Аргиназа - Arginase

Аргиназа
2pha humanarginase.png
Ленточная диаграмма тримера аргиназы человека I. Запись PDB 2pha[1]
Идентификаторы
Номер ЕС3.5.3.1
Количество CAS9000-96-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Аргиназа печени
1hq5.jpg
Идентификаторы
СимволARG1
Ген NCBI383
HGNC663
OMIM608313
RefSeqNM_000045
UniProtP05089
Прочие данные
Номер ЕС3.5.3.1
LocusChr. 6 q23
Аргиназа, тип II
Идентификаторы
СимволARG2
Ген NCBI384
HGNC664
OMIM107830
RefSeqNM_001172
UniProtP78540
Прочие данные
Номер ЕС3.5.3.1
LocusChr. 14 q24.1

Аргиназа (EC 3.5.3.1, аргинин амидиназа, Canavanase, L-аргиназа, аргининтрансамидиназа) это марганец -содержащий фермент. Реакция, катализируемая этим ферментом: аргинин + ЧАС2О → орнитин + мочевина. Это последний фермент из цикл мочевины. Он присутствует во всех сферах жизни.

Структура и функции

Аргиназы относятся к уреогидролаза семейство ферментов.

Аргиназа катализирует пятый и последний этап цикл мочевины, серия биохимических реакций у млекопитающих, во время которых организм избавляется от вредных аммиак. В частности, аргиназа превращает L-аргинин в L-орнитин и мочевина.[2] Аргиназа млекопитающих активна как тример, но некоторые бактериальные аргиназы являются гексамерными.[3] Фермент требует двухмолекулярного металлического кластера марганца для поддержания надлежащего функционирования. Эти Mn2+ ионы координировать с водой, ориентируя и стабилизируя молекулу и позволяя воде действовать как нуклеофил и атакуют L-аргинин, гидролизуя его до орнитина и мочевины.[4]

У большинства млекопитающих существует два изофермента этого фермента; первая, аргиназа I, участвует в цикле мочевины и располагается в основном в цитоплазме гепатоцитов (клеток печени). Второй изозим, аргиназа II, участвует в регуляции внутриклеточных уровней аргинина / орнитина. Он расположен в митохондриях нескольких тканей организма, в основном в почках и простате. Он может быть обнаружен на более низких уровнях в макрофагах, лактирующих молочных железах и головном мозге.[5] Второй изофермент может быть обнаружен в отсутствие других ферментов цикла мочевины.[4]

Механизм

Активный центр удерживает L-аргинин на месте за счет водородной связи между гуанидиновой группой с Glu227. Это связывание ориентирует L-аргинин для нуклеофильной атаки связанным с металлом гидроксид-ионом по гуанидиновой группе. Это приводит к тетраэдрическому промежуточному соединению. Ионы марганца стабилизируют как гидроксильную группу в тетраэдрическом промежуточном соединении, так и развивающийся sp.3 неподеленная электронная пара на NH2 группа как тетраэдрический промежуточный продукт.[6]

Активный сайт аргиназы необычайно специфичен.[нужна цитата ] Изменение структуры субстрата и / или стереохимии сильно снижает кинетическую активность фермента. Эта специфичность возникает из-за большого количества водородных связей между субстратом и ферментом; существуют прямые или водородные связи с водородом, насыщающие как четыре акцепторных положения на альфа-карбоксилатной группе, так и все три положения на альфа-аминогруппе. N-гидрокси-L-аргинин (NOHA), промежуточный продукт биосинтеза NO, является умеренным ингибитором аргиназы. Кристаллическая структура его комплекса с ферментом показывает, что он замещает металл-мостиковый гидроксид-ион и связывает биядерный марганцевый кластер.[6]

Кроме того, 2 (S) -амино-6-бороногексоновая кислота (ABH) представляет собой аналог L-аргинина, который также создает тетраэдрический промежуточный продукт, аналогичный тому, который образуется при катализе природного субстрата, и является мощным ингибитором человеческой аргиназы I.[7]

Роль в сексуальной реакции

Аргиназа II коэкспрессируется с оксид азота (NO) синтаза в гладкой мышечной ткани, такой как мышцы половых органов мужчин и женщин. Сокращение и расслабление этих мышц связано с NO-синтазой, которая вызывает быстрое расслабление гладкой мышечной ткани и способствует увеличению ткани, необходимой для нормальной сексуальной реакции. Однако, поскольку NO-синтаза и аргиназа конкурируют за один и тот же субстрат (L-аргинин), сверхэкспрессированная аргиназа может влиять на активность NO-синтазы и NO-зависимую релаксацию гладких мышц, истощая пул субстрата L-аргинина, который в противном случае был бы доступен для NO. синтаза. Напротив, ингибирование аргиназы с помощью ABH или других ингибиторов бороновой кислоты будет поддерживать нормальные клеточные уровни аргинина, тем самым обеспечивая нормальное расслабление мышц и сексуальную реакцию.[8]

Аргиназа является контролирующим фактором как мужской эректильной функции, так и женского сексуального возбуждения, и поэтому является потенциальной мишенью для лечения сексуальной дисфункции у обоих полов. Кроме того, добавление к диете дополнительного количества L-аргинина уменьшит конкуренцию между аргиназой и NO-синтазой, обеспечивая дополнительный субстрат для каждого фермента.[9]

Патология

Аргиназа недостаток обычно относится к снижению функции аргиназы I, печеночной изоформы аргиназы. Этот дефицит обычно называют гипераргининемией или аргинемия. Расстройство наследственное и аутосомный рецессивный. Характеризуется пониженной активностью аргиназы в печеночные клетки. Считается, что это самый редкий из наследственных дефектов уреагенез. Дефицит аргиназы, в отличие от других нарушений цикла мочевины, не предотвращает полностью уреагенез. Предполагаемая причина продолжения функции аргиназы заключается в повышенной активности аргиназы II в почках субъектов с дефицитом аргиназы I. Исследователи считают, что накопление аргинина вызывает повышение экспрессии аргиназы II. Затем ферменты в почках будут катализировать уреагенез, в некоторой степени компенсируя снижение активности аргиназы I в печени. Благодаря такому альтернативному методу удаления лишнего аргинин и аммиак из кровотока, субъекты с дефицитом аргиназы, как правило, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем пациенты с другими дефектами цикла мочевины.[10]

Симптомы беспорядок включают неврологические нарушения, слабоумие, задержка роста и гипераммониемия. Хотя некоторые симптомы болезни можно контролировать с помощью диетических ограничений и фармацевтический развития, лечения или полностью эффективной терапии в настоящее время не существует.[10]

Рекомендации

  1. ^ Ди Костанцо Л., Пике М.Э., Кристиансон Д.В. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческой аргиназы I в комплексе с тиосемикарбазидом выявляет необычный тиокарбонил-мю-сульфидный лиганд в биядерном марганцевом кластере». Варенье. Chem. Soc. 129 (20): 6388–9. Дои:10.1021 / ja071567j. ЧВК  2593847. PMID  17469833.
  2. ^ Ву Г., Моррис С. М. (ноябрь 1998 г.). «Метаболизм аргинина: оксид азота и не только». Биохимический журнал. 336. (Пт 1): 1–17. Дои:10.1042 / bj3360001. ЧВК  1219836. PMID  9806879.
  3. ^ Доулинг Д.П., Ди Костанцо Л., Геннадиос Х.А., Кристиансон Д.В. (июль 2008 г.). «Эволюция аргиназной складки и функционального разнообразия». Клетка. Мол. Life Sci. 65 (13): 2039–55. Дои:10.1007 / s00018-008-7554-z. ЧВК  2653620. PMID  18360740.
  4. ^ а б Ди Костанцо Л., Мулен М., Хертлен М., Мейлер Ф., Кристиансон Д. В. (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, анализ и кристаллическая структура пердейтерированной человеческой аргиназы I». Архивы биохимии и биофизики. 465 (1): 82–9. Дои:10.1016 / j.abb.2007.04.036. ЧВК  2018606. PMID  17562323.
  5. ^ Моррис С.М. (2002). «Регуляция ферментов цикла мочевины и метаболизма аргинина». Ежегодный обзор питания. 22 (1): 87–105. Дои:10.1146 / annurev.nutr.22.110801.140547. PMID  12055339.
  6. ^ а б Reczkowski RS, Ash DE (июль 1994). «Аргиназа печени крысы: кинетический механизм, альтернативные субстраты и ингибиторы». Архивы биохимии и биофизики. 312 (1): 31–7. Дои:10.1006 / abbi.1994.1276. PMID  8031143.
  7. ^ Кокс Дж. Д., Ким Н. Н., Трэйш А. М., Кристиансон Д. В. (ноябрь 1999 г.). «Комплекс аргиназы и бороновой кислоты подчеркивает физиологическую роль в эректильной функции». Структурная биология природы. 6 (11): 1043–7. Дои:10.1038/14929. PMID  10542097. S2CID  22808766.
  8. ^ Cama E, Colleluori DM, Emig FA, Shin H, Kim SW, Kim NN, Traish AM, Ash DE, Christianson DW (июль 2003 г.). «Человеческая аргиназа II: кристаллическая структура и физиологическая роль в мужском и женском сексуальном возбуждении». Биохимия. 42 (28): 8445–51. Дои:10.1021 / bi034340j. PMID  12859189.
  9. ^ Муди Дж. А., Вернет Д., Лэйдлоу С., Райфер Дж., Гонсалес-Кадавид Н. Ф. (сентябрь 1997 г.). «Влияние длительного перорального введения L-аргинина на эректильную реакцию крыс». Журнал урологии. 158 (3, Пет 1): 942–7. Дои:10.1016 / S0022-5347 (01) 64368-4. PMID  9258123.
  10. ^ а б Айер Р.К., Ю П.К., Керн Р.М., Розенгурт Н., Цоа Р., О'Брайен В.Е., Ю Х., Гроди В.В., Седербаум С.Д. (июль 2002 г.). «Мышиная модель дефицита аргиназы человека». Молекулярная и клеточная биология. 22 (13): 4491–8. Дои:10.1128 / MCB.22.13.4491-4498.2002. ЧВК  133904. PMID  12052859.

внешняя ссылка