GPR84 - GPR84

GPR84
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR84, EX33, GPCR4, рецептор, связанный с G-белком 84
Внешние идентификаторыOMIM: 606383 MGI: 1934129 ГомолоГен: 41370 Генные карты: GPR84
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение GPR84
Геномное расположение GPR84
Группа12q13.13Начинать54,362,445 бп[1]
Конец54,364,487 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

53831

80910

Ансамбль

ENSG00000139572

ENSMUSG00000063234

UniProt

Q9NQS5

Q8CIM5

RefSeq (мРНК)

NM_020370

NM_030720

RefSeq (белок)

NP_065103

NP_109645

Расположение (UCSC)Chr 12: 54.36 - 54.36 МбChr 15: 103.31 - 103.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Вероятный рецептор, связанный с G-белком 84 это белок что у людей кодируется GPR84 ген.[5][6]

Открытие

GPR84 (EX33) был описан практически одновременно двумя группами. Одной из них была группа Тимо Виттенбергера в Zentrum fur Molekulare Neurobiologie, Гамбург, Германия (Виттенберг Т. и др.), А другой - группа Габора Джараи в Исследовательском центре Новартис Хоршэм, Хоршам, Соединенное Королевство. В своих статьях они описали последовательность и профиль экспрессии пяти новых членов семейства рецепторов GPC. Одним из них был GPR84, который до сих пор представляет собой уникальное подсемейство GPCR.

Ген

Hgpr84 располагается на хромосоме 12q13.13, и его кодирующая последовательность не прерывается интронами.[5]

Протеин

И человеческие, и мышиные ORF для GPR84 кодируют белки длиной 396 аминокислотных остатков с 85% идентичностью и поэтому считаются ортологами.[5] Hgpr84 был обнаружен с помощью нозерн-блоттинга в виде транскрипта размером около 1,5 т.п.н. в мозге, сердце, мышцах, толстой кишке, тимусе, селезенке, почках, печени, кишечнике, плаценте, легких и лейкоцитах. Кроме того, были обнаружены транскрипт 1,2 т.п.н. в сердце и сильная полоса в 1,3 т.п.н. в мышцах. Нозерн-блоттинг из разных областей мозга выявил наиболее сильную экспрессию транскрипта 1,5 т.п.н. в мозговом веществе и спинном мозге. Несколько меньше транскриптов было обнаружено в черной субстанции, таламусе и мозолистом теле. Полоса 1,5 т.п.н. была также видна в других областях мозга, но на очень низких уровнях. Клоны EST, соответствующие hgpr84, были получены из В-клеток (лейкоз), нейроэндокринного легкого, а также из микроглиальных клеток.[7] и адипоциты.[8] Более подробное описание профиля экспрессии можно найти на www.genecards.org. Экспрессия GPR84 в состоянии покоя обычно низкая, но она сильно индуцируется при воспалении. Его экспрессия на нейтрофилах может быть увеличена LPS стимуляция и снижена с помощью GM-CSF стимуляция. LPS-индуцированная активация GPR84 не была чувствительна к предварительной обработке дексаматазоном. Также наблюдалось подавление активности GPR84 в дентритных клетках, происходящих от мышей KO цепи FcRgamma.[9] В клетках микроглии индукция GPR84 с интерлейкин-1 (Ил-1) и фактор некроза опухоли α (TNFα) также был продемонстрирован.[7] 24-часовая обработка IL-1β также индуцировала 5,8-кратное увеличение экспрессии GPR84 на PBMC у здоровых людей.[нужна цитата ] . Изучена транскрипционная динамика Т-хелперов пуповинной крови человека, культивируемых в отсутствие и в присутствии цитокинов, способствующих дифференцировке Th1 или Th2. Оказалось, что GPR84 принадлежит к Th1-специфической подгруппе генов.[10] В то время как другая публикация предполагает, что GPR84 скорее является геном типа Th2, связанным с CCL1.[11]

GPR84 также активируется как на макрофагах, так и на нейтрофильных гранулоцитах после LPS стимуляция.[12] Не только LPS вызов, но Энтеротоксин стафилококка B было достаточно, чтобы вызвать 50-кратное увеличение экспрессии GPR84 у изолированного человека. лейкоциты стимулируется по сравнению с экспрессией наивных лейкоцитов.[13] Вирусная инфекция, вызванная вирусом японского энцефалита, также увеличивала экспрессию GPR84 на 2-4,5% в мозге мышей.[14]

Абляция липаза лизосомальной кислоты (Lal - / -) у мышей приводило к аберрантной экспансии миелоидный -производные супрессивные клетки (MDSC) (> 40% в крови и> 70% в костном мозге), которые возникают из-за дисрегуляции продукции миелоидных клеток-предшественников в костном мозге. Ly6G + MDSC у мышей Lal - / - демонстрируют сильную иммуносупрессию Т-клеток, что способствует нарушению пролиферации и функции Т-клеток in vivo. GPR84 был в 9,1 раза активирован в MDSC мышей Lal - / -. GPR84 обычно экспрессируется на низких уровнях в миелоидных клетках и может быть индуцирован in vitro путем стимуляции макрофагальных или микроглиальных клеток LPS, TNFα или PMA. Повышенная экспрессия GPR84 также наблюдалась во время фазы демиелинизации на мышиной модели обратимого купризон-индуцированного демиелинизирующего заболевания. Наконец, было также показано, что экспрессия GPR84 повышена как в нормальном белом веществе, так и в бляшках в головном мозге пациентов с рассеянным склерозом человека. Экспрессия GPR84 увеличивается в образцах всего мозга мышей из экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит до начала клинического заболевания.[15] В культивируемой микроглии в ответ на моделирование избыточного давления взрывной волны экспрессия GPR84 увеличилась в 2,9 раза.[16] У стареющих мышей TgSwe, подвергшихся черепно-мозговой травме, активность GPR84 повышалась в 6,3 раза.[17] Экспрессия GPR84 увеличивалась в 49,9 раза в макрофагах типа M1, выделенных из атеросклеротических поражений аорты у мышей LDLR - / -, получавших западную диету.[18] GPR84 важен для регуляции экспрессии цитокинов: CD4 + Т-клетки от GPR84 - / - мышей показывают повышенную секрецию IL-4 в присутствии анти-CD3 и анти-CD28 антител;[19] GPR84 усиливает LPS-индуцированную секрецию IL12p40 в клетках RAW264.7.[20]Недавняя работа Нагасаки и др. исследовали адипоциты 3T3-L1, сокультивированные с клетками RAW264.7, чтобы изучить это потенциальное взаимодействие.[8] Совместное культивирование RAW264.7 увеличивает экспрессию GPR84 в адипоцитах 3T3-L1, а инкубация с каприновой кислотой может ингибировать TNFα-индуцированное высвобождение адипонектина. Адипонектин регулирует многие метаболические процессы, связанные с глюкозой и жирными кислотами, включая чувствительность к инсулину и распад липидов. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров может увеличить экспрессию GPR84. Авторы предполагают, что GPR84 может объяснить связь между диабетом и ожирением. Поскольку адипоциты выделяют жирные кислоты в присутствии макрофагов, петля повышенной экспрессии GPR84 и ее стимуляция предотвращают высвобождение регулирующих гормонов. Работа над GPR84 все еще находится на ранней стадии, и ее необходимо расширить в контексте патофизиологии и иммунной регуляции. Некоторые люди предполагают роль GPR84 и в приеме пищи. GPR84 экспрессируется в слизистой оболочке тела желудка, и этот рецептор может быть важным просветным сенсором приема пищи и, скорее всего, экспрессируется на энтероэндокринных клетках, где он стимулирует высвобождение пептидных гормонов, включая инкретины, глюкагоноподобный пептид (GLP) 1 и 2.[21]

Лиганды

Лиганды GPR84 предполагают также взаимосвязь между воспалением и восприятием жирных кислот или регуляцией. Свободная жирная кислота со средней длиной цепи (СЖК) с длиной углеродной цепи от C9 до C14. Каприновая кислота (C10: 0), ундекановая кислота (C11: 0) и лауриновая кислота (C12: 0) являются наиболее сильнодействующими.[20] описали эндогенные агонисты GPR84. Не активируется короткоцепочечными и длинноцепочечными насыщенными и ненасыщенными СЖК, индуцированными в моноцитах / макрофагах LPS. Кроме того, активация GPR84 в моноцитах / макрофагах усиливает LPS-стимулированную продукцию IL-12 p40 в зависимости от концентрации.[20] IL-12 играет важную роль в стимулировании клеточно-опосредованного иммунитета для уничтожения патогенов путем индукции и поддержания ответов Т-хелпера 1 и ингибирования ответов Т-хелпера 2.[20] FFA со средней длиной цепи ингибировали индуцированную форсколином продукцию цАМФ и стимулировали связывание [35S] GTPgammaS GPR84-зависимым образом. Значения ЕС50 для среднецепочечных СЖК каприновой кислоты, ундекановой кислоты и лауриновой кислоты при GPR84 (4, 8 и 9 мМ, соответственно, в анализе цАМФ). Эти результаты предполагают, что активация GPR84 с помощью FFA со средней длиной цепи связана с чувствительным к коклюшному токсину путем Gi / o. Помимо FFA со средней длиной цепи, дииндолилметан также был описан как агонист GPR84.[20] Однако целенаправленная селективность этой молекулы также сомнительна, поскольку дииндолилметан также является модулятором рецептора арилуглеводородов.[22] В патентной литературе упоминается, что помимо СЖК со средней длиной цепи, другие вещества, такие как 2,5-дигидрокси-3-ундецил (1,4) бензохинон, икоса-5,8,11,14-тетраиновая кислота и 5S, 6R-дигидрокси-икоса-7. , 9,11,14-тетраеновая кислота (5S, 6RdiHETE) также являются лигандами GPR84.[23] Эти две последние молекулы выступают против утверждения, что длинные цепи FFA не являются лигандами GPR84. На основании этих результатов вполне вероятно, что помимо FFA со средней длиной цепи некоторые FFA с длинной цепью также могут быть эндогенными лигандами GPR84. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Главный медиатор патологических фиброзных путей

В 2018 году было обнаружено, что GPR84 является основным медиатором патологических фиброзных путей.[24]

Препараты под следствием

Молекула GLPG1205 находился под следствием бельгийский твердый Galapagos NV. Его клинический эффект против воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника исследуется в 2015 году в рамках Фазы 2 Proof-of-Concept исследования в язвенный колит пациенты. Результаты, опубликованные в январе 2016 года, показали хорошую фармакокинетику, безопасность и переносимость. Однако намеченная эффективность не была достигнута. Поэтому разработка GLPG1205 для лечения язвенного колита была остановлена.[25]

Молекула PBI-4050, которая ингибирует передачу сигналов GPR84, исследуется канадской биотехнологической фирмой Prometic. По состоянию на август 2018 года он остается многообещающим лекарством от множественного типа фиброза, входящим в фазу 3 клинических испытаний.[26]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000139572 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063234 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Виттенбергер Т., Шаллер ХК, Хеллебранд С. (март 2001 г.). «Стратегия интеллектуального анализа данных с помощью метки экспрессируемой последовательности (EST), которая привела к открытию новых рецепторов, связанных с G-белком». Дж Мол Биол. 307 (3): 799–813. Дои:10.1006 / jmbi.2001.4520. PMID  11273702.
  6. ^ «Ген Entrez: GPR84 G рецептор, связанный с G-белком 84».
  7. ^ а б Бушар С., Паге Дж., Бедар А., Трембле П., Валльер Л. (июнь 2007 г.). «Рецептор 84, связанный с G-белком, белок, связанный с микроглией, экспрессирующийся при нейровоспалительных состояниях». Глия. 55 (8): 790–800. Дои:10.1002 / glia.20506. PMID  17390309. S2CID  5626893.
  8. ^ а б Нагасаки Х., Кондо Т., Фучигами М., Хашимото Х., Сугимура Й., Одзаки Н., Арима Х., Ота А., Ойсо Y, Хамада Y (февраль 2012 г.). «Воспалительные изменения в жировой ткани усиливают экспрессию GPR84, рецептора среднецепочечных жирных кислот: TNFα усиливает экспрессию GPR84 в адипоцитах». FEBS Lett. 586 (4): 368–72. Дои:10.1016 / j.febslet.2012.01.001. PMID  22245676. S2CID  10707457.
  9. ^ van Montfoort N; ‘T Hoen PAC; Лагеря М; Melief CJM; Ossendorp F; Verbeek JS. «Лигирование FcgR на дендритных клетках индуцирует сигнатуру гена широкого иммунного ответа, жестко регулируемую FcgRIIb» (PDF).
  10. ^ Aijö T, Edelman SM, Lönnberg T., Larjo A, Kallionpää H, Tuomela S, Engström E, Lahesmaa R, Lähdesmäki H (2012). «Интегративный подход компьютерной системной биологии определяет дифференциально регулируемые динамические сигнатуры транскриптомов, которые запускают дифференцировку Т-хелперных клеток человека». BMC Genomics. 13: 572. Дои:10.1186/1471-2164-13-572. ЧВК  3526425. PMID  23110343.
  11. ^ Смитс Р.Л., Флёрен В.В., Хе Х, Винк П.М., Вейнандс Ф., Горецка М., Клоп Х., Бауэршмидт С., Гарритсен А., Коенен Х. Дж., Йостен И., Ботинки А.М., Алкема В. (2012). «Профилирование молекулярных путей путей передачи сигнала Т-лимфоцитов; геномные отпечатки Th1 и Th2 определяются с помощью TCR и CD28-опосредованной передачи сигналов». BMC Immunol. 13: 12. Дои:10.1186/1471-2172-13-12. ЧВК  3355027. PMID  22413885.
  12. ^ Латтин Дж. Э., Шредер К., Су А. И., Уокер Дж. Р., Чжан Дж., Уилтшир Т., Сайджо К., Гласс С. К., Хьюм Д. А., Келли С., Сладкий MJ (2008). «Анализ экспрессии рецепторов, связанных с G-белком, в макрофагах мыши». Иммуномные исследования. 4: 5. Дои:10.1186/1745-7580-4-5. ЧВК  2394514. PMID  18442421.
  13. ^ Сетху П., Молдавер Л.Л., Миндринос М.Н., Скумпиа П.О., Таннахилл К.Л., Вильгельми Дж., Эфрон П.А., Браунштейн Б.Х., Томпкинс Р.Г., Тонер М (август 2006 г.). «Микрофлюидная изоляция лейкоцитов из цельной крови для анализа фенотипа и экспрессии генов». Анальный. Chem. 78 (15): 5453–61. Дои:10.1021 / ac060140c. PMID  16878882.
  14. ^ Гупта Н., Рао П.В. (2011). «Транскриптомный профиль ответа хозяина на вирусную инфекцию японского энцефалита». Virol. J. 8: 92. Дои:10.1186 / 1743-422X-8-92. ЧВК  3058095. PMID  21371334.
  15. ^ Gray JC, Potthoff B, Beckmann H, Kayser F, Escobar S, Mozaffarian A, Arnett HA, Kirchner J, Wang S. "GPR84, рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках и потенциальная мишень для лечения рассеянного склероза". Программа № / Плакат №: 824.26 / D5. Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  16. ^ Кейн MJ, Angoa-Pérez M, Francescutti DM, Sykes CE, Briggs DI, Leung LY, VandeVord PJ, Kuhn DM (июль 2012 г.). «Измененная экспрессия генов в культивируемой микроглии в ответ на имитацию избыточного давления взрыва: возможная роль длительности импульса». Neurosci. Латыш. 522 (1): 47–51. Дои:10.1016 / j.neulet.2012.06.012. ЧВК  3396767. PMID  22698585.
  17. ^ Исраэльссон К., Бенгтссон Х., Лобелл А., Нильссон Л.Н., Килберг А., Исакссон М., Вутц Х., Ланнфельт Л., Кулландер К., Хилеред Л., Эбендал Т. (март 2010 г.). «Появление кластеров клеток, экспрессирующих Cxcl10, часто встречается при черепно-мозговой травме и нейродегенеративных расстройствах». Евро. J. Neurosci. 31 (5): 852–63. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2010.07105.x. PMID  20374285. S2CID  24061159.
  18. ^ Kadl A, Meher AK, Sharma PR, Lee MY, Doran AC, Johnstone SR, Elliott MR, Gruber F, Han J, Chen W., Kensler T., Ravichandran KS, Isakson BE, Wamhoff BR, Leitinger N (сентябрь 2010 г.). «Идентификация нового фенотипа макрофагов, который развивается в ответ на атерогенные фосфолипиды через Nrf2». Circ. Res. 107 (6): 737–46. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.109.215715. ЧВК  2941538. PMID  20651288.
  19. ^ Венкатараман К., Куо Ф (ноябрь 2005 г.). «Рецептор, связанный с G-белком, GPR84 регулирует выработку IL-4 Т-лимфоцитами в ответ на перекрестное связывание CD3». Иммунол. Латыш. 101 (2): 144–53. Дои:10.1016 / j.imlet.2005.05.010. PMID  15993493.
  20. ^ а б c d е Ван Дж, Ву Х, Симонавичюс Н., Тиан Х., Линг Л. (ноябрь 2006 г.). «Среднецепочечные жирные кислоты в качестве лигандов для рецептора GPR84, связанного с белком G-сирот». J. Biol. Chem. 281 (45): 34457–64. Дои:10.1074 / jbc.M608019200. PMID  16966319.
  21. ^ Goebel M, Stengel A, Lambrecht NW, Sachs G (март 2011 г.). «Селективная экспрессия генов эпителием тела желудка крысы». Physiol. Геномика. 43 (5): 237–54. Дои:10.1152 / физиолгеномика.00193.2010. ЧВК  3068518. PMID  21177383.
  22. ^ Инь XF, Чен Дж, Мао В., Ван Й.Х., Чен М.Х. (2012). «Селективный модулятор рецептора арилуглеводородов 3,3'-дииндолилметан подавляет рост клеток рака желудка». J. Exp. Clin. Рак Res. 31: 46. Дои:10.1186/1756-9966-31-46. ЧВК  3403951. PMID  22592002.
  23. ^ Заявка WO 2007027661, Hakak Y, Unett DJ, Gatlin J, Liaw CW, «Человеческий рецептор, связанный с G-белком, и его модуляторы для лечения атеросклероза и атеросклеротического заболевания, а также для лечения состояний, связанных с экспрессией MCP-1», опубликовано 2007-08 гг. 03, закреплен за Arena Pharmaceuticals 
  24. ^ https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(17)30804-0/fulltext
  25. ^ http://www.glpg.com/docs/view/56a70f4ad23cf-en
  26. ^ https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(17)30804-0/fulltext

дальнейшее чтение

  • Юсефи С., Купер П.Р., Поттер С.Л., Муек Б., Джарай Г. (июнь 2001 г.). «Клонирование и анализ экспрессии нового рецептора, связанного с G-белком, избирательно экспрессируемого на гранулоцитах». J. Leukoc. Биол. 69 (6): 1045–52. PMID  11404393.
  • Такеда С., Кадоваки С., Хага Т., Такаэсу Х., Митаку С. (июнь 2002 г.). «Идентификация генов рецепторов, связанных с G-белком, из последовательности генома человека». FEBS Lett. 520 (1–3): 97–101. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 02775-8. PMID  12044878. S2CID  7116392.