Цистеиниловый рецептор лейкотриена 1 - Cysteinyl leukotriene receptor 1

CYSLTR1
Идентификаторы
ПсевдонимыCYSLTR1, CYSLT1, CYSLT1R, CYSLTR, HMTMF81, рецептор цистеинилового лейкотриена 1
Внешние идентификаторыOMIM: 300201 MGI: 1926218 ГомолоГен: 4837 Генные карты: CYSLTR1
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение CYSLTR1
Геномное расположение CYSLTR1
ГруппаXq21.1Начинать78,271,468 бп[1]
Конец78,327,691 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_006639
NM_001282186
NM_001282187
NM_001282188

NM_001281859
NM_001281862
NM_021476

RefSeq (белок)

NP_001269115
NP_001269116
NP_001269117
NP_006630

NP_001268788
NP_001268791
NP_067451

Расположение (UCSC)Chr X: 78,27 - 78,33 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цистеиниловый рецептор лейкотриена 1, также называемый CYSLTR1, является рецептором цистеиниллейкотриенов (LT) (см. лейкотриены # цистеинил лейкотриены ). CYSLTR1, связывая эти цистеиниловые LT (CysLT; а именно, LTC4, LTD4, и в гораздо меньшей степени LTE4 ) способствует опосредованию различных аллергических реакций и реакций гиперчувствительности у людей, а также моделирует реакции у других животных.

Ген

Человек CysLTR1 ген отображается на Х-хромосому в положении Xq13-Xq21, содержит три экзона с целым открытая рамка чтения расположен в экзоне 3, и кодирует белок состоит из 337 аминокислоты. В CYSLTR1 Промоторная область гена удалена от 665 до 30 п.н. выше его сайта начала транскрипции.[4][5][6]

Выражение

CYSLTR1 мРНК выражается в легких гладкая мышца, легкое макрофаги, моноциты, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, тромбоциты, Т-клетки, В-лимфоциты, плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки (CD34 +), тучные клетки, поджелудочная железа, тонкий кишечник, предстательная железа, интерстициальные клетки из слизистая оболочка носа, гладкомышечные клетки дыхательных путей, бронхиальный фибробласты и сосудистый эндотелиальные клетки.[4][5][7]

Функция

CysLTR1 - это Рецептор, связанный с G-белком который связан с CysLT и когда он привязан к нему лиганды активирует Альфа-субъединица Gq и / или Субъединица Ga связанного с ним G-белка, в зависимости от типа клетки. Действуя через эти G-белки и их субъединицы, связанный с лигандом CysLTR1 активирует ряд путей, ведущих к функции клетки (см. Альфа-субъединица Gq # функция и Субъединица Ga # функция подробнее); порядок эффективности cysLT в стимуляции CysLTR1: LTD4> LTC4> LTE4[6] при этом LTE4, вероятно, не обладает достаточной активностью, чтобы иметь большую активность, которая действует через CysLTR1 in vivo.[5]

Активация CysLTR1 с помощью LTC4 и / или LTD4 на животных моделях и у людей вызывает: дыхательные пути бронхоспазм и гиперчувствительность к средствам, вызывающим сужение бронхов, таким как гистамин; повышенная проницаемость сосудов, отек, приток эозинофилов и нейтрофилов, разрастание гладких мышц, коллаген отложение и фиброз в различных участках тканей; и секреция муцина бокаловидные клетки, бокаловидная ячейка метаплазия, и гипертрофия эпителиальных клеток в мембранах дыхательной системы.[6] Модель животных и ткани человека (доклинические исследования ) предполагают, что антагонисты CysLTR1 обладают защитным / репаративным действием в моделях черепно-мозговой травмы (травма, ишемия -, и холода), рассеянный склероз, аутоиммунный энцефаломиелит, Болезнь Альцгеймера, и болезнь Паркинсона.[8] Активация CysLTR1 также связана в моделях на животных с уменьшением Гематоэнцефалический барьер (то есть увеличение проницаемости капилляров головного мозга для элементов растворимых элементов крови), а также содействие перемещению лейкоцитов из крови в ткани мозга; эти эффекты могут увеличить развитие и частоту Эпилептический припадок а также проникновение переносимых лейкоцитами вирусов, таких как ВИЧ-1 в ткани мозга.[8]

Повышенная экспрессия CysLTR1 наблюдалась в Переходно-клеточная карцинома из мочевой пузырь, нейробластома и другие виды рака мозга, рак простаты, рак груди и колоректальный рак (CRC); действительно, экспрессия опухоли CysLTR1 связана с плохим прогнозом выживаемости у пациентов с раком груди и CRC, а лекарственные ингибиторы CysLTR1 блокируют рост клеток CRC и опухолей in vivo и in vivo (модель на животных) соответственно. Прораковые эффекты CysLTR1 в CRC проявляются из-за его способности активировать пути, которые увеличивают пролиферацию и выживаемость клеток CRC.[9][10]

Другие рецепторы cysLT включают: цистеиниловый рецептор лейкотриена 2 (то есть CysLTR2) и GPR99 (также называемый рецептором оксоглутарата и иногда CysLTR3).[5] Порядок эффективности cysLT в стимуляции CysLTR2: LTD4 = LTC4> LTE4.[6] при этом LTE4, вероятно, не обладает достаточной эффективностью, чтобы иметь большую активность, которая действует через CysLTR2 in vivo.[5] GPR99 по-видимому, является важным рецептором для CysLT, особенно для LTE4. CysLT демонстрируют относительную эффективность LTE4> LTC4> LTD4 в стимулировании GPR99-несущих клеток с GPR99-дефицитными мышами, демонстрирующих дозозависимую потерю ответов проницаемости сосудов кожи на LTE4, но не на LTC4 или LTD4. Эти и другие данные предполагают, что GPR99 является важным рецептором для действия LTE4 in vivo, но не LTD4 или LTC4.[5][11][12]

В GPR17 рецептор, также называемый рецептором нуклеотида урацила / цистеиниллейкотриена, первоначально был определен как рецептор для LTC4, LTD4 и нуклеотиды урацила. Однако более поздние исследования из разных лабораторий не смогли подтвердить эти результаты; они обнаружили, что клетки, несущие GPR17, не реагируют на эти CysLT или нуклеотиды, но обнаружили, что клетки, экспрессирующие рецепторы CysLTR1 и GPR17, демонстрируют заметное снижение связывания LTC4 и что мыши, лишенные GPR17, гиперчувствительны к igE -индуцированная пассивная кожная анафилаксия. GPR17, следовательно, ингибирует CysLTR1, по крайней мере, в этих модельных системах.[13] В отличие от этих исследований, исследования, сосредоточенные на нервных тканях, продолжают обнаруживать, что Клетки-предшественники олигодендроцитов экспрессируют GPR17 и через этот рецептор отвечают на LTC4, LTD4 и определенные пурины (см. GPR17 # Функция ).

В Пуринергический рецептор, P2Y12, хотя они не связываются напрямую и не отвечают на CysLT, по-видимому, активируются как следствие активации CysLT1: блокирование активации P2Y12 либо за счет истощения рецепторов, либо фармакологических методов подавляет многие из CysLTR1-зависимых действий CysLT в различных типах клеток in vitro. как на животной модели аллергического заболевания.[7][14][15][8]

Лиганды

Основные CysLT, а именно LTC4, LTD4, и LTE4, являются метаболитами арахидоновая кислота производится ферментом 5-липоксигеназой, ALOX5, в основном клетками, участвующими в регуляции воспаление, аллергия, и другие иммунные ответы Такие как нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, дендритные клетки, и В-лимфоциты. ALOX5 метаболизирует арахидоновую кислоту до 5,6-эпоксид предшественник, LTA4, на который затем воздействует LTC4-синтаза который присоединяет трипептид γ-глутамил-цистеинил-глицина (т.е. глутатион ) до углерода 6 промежуточного соединения, тем самым образуя LTC4-синтазу. LTC4 затем покидает свои исходные ячейки через Транспортер MRP1 (ABCC1) и быстро преобразуется в LTD4 а затем в LTE4 ) присоединенными к клеточной поверхности ферментами гамма-глутамилтрансферазой и дипептидазой-пептидазой путем последовательного удаления остатков γ-глутамила, а затем остатков глицина.[6][16][17]

Полиморфизм генов

927T / C (нуклеотид тимин заменяет цитозин на позиции 97 CysLTR1 ген) полиморфизм генов в кодовой области CysLTR1 было показано, что он позволяет прогнозировать тяжесть атопии (т. е. предрасположенность к развитию определенных реакций аллергической гиперчувствительности), но не ассоциированной с астмой, в популяции из 341 человека европеоидной расы, проживающих в семьях с парами братьев и сестер из района Саутгемптона в Соединенном Королевстве. Эта тяжесть атопии была наиболее очевидна у братьев и сестер женского пола, но частота этого полиморфизма чрезвычайно мала, а функциональность гена 927T / C и его белка-продукта пока неизвестна.[18][19]

Население небольшого далекого далекого южного атлантического острова Тристан-да-Кунья (266 постоянных, генетически изолированных жителей) страдает высокой распространенностью атопии и астмы. В Ген CysLTR1 вариант продукта, 300G / S (т.е. аминокислота глицин заменяет серин в положении 300 белка CysLTR1), как было показано, в значительной степени связаны с атопией в этой популяции. Вариант CysLTR1 300S проявлял значительную повышенную чувствительность к LTD4 и LTC4, что позволяет предположить, что эта гиперчувствительность лежит в основе его связи с атопией.[20][21]

Клиническое значение

Несмотря на то, что другие рецепторы, упомянутые как реагирующие на CysLT, CysLTR1, по-видимому, играет решающую роль в опосредовании многих патологических ответов на CysLT у людей. Монтелукаст, Зафирлукаст, и Пранлукаст избирательны антагонисты рецепторов для CysLTR1, но не для CysLTR2. Эти препараты используются и / или доказали свою эффективность в качестве профилактики и хронического лечения аллергических и неаллергических заболеваний, таких как: вызванные аллергеном астма и ринит; нестероидный противовоспалительный препарат -индуцированная астма и ринит (см. Аспириновая астма ); астма, вызванная физическими упражнениями и холодным воздухом (см. Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой ); и детство апноэ во сне вследствие гипертрофии аденотонзилляра (см. Приобретенная невоспалительная миопатия # Миопатия, вызванная диетой и травмой ).[16][17][22][23] Однако ответы на эти препараты лукаста сильно различаются: препараты показывают довольно высокие показатели плохой реакции, и около 20% пациентов сообщают об отсутствии изменений симптомов после лечения этими препаратами.[12][24][25] Кажется возможным, что ответы CysLTR2, GPR99 или других рецепторов на CysLT могут вносить вклад в эти заболевания.[7][14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000173198 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б Чжан Дж., Мигита О, Кога М., Шибасаки М., Аринами Т., Ногучи Э. (июнь 2006 г.). «Определение структуры и регуляции транскрипции CYSLTR1 и исследование ассоциации с астмой и ринитом». Детская аллергия и иммунология. 17 (4): 242–9. Дои:10.1111 / j.1399-3038.2005.00347.x. PMID  16771777.
  5. ^ а б c d е ж Сингх Р.К., Тандон Р., Дастидар С.Г., Луч А (ноябрь 2013 г.). «Обзор лейкотриенов и их рецепторов применительно к астме». Журнал астмы. 50 (9): 922–31. Дои:10.3109/02770903.2013.823447. PMID  23859232.
  6. ^ а б c d е Лю М., Йокомизо Т. (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях». Allergology International. 64 (1): 17–26. Дои:10.1016 / j.alit.2014.09.001. PMID  25572555.
  7. ^ а б c Каттанео М (2015). «Рецепторы P2Y12: структура и функции». Журнал тромбоза и гемостаза. 13 Дополнение 1: S10–6. Дои:10.1111 / jth.12952. PMID  26149010.
  8. ^ а б c Гош А, Чен Ф, Такур А, Хонг Х (2016). «Цистинил лейкотриены и их рецепторы: новые терапевтические мишени при заболеваниях центральной нервной системы». ЦНС нейробиология и терапия. 22 (12): 943–951. Дои:10.1111 / cns.12596. ЧВК  6492851. PMID  27542570.
  9. ^ Сингх Р.К., Гупта С., Дастидар С., Луч А. (2010). «Цистеиниллейкотриены и их рецепторы: молекулярные и функциональные характеристики». Фармакология. 85 (6): 336–49. Дои:10.1159/000312669. PMID  20516735.
  10. ^ Савари С., Виннакота К., Чжан Й., Сьоландер А. (2014). «Цистеиниллейкотриены и их рецепторы: преодоление воспаления и колоректального рака». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 20 (4): 968–77. Дои:10.3748 / wjg.v20.i4.968. ЧВК  3921548. PMID  24574769.
  11. ^ Банкова Л.Г., Лай Дж., Йошимото Е., Бойс Дж. А., Остин К. Ф., Канаока Ю., Барретт Н. А. (май 2016 г.). «Лейкотриен E4 вызывает высвобождение муцина из респираторных эпителиальных клеток через рецептор, связанный с G-белком, GPR99». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (22): 6242–7. Дои:10.1073 / pnas.1605957113. ЧВК  4896673. PMID  27185938.
  12. ^ а б Канаока Ю., Маэкава А., Остин К.Ф. (апрель 2013 г.). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего рецептора цистеинил лейкотриена с предпочтением лейкотриенового лиганда E4». Журнал биологической химии. 288 (16): 10967–72. Дои:10.1074 / jbc.C113.453704. ЧВК  3630866. PMID  23504326.
  13. ^ Канаока Ю., Бойс Дж. А. (2014). «Цистеиниллейкотриены и их рецепторы; новые концепции». Исследования аллергии, астмы и иммунологии. 6 (4): 288–95. Дои:10.4168 / aair.2014.6.4.288. ЧВК  4077954. PMID  24991451.
  14. ^ а б Остин К.Ф., Маэкава А., Канаока Ю., Бойс Дж. А. (2009). «Загадка лейкотриена E4: поиск недостающих частей и выявление патобиологических последствий». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 124 (3): 406–14, викторина 415–6. Дои:10.1016 / j.jaci.2009.05.046. ЧВК  2739263. PMID  19647860.
  15. ^ Баптиста-дос-Рейс Р., Мунис В.С., Невес Дж. С. (2015). «Многогранная роль цистеиниллейкотриенов в выработке секреции белка гранул эозинофилов». BioMed Research International. 2015: 1–7. Дои:10.1155/2015/848762. ЧВК  4383494. PMID  25866815.
  16. ^ а б Haeggström JZ, Funk CD (октябрь 2011 г.). «Липоксигеназные и лейкотриеновые пути: биохимия, биология и роль в заболевании». Химические обзоры. 111 (10): 5866–98. Дои:10.1021 / cr200246d. PMID  21936577.
  17. ^ а б Анвар Ю., Сабир Дж. С., Куреши М. И., Шайни К. С. (апрель 2014 г.). «5-липоксигеназа: перспективный лекарственный препарат-мишень против воспалительных заболеваний - биохимическая и фармакологическая регуляция». Текущие цели в отношении лекарств. 15 (4): 410–22. Дои:10.2174/1389450114666131209110745. PMID  24313690.
  18. ^ Аллен Б.В. (1980). «Тормозящее действие резины на рост M. tuberculosis». Бугорок. 61 (2): 91–5. Дои:10.1016/0041-3879(80)90016-1. PMID  6776674.
  19. ^ «WikiGenes - Совместная публикация». WikiGenes - Совместная публикация.
  20. ^ Томпсон, М.Д., Капра В., Такасаки Дж., Мареска Г., Ровати Г.Е., Слуцкий А.С., Лилли К., Замел Н., Макинтайр Бернхэм В., Коул Д.Е., Симинович К.А. (2007). «Функциональный вариант G300S рецептора цистеинил лейкотриена 1 связан с атопией в изоляте Tristan da Cunha». Фармакогенетика и геномика. 17 (7): 539–49. Дои:10.1097 / FPC.0b013e328012d0bf. PMID  17558309.
  21. ^ Яддаден Л., Веронно С., Томпсон М.Д., Рола-Плещинский М., Станкова Дж. (2016). «Клеточная передача сигналов цистеинил лейкотриеновых рецепторов типа 1 вариантов CysLT₁-G300S и CysLT₁-I206S». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 105: 1–8. Дои:10.1016 / j.plefa.2015.12.004. PMID  26869085.
  22. ^ Кар М., Алтынтопрак Н., Мулюк Н. Б., Улусой С., Бафаких С. ​​А., Цинги С. (март 2016 г.). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». Европейский архив оторино-ларингологии. 273 (12): 4111–4117. Дои:10.1007 / s00405-016-3983-8. PMID  26980339.
  23. ^ Усала А., Майорга С., Бланка М., Барбо А., Наконечна А., Сернадас Дж., Готуа М., Брокоу К., Каубет Дж. К., Бирхер А., Атанаскович М., Демоли П., К. Танно Л., Террехорст I, Лагуна Дж. Дж., Романо А., Геан JL (апрель 2016 г.). «Генетические варианты, связанные с реакциями немедленной гиперчувствительности, вызванными лекарствами: систематический обзор в соответствии с PRISMA». Аллергия. 71 (4): 443–62. Дои:10.1111 / все.12821. PMID  26678823.
  24. ^ Томпсон М.Д., Такасаки Дж., Капра В., Ровати Г.Е., Симинович К.А., Бернем В.М., Хадсон Т.Дж., Боссе Й., Коул Д.Е. (2006). «Рецепторы, сопряженные с G-белком, и эндофенотипы астмы: система цистеинил лейкотриена в перспективе». Молекулярная диагностика и терапия. 10 (6): 353–66. Дои:10.1007 / bf03256212. PMID  17154652.
  25. ^ Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, Chinchilli VM, Lemanske RF, Strunk RC, Zeiger RS, Larsen G, Spahn JD, Bacharier LB, Bloomberg GR, Guilbert TW, Heldt G, Morgan WJ, Moss MH, Sorkness CA, Taussig LM (2005). «Характеристика ответов внутри субъекта на флутиказон и монтелукаст при детской астме». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 115 (2): 233–42. Дои:10.1016 / j.jaci.2004.11.014. PMID  15696076.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Лейкотриеновые рецепторы: CysLT1". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9Y271 (Цистеиниловый рецептор лейкотриена 1) на PDBe-KB.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.