60. Дои:10.1007 / s00239-009-9202-0. ЧВК  2752406. PMID  19365646.
  12. ^ а б Уилкинсон Дж. М., Мойр А. Дж., Уотерфилд, доктор медицины (август 1984 г.). «Экспрессия множественных форм тропонина Т в скелетных мышцах курицы может быть результатом дифференциального сплайсинга одного гена». Европейский журнал биохимии / FEBS. 143 (1): 47–56. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1984.tb08337.x. PMID  6468390.
  13. ^ Breitbart RE, Nadal-Ginard B (апрель 1986 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена быстрого скелетного тропонина Т. Альтернативно сплайсированные экзоны демонстрируют необычное межвидовое расхождение». Журнал молекулярной биологии. 188 (3): 313–24. Дои:10.1016/0022-2836(86)90157-9. PMID  3735424.
  14. ^ а б c Wang J, Jin JP (июль 1997 г.). «Первичная структура и переход от кислого к основному при развитии 13 альтернативно сплайсированных изоформ Т тропонина быстрых скелетных мышц мыши». Ген. 193 (1): 105–14. Дои:10.1016 / s0378-1119 (97) 00100-5. PMID  9249073.
  15. ^ Медфорд Р.М., Нгуен Х.Т., Дестри А.Т., Саммерс Э., Надаль-Жинард Б. (сентябрь 1984 г.). «Новый механизм альтернативного сплайсинга РНК для регулируемого в процессе развития поколения изоформ тропонина Т из одного гена». Ячейка. 38 (2): 409–21. Дои:10.1016/0092-8674(84)90496-3. PMID  6205765. S2CID  13476798.
  16. ^ Smillie LB, Golosinska K, Reinach FC (декабрь 1988 г.). «Последовательности полных кДНК, кодирующих четыре варианта тропонина Т из скелетных мышц курицы». Журнал биологической химии. 263 (35): 18816–20. PMID  3198600.
  17. ^ Миядзаки Дж., Джозаки М., Накатани Н., Ватанабе Т., Саба Р., Накада К., Хирабаяси Т., Йонемура И. (октябрь 1999 г.). «Структура гена тропонина Т быстрых скелетных мышц птиц: семь новых тандемно расположенных экзонов в области экзона x». Журнал исследований мышц и подвижности клеток. 20 (7): 655–60. Дои:10.1023 / А: 1005504018059. PMID  10672513. S2CID  27513819.
  18. ^ Джин Дж. П., Саманез РА (февраль 2001 г.). «Эволюция металлсвязывающего кластера в NH (2) -концевой вариабельной области тропонина Т быстрых скелетных мышц птиц: функциональная дивергенция на основе устойчивости к структурному дрейфу». Журнал молекулярной эволюции. 52 (2): 103–16. Дои:10.1007 / s002390010139. PMID  11231890. S2CID  21386486.
  19. ^ Имаи Х., Хираи С., Хироно Х., Хирабаяси Т. (март 1986 г.). «Многие изоформы быстрого мышечного тропонина Т из куриных окорочков». Журнал биохимии. 99 (3): 923–30. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a135554. PMID  3711049.
  20. ^ а б Вэй Б., Лу И, Джин Дж. П. (март 2014 г.). «Дефицит тропонина Т медленных скелетных мышц вызывает атрофию медленных волокон типа I и снижает толерантность к утомлению». Журнал физиологии. 592 (Pt 6): 1367–80. Дои:10.1113 / jphysiol.2013.268177. ЧВК  3961093. PMID  24445317.
  21. ^ Ван Дж., Дж. П. Цзинь (октябрь 1998 г.). «Конформационная модуляция тропонина Т за счет конфигурации вариабельной области NH2-конца и функциональных эффектов». Биохимия. 37 (41): 14519–28. Дои:10.1021 / bi9812322. PMID  9772180.
  22. ^ Biesiadecki BJ, Chong SM, Nosek TM, Jin JP (февраль 2007 г.). «Основная структура тропонина Т и регуляторная NH2-концевая вариабельная область». Биохимия. 46 (5): 1368–79. Дои:10.1021 / bi061949m. ЧВК  1794682. PMID  17260966.
  23. ^ Amarasinghe C, Jin JP (июнь 2015 г.). «N-концевая гипервариабельная область изоформ мышечного типа тропонина Т дифференциально модулирует аффинность сайта связывания тропомиозина 1». Биохимия. 54 (24): 3822–30. Дои:10.1021 / acs.biochem.5b00348. PMID  26024675.
  24. ^ а б Огут О., Джин Дж. П. (октябрь 1998 г.). «Регулируемые в процессе развития, альтернативные сплайсингом РНК, специфичные для грудных мышц изоформы тропонина Т и роль NH2-концевой гипервариабельной области в устойчивости к ацидозу». Журнал биологической химии. 273 (43): 27858–66. Дои:10.1074 / jbc.273.43.27858. PMID  9774396.
  25. ^ Джин Дж. П., Чен А., Хуанг QQ (июль 1998 г.). «Три альтернативно сплайсированных изоформы Т тропонина Т медленных скелетных мышц мыши: консервативная первичная структура и регулируемая экспрессия во время постнатального развития». Ген. 214 (1–2): 121–9. Дои:10.1016 / s0378-1119 (98) 00214-5. PMID  9651500.
  26. ^ Wu QL, Jha PK, Du Y, Leavis PC, Sarkar S (апрель 1995 г.). «Избыточное производство и быстрая очистка человеческого быстрого скелетного бета-тропонина Т с использованием экспрессионных векторов Escherichia coli: функциональные различия между альфа- и бета-изоформами». Ген. 155 (2): 225–30. Дои:10.1016 / 0378-1119 (94) 00846-К. PMID  7721095.
  27. ^ а б c Джин Дж. П., Смилли Л. Б. (март 1994 г.). «Необычный связывающий металл кластер, обнаруженный исключительно в тропонине Т грудной мышцы птиц Galliformes и Craciformes». Письма FEBS. 341 (1): 135–40. Дои:10.1016/0014-5793(94)80256-4. PMID  8137914. S2CID  35786499.
  28. ^ Zhang Z, Jin JP, Root DD (март 2004 г.). «Связывание ионов кальция с тропонином Т птичьих летных мышц». Биохимия. 43 (9): 2645–55. Дои:10.1021 / bi035067o. PMID  14992602.
  29. ^ Огут О., Гранзье Х., Джин Дж. П. (май 1999 г.). «Кислые и основные изоформы тропонина Т в зрелых быстро сокращающихся скелетных мышцах и влияние на сократимость». Американский журнал физиологии. 276 (5, часть 1): C1162–70. Дои:10.1152 / ajpcell.1999.276.5.C1162. PMID  10329966.