Каптоприл - Captopril

Каптоприл
Каптоприл structure.svg
Captopril-from-xtal-1980-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/ˈkæптəпрɪл/
Торговые наименованияКапотен и др.
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682823
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность70–75%
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада1.9 часов
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.057.806 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС15NО3S
Молярная масса217.28 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Каптоприл, продается под торговой маркой Капотен среди прочего, это ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) используется для лечения гипертония и некоторые виды хроническая сердечная недостаточность.

Он был запатентован в 1976 году и разрешен для медицинского применения в 1980 году.[1]

Медицинское использование

Дрозофила АПФ в комплексе с каптоприлом (фиолетовый), вход PDB 2x8z[2]

Основные применения каптоприла основаны на его расширении сосудов и угнетении некоторых функций почек. Эти преимущества наиболее ярко проявляются в: 1) Гипертония 2) Сердечные заболевания, такие как хроническая сердечная недостаточность и после инфаркт миокарда 3) Сохранение функции почек в диабетическая нефропатия.

Кроме того, у некоторых пациентов он показал улучшающие настроение свойства. Это согласуется с наблюдением, что модели скрининга на животных указывают на предполагаемую антидепрессивную активность этого соединения, хотя одно исследование было отрицательным. Официальных клинических испытаний у пациентов с депрессией не поступало.[3]

Он также был исследован для использования при лечении рака.[4] Сообщалось также, что стереоизомеры каптоприла ингибируют некоторые металло-β-лактамазы.[5]

Побочные эффекты

Основная статья: Ингибитор АПФ § Побочные эффекты

Побочные эффекты каптоприла включают кашель из-за повышения уровня брадикинина в плазме крови, ангионевротический отек, агранулоцитоз, протеинурия, гиперкалиемия, изменение вкуса, тератогенность, постуральная гипотензия, острая почечная недостаточность, и лейкопения.[6]За исключением постуральной гипотензии, которая возникает из-за короткого и быстрого способа действия каптоприла, большинство упомянутых побочных эффектов являются общими для всех ингибиторов АПФ. Среди них кашель является наиболее частым побочным эффектом. Гиперкалиемия может возникнуть, особенно при использовании с другими препаратами, которые повышают уровень калия в крови, например, калийсберегающими мочегонные средства. Другие побочные эффекты:

В побочная реакция на лекарство (ADR) профиль каптоприла аналогичен другим Ингибиторы АПФ, причем кашель является наиболее частой побочной реакцией.[7] Однако каптоприл также часто ассоциируется с сыпью и нарушением вкуса (металлическим или потерей вкуса), которые приписываются уникальному тиол часть.[8]

Каптоприл также имеет относительно плохой фармакокинетический профиль. Короткая период полураспада требует дозирования два или три раза в день, что может уменьшить согласие.

Передозировка

Ингибитор АПФ передозировка можно лечить налоксон.[9][10][11]

История

В конце 1960-х гг. Джон Вейн из Королевский колледж хирургов Англии работал над механизмами, с помощью которых организм регулирует кровяное давление.[12] К нему присоединился Сержио Энрике Феррейра из Бразилии, которые изучали яд бразильской гадюки jararaca (Ботропс Харарака ), и принес образец яда гадюки. Команда Вэйна обнаружила, что один из пептидов яда избирательно подавлял действие ангиотензин-превращающий фермент (ACE), который, как считалось, участвует в регуляции артериального давления; змеиный яд действует, сильно снижая кровяное давление. В 1970-х годах было обнаружено, что АПФ повышает кровяное давление, контролируя выделение воды и солей из почек.

Каптоприл, аналог пептида, ингибирующего АПФ змеиного яда, был впервые синтезирован в 1975 году тремя исследователями из американской фармацевтической компании E.R. Squibb & Sons Pharmaceuticals (ныне Бристоль-Майерс Сквибб ): Мигель Ондетти, Бернард Рубин и Дэвид Кушман. Компания Squibb подала заявку на патентную охрану препарата в США в феврале 1976 года, патент США 4046889 был выдан в сентябре 1977 года, а каптоприл был одобрен для медицинского применения в 1980 году.[1] Это был первый разработанный ингибитор АПФ, который считался прорывом как из-за его механизма действия, так и из-за процесса разработки.[13][14] В 1980-х Вэйн получил Нобелевскую премию и был посвящен в рыцари за свою работу, а Феррейра получил награду. Национальный орден за научные заслуги из Бразилии.

Разработка каптоприла была одним из первых успехов революционной концепции лиганд -основан дизайн препарата. В ренин-ангиотензин-альдостерон Система была широко изучена в середине 20 века, и эта система представляла несколько подходящих целей при разработке новых методов лечения гипертонии. Первые две цели, которые были предприняты, были ренин и ТУЗ. Каптоприл стал кульминацией усилий лабораторий Сквибба по разработке ингибитора АПФ.

Ондетти, Кушман и его коллеги опирались на работу, проделанную в 1960-х годах группой исследователей под руководством Джон Вейн на Королевский колледж хирургов Англии. Первый прорыв совершил Кевин К.Ф. Нг[15][16][17] в 1967 году, когда он обнаружил, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II имело место в легочное кровообращение вместо плазма. В отличие, Серхио Феррейра[18] обнаруженный брадикинин исчез при его прохождении по малому кругу кровообращения. Считалось, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II и инактивация брадикинина опосредуются одним и тем же ферментом.

В 1970 г., используя фактор, усиливающий брадикинин (BPF) предоставил Серхио Феррейра,[19] Нг и Вейн обнаружили, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II ингибируется во время его прохождения через малый круг кровообращения. Позже было обнаружено, что BPF является пептидом в яде ланцетной гадюки. (Ботропс Харарака ), который был «ингибитором собранного продукта» конвертирующего фермента. Каптоприл был разработан из этого пептида после того, как он был обнаружен с помощью На основе QSAR модификации, что концевой сульфгидрильный фрагмент пептида обеспечивает высокую эффективность Ингибирование АПФ.[20]

Каптоприл получил одобрение FDA 6 апреля 1981 года. Препарат стал дженериком в США в феврале 1996 года, когда истек срок эксклюзивности Bristol-Myers Squibb на рынке.

Химический синтез

Химический синтез каптоприла путем лечения L-пролин с (2S) -3-ацетилтио-2-метилпропаноилхлоридом в основных условиях (NaOH) с последующим аминолизом защитной ацетильной группы, чтобы демаскировать свободный тиол лекарственного средства, изображен на рисунке справа.[21]

Синтез каптоприла 1Синтез каптоприла 2
Синтез каптоприла Shimazaki, Watanabe, et al.
Патенты:[22] Дизайн и синтез:[23][24] Улучшенный синтез:[25]

Процедура 2 взята из патента US4105776. См. Примеры 28, 29а и 36.

Механизм действия

Каптоприл блокирует превращение ангиотензин I до ангиотензина II и предотвращает деградацию сосудорасширяющего простагландины, тем самым подавляя вазоконстрикция и продвижение системных расширение сосудов.[26]

Фармакокинетика

В отличие от большинства ингибиторов АПФ, каптоприл не назначают в качестве пролекарства (единственным другим препаратом является лизиноприл ).[27] Около 70% каптоприла, вводимого перорально, абсорбируется. Биодоступность уменьшается при наличии пищи в желудке. Частично метаболизируется и частично выводится в неизмененном виде с моча.[28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 467. ISBN  9783527607495.
  2. ^ Акиф М., Георгиадис Д., Махаджан А., Погружение V, Старрок Э.Д., Исаак Р.Э., Ачарья К.Р. (июль 2010 г.). «Кристаллические структуры высокого разрешения ангиотензин-превращающего фермента Drosophila melanogaster в комплексе с новыми ингибиторами и гипотензивными препаратами». Журнал молекулярной биологии. 400 (3): 502–17. Дои:10.1016 / j.jmb.2010.05.024. PMID  20488190.
  3. ^ Мерфи Д. Л., Митчелл П. Б., Поттер В. З. «Новые фармакологические подходы к лечению депрессии». Архивировано из оригинал 12 мая 2008 г.
  4. ^ Аттуб С., Габен А.М., Аль-Салам С., Аль-Султан М.А., Джон А., Николлс М.Г. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Каптоприл как потенциальный ингибитор роста и метастазирования опухоли легких». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1138 (1): 65–72. Bibcode:2008НЯСА1138 ... 65А. Дои:10.1196 / летопись.1414.011. PMID  18837885. S2CID  24210204.
  5. ^ Брем Дж., Ван Беркель С.С., Цоллман Д., Ли С.Ю., Гилеади О., МакХью П.Дж. и др. (Январь 2016 г.). «Структурные основы ингибирования металло-β-лактамазы стереоизомерами каптоприла». Противомикробные препараты и химиотерапия. 60 (1): 142–50. Дои:10.1128 / AAC.01335-15. ЧВК  4704194. PMID  26482303.
  6. ^ «Каптоприл (ингибитор АПФ): побочные эффекты». Lifehugger. 2008-07-09. Архивировано из оригинал на 2009-08-14. Получено 2009-05-02.
  7. ^ Росси С., изд. (2006). Австралийский справочник по лекарствам. Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам.
  8. ^ Аткинсон А.Б., Робертсон Дж. И. (октябрь 1979 г.). «Каптоприл в лечении клинической гипертензии и сердечной недостаточности». Ланцет. 2 (8147): 836–9. Дои:10.1016 / S0140-6736 (79) 92186-X. PMID  90928. S2CID  32209360.
  9. ^ Нельсон Л., Хауленд М.А., Левин Н.А., Смит С.В., Голдфранк Р., Хоффман Р.С., Фломенбаум Н. (2019). Токсикологические состояния Голдфрэнка. Нью-Йорк: Образование Макгроу-Хилла. п. 953. ISBN  978-1-259-85961-8.
  10. ^ Побочные эффекты Мейлера анальгетиков и противовоспалительных препаратов, Джеффри К. Аронсон, стр. 120.
  11. ^ Аджайи А.А., Кэмпбелл Б.К., Рубин П.К., Рид Дж.Л. (ноябрь 1985 г.). «Влияние налоксона на действие каптоприла». Клиническая фармакология и терапия. 38 (5): 560–5. Дои:10.1038 / clpt.1985.224. PMID  2996820. S2CID  35799800.
  12. ^ Ворона, Джеймс Митчелл. «Лекарства от укуса: целебные свойства ядов». Новый ученый. Получено 2020-07-30.
  13. ^ Брайан Дж (2009). «От змеиного яда до ингибитора АПФ - открытие и распространение каптоприла». Фармацевтический журнал. Получено 2015-01-08.
  14. ^ Бланкли CJ (сентябрь 1985 г.). "Chronicals of Drug Discovery, vol. 2". Журнал фармацевтических наук. 74 (9): 1029–30. Дои:10.1002 / jps.2600740942.
  15. ^ Нг К.К., Вэйн-младший (ноябрь 1967 г.). «Превращение ангиотензина I в ангиотензин II». Природа. 216 (5117): 762–6. Bibcode:1967Натура.216..762N. Дои:10.1038 / 216762a0. PMID  4294626. S2CID  4289093.
  16. ^ Нг К.К., Вейн-младший (апрель 1968 г.). «Судьба ангиотензина I в кровообращении». Природа. 218 (5137): 144–50. Bibcode:1968Натура.218..144Н. Дои:10.1038 / 218144a0. PMID  4296306. S2CID  4174541.
  17. ^ Ng KK, Vane JR (март 1970 г.). «Некоторые свойства ангиотензинпревращающего фермента в легких in vivo». Природа. 225 (5238): 1142–4. Bibcode:1970Натура.225.1142N. Дои:10.1038 / 2251142b0. PMID  4313869. S2CID  4200012.
  18. ^ Феррейра С.Х., Вейн-младший (июнь 1967 г.). «Исчезновение брадикинина и эледоизина в кровообращении и сосудистом русле кошки». Британский журнал фармакологии и химиотерапии. 30 (2): 417–24. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1967.tb02148.x. ЧВК  1557274. PMID  6036419.
  19. ^ Смит CG, Vane JR (май 2003 г.). «Открытие каптоприла». Журнал FASEB. 17 (8): 788–9. Дои:10.1096 / fj.03-0093life. PMID  12724335. S2CID  45232683.
  20. ^ Патлак М (март 2004 г.). «От яда гадюки до разработки лекарств: лечение гипертонии». Журнал FASEB. 18 (3): 421. Дои:10.1096 / fj.03-1398bkt. PMID  15003987. S2CID  1045315.
  21. ^ Симадзаки М., Хасэгава Дж., Кан К., Номура К., Нос Й., Кондо Х., Охаши Т., Ватанабэ К. (1982). «Синтез каптоприла из оптически активной .BETA.-гидроксикислоты». Chem. Pharm. Бык. 30 (9): 3139–3146. Дои:10.1248 / cpb.30.3139.
  22. ^ М. А. Ондетти, Д. В. Кушман, DE 2703828 ; эйдем Патент США 4046889 и Патент США 4,105,776 (1977, 1977, 1978, все - Сквиббу).
  23. ^ Ондетти М.А., Рубин Б., Кушман Д.В. (апрель 1977 г.). «Дизайн специфических ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: новый класс перорально активных антигипертензивных средств». Наука. 196 (4288): 441–4. Bibcode:1977Наука ... 196..441O. Дои:10.1126 / наука.191908. PMID  191908.
  24. ^ Кушман Д. В., Чунг Х. С., Сабо Е. Ф., Ондетти М. А. (декабрь 1977 г.). «Разработка мощных конкурентных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Карбоксиалканоил и меркаптоалканоиламинокислоты». Биохимия. 16 (25): 5484–91. Дои:10.1021 / bi00644a014. PMID  200262.
  25. ^ Нам Д.Х., Ли С.С., Рю Д.Д. (декабрь 1984 г.). «Улучшенный синтез каптоприла». Журнал фармацевтических наук. 73 (12): 1843–4. Дои:10.1002 / jps.2600731251. PMID  6396401.
  26. ^ Валлеран А.Х., Саноски Калифорния, Деглин Дж.Х. (05.06.2014). Справочник Дэвиса по лекарствам для медсестер (Четырнадцатое изд.). Филадельфия. ISBN  978-0-8036-4085-6. OCLC  881473728.
  27. ^ Браун Нью-Джерси, Воган, DE (апрель 1998 г.). «Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента». Тираж. 97 (14): 1411–20. Дои:10.1161 / 01.cir.97.14.1411. PMID  9577953.
  28. ^ Дучин К.Л., Маккинстри Д.Н., Коэн А.И., Мигдалоф Б.Х. (апрель 1988 г.). «Фармакокинетика каптоприла у здоровых людей и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Клиническая фармакокинетика.. 14 (4): 241–59. Дои:10.2165/00003088-198814040-00002. PMID  3292102. S2CID  46614471.

внешняя ссылка