Сфингозин-1-фосфат - Википедия - Sphingosine-1-phosphate

«S1p» перенаправляется сюда. Для протеазы site-1 см. Мембраносвязанная протеаза сайта-1 фактора транскрипции.
Сфингозин-1-фосфат
Skeletal formula of sphingosine-1-phosphate
Space-filling model of the sphingosine-1-phosphate anion
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.164.436 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSHсфингозин + 1-фосфат
UNII
Характеристики
C18ЧАС38НЕТ5п
Молярная масса379.472
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Сфингозин-1-фосфат (S1P) это сигнализация сфинголипид, также известный как лизосфинголипид. Его также называют биоактивным липидным медиатором. Сфинголипиды в целом образуют класс липидов, характеризующихся определенным алифатическим аминоспиртом, который сфингозин.

Производство

S1P образуется из керамида,[1] который состоит из сфингозина и жирной кислоты. Керамидаза, фермент, в основном присутствующий в плазматической мембране, превращает церамид в сфингозин.[1] Затем сфингозин фосфорилируется изоферментами сфингозинкиназы (SK).[2] Есть два идентифицированных изофермента, SK1 и SK2.[3][4][5] Эти два фермента имеют разное тканевое распределение. SK1 высоко экспрессируется в селезенке, легких и лейкоцитах.[3] В то время как SK2 высоко экспрессируется в печени и почках.[3] SK2 располагается в основном в митохондриях, ядре и эндоплазматическом ретикулуме, тогда как SK1 в основном располагается в цитоплазме и клеточной мембране.[6][7][8]

Метаболизм и деградация

S1P может дефосфорилироваться до сфингозина сфингозинфосфатазами и может быть необратимо разрушен ферментом, сфингозинфосфатлиазой.

Функция

S1P представляет собой липидный медиатор, передающийся с кровью, в частности, в сочетании с липопротеинами, такими как липопротеины высокой плотности (HDL).[9] Его меньше в тканевых жидкостях. Это называется градиентом S1P, который, по-видимому, имеет биологическое значение для переноса иммунных клеток.

Первоначально он считался внутриклеточным вторичным мессенджером, но было обнаружено, что он является внеклеточным лигандом для рецептора, связанного с G-белком. S1PR1 в 1998 году. Сейчас известно, что Рецепторы S1P являются членами лизофосфолипидный рецептор семья. На сегодняшний день описано пять. Большинство биологических эффектов S1P опосредовано передачей сигналов через рецепторы клеточной поверхности.

Хотя S1P важен для всего человеческого организма, он является основным регулятором сосудистой и иммунной систем. Кроме того, это может быть актуально в кожа. В сосудистой системе S1P регулирует ангиогенез, стабильность и проницаемость сосудов. В иммунной системе он теперь признан основным регулятором движения Т- и В-клеток. Взаимодействие S1P со своим рецептором S1PR1 необходим для выхода иммунных клеток из лимфоидных органов (например, вилочковой железы и лимфатических узлов) в лимфатические сосуды. Было показано, что ингибирование рецепторов S1P имеет решающее значение для иммуномодуляции. Также было показано, что S1P напрямую подавляет TLR опосредованный иммунный ответ Т-клеток.[10]

Группа исследователей под руководством ученого из Медицинского колледжа Вейлла Корнелла обнаружила, что красные кровяные тельца выполняют вторую жизненно важную функцию: ангиогенез. Учитывая его роль в создании новых кровеносных сосудов, ученые признают, что S1P имеет жизненно важное значение для здоровья человека и играет важную роль в некоторых заболеваниях, таких как рак. И хотя известно, что S1P передается через кровь, до этого исследования никто не осознавал, что S1P поставляется эритроцитами для контроля роста кровеносных сосудов.

Клиническое значение

Уровни S1P (в диапазоне 5-40 мкмоль / л) повышаются в 5-10 раз при асците пациентов с раком яичников. S1P в этой физиологической концентрации стимулирует миграцию и инвазию эпителиальных клеток рака яичников, но препятствует миграции нормальных эпителиальные клетки поверхности яичников.[11] Большинство (более 90%) случаев рака яичников возникает из-за эпителия яичников. Следовательно, внеклеточный S1P может играть важную роль в прогрессировании рака, способствуя миграции эпителиальных клеток рака яичников.

Озонирование крови человека связано с повышением концентрации S1P в плазме.[12]

Кроме того, S1P модулирует распространение клеток кожи. В частности, это относится к кератиноциты[13] пока фибробласты не рассматриваются таким образом, кроме роста и дифференцировки клеток, тогда как S1P подавляет эпидермальную пролиферацию, поскольку глюкокортикоиды действительно, он отличается от них тем, что не снижается пролиферация дермальных фибробластов. Фактически, S1P даже активирует производные фибробластов. внеклеточный матрикс производство белка.

Как наркотик

Было показано, что введение S1P защищает ооциты от химиотерапевтических агентов. in vitro,[14][15][16] а также in vivo от химиотерапевтического и лучевого лечения.[14][17][18][19] которые в противном случае вызывают апоптоз ячеек. S1P защищает ткань яичников ксенотрансплантаты в SCID модели мышей от радиации атрезия.[19] В животные модели эти защищенные ооциты были использованы для получения здорового живого молодняка.[17][20] Радиотерапия и химиотерапия могут вызвать апоптоз фолликулы яичников, вызывая преждевременная недостаточность яичников,[21] и поэтому S1P представляет большой интерес для сохранения фертильности.[22] Однако его механизм ингибирования путь апоптоза сфингомиелина может также мешать апоптоз действие химиопрепаратов.[23]

Благодаря гиперпролиферативному действию против эпидермальных клеток, S1P считается активным фармацевтическим ингредиентом при гиперпролиферативных кожных заболеваниях, в частности, псориазе обыкновенном и обыкновенных угрях.[нужна цитата ]

Хотя S1P активен при очень низких концентрациях, его биодоступность в коже человека вызывает беспокойство. Поэтому лекарство для местного применения на основе конкретных носителей лекарственного средства считается неизбежным.[нужна цитата ]

Как мишень для наркотиков

Lpath Inc произвел и оптимизировал моноклональное антитело против S1P (Сфингомаб ). Сфингомаб может абсорбировать S1P из внеклеточной жидкости, тем самым снижая эффективную концентрацию S1P.[нужна цитата ]

Сонепцизумаб экспериментальный анти-S1P моноклональное антитело клинические испытания фазы II для карцинома почек.[24] Сонепцизумаб (LT1009) в качестве АСОНЕП (для внутривенной инъекции) был изучен для лечения солидных опухолей.[25] Как iSONEP, состав для интравитреальной инъекции, он был исследован на возрастная дегенерация желтого пятна.[26]

Рецептор (ы) S1P как мишень для лекарства

Есть 5 видов Сфингозин-1-фосфатный рецептор.

Модуляторы рецепторов S1P

Наркотик финголимод (FTY720), который агонизирует рецептор S1P,[27] предотвращает перемещение аутоиммунных лимфоцитов из лимфоидных органов в центральную нервную систему. В клинических испытаниях фазы III было показано, что он уменьшает рецидивы и улучшает другие исходы при рассеянном склерозе.[28][29] Было показано, что S1P, а также FTY720 обладают противовоспалительными свойствами при низких концентрациях и предотвращают моноцитарно-эндотелиальные взаимодействия в аорте, возможно, через рецептор S1P1.[30][31]

ОНО-4641 (препарат Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) представляет собой агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который удерживает лимфоциты в лимфатических узлах и тем самым препятствует проникновению лимфоцитов в очаги поражения. Таким образом, ожидается, что соединение будет лекарством для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, который рассматривается как неизлечимое заболевание.[нужна цитата ]

Озанимод является агонистом рецепторов S1P1 и S1P5.[32] и был изучен для различных форм рассеянный склероз.[33]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ а б Мендельсон, Карен; Эванс, Тодд; Хла, Тимофей (1 января 2014 г.). «Передача сигналов сфингозин-1-фосфата». Разработка (Кембридж, Англия). 141 (1): 5–9. Дои:10.1242 / dev.094805. ISSN  0950-1991. ЧВК  3865745. PMID  24346695.
  2. ^ Шпигель, Сара; Мильстиен, Шелдон (26 января 2007 г.). «Функции многогранного семейства сфингозинкиназ и некоторых близких родственников». Журнал биологической химии. 282 (4): 2125–2129. Дои:10.1074 / jbc.R600028200. ISSN  0021-9258. PMID  17135245.
  3. ^ а б c Liu, H .; Sugiura, M .; Nava, V. E .; Edsall, L.C .; Kono, K .; Poulton, S .; Milstien, S .; Kohama, T .; Шпигель, С. (30 июня 2000 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика новой изоформы сфингозинкиназы млекопитающих типа 2». Журнал биологической химии. 275 (26): 19513–19520. Дои:10.1074 / jbc.M002759200. ISSN  0021-9258. PMID  10751414.
  4. ^ Масейка, Майкл; Санкала, Хайди; Hait, Nitai C .; Ле Стунф, Эрве; Лю, Хун; Томан, Рашель; Кольер, Клэйборн; Чжан, Мин; Атлас, Лесли S .; Merrill, Alfred H .; Мильстиен, Шелдон (4 ноября 2005 г.). «SphK1 и SphK2, изоферменты сфингозинкиназы с противоположными функциями в метаболизме сфинголипидов». Журнал биологической химии. 280 (44): 37118–37129. Дои:10.1074 / jbc.M502207200. ISSN  0021-9258. PMID  16118219.
  5. ^ Лю, Хун; Чакраварти, Дебяни; Масейка, Майкл; Мильстиен, Шелдон; Шпигель, Сара (2002). «Сфингозинкиназы: новое семейство липидкиназ». Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 71: 493–511. Дои:10.1016 / s0079-6603 (02) 71049-0. ISBN  9780125400718. ISSN  0079-6603. PMID  12102559.
  6. ^ Strub, Graham M .; Пайлард, Мелани; Лян, Цзе; Гомес, Людовик; Аллегуд, Джереми Ч .; Hait, Nitai C .; Масейка, Майкл; Прайс, Меган М .; Чен, Цюнь; Симпсон, Дэвид С .; Кордула, Томаш (февраль 2011 г.). «Сфингозин-1-фосфат, продуцируемый сфингозинкиназой 2 в митохондриях, взаимодействует с запретитином 2, чтобы регулировать сборку и дыхание комплекса IV». Журнал FASEB. 25 (2): 600–612. Дои:10.1096 / fj.10-167502. ISSN  1530-6860. ЧВК  3023391. PMID  20959514.
  7. ^ Адамс, Дэвид Р .; Пайн, Сьюзен; Пайн, Найджел Дж. (Май 2016 г.). «Сфингозинкиназы: новые открытия в области структуры и функции» (PDF). Тенденции в биохимических науках. 41 (5): 395–409. Дои:10.1016 / j.tibs.2016.02.007. ISSN  0968-0004. PMID  27021309.
  8. ^ Фукуда, Ю; Кихара, Акио; Игараси, Ясуюки (12 сентября 2003 г.). «Распределение активности сфингозинкиназы в тканях мыши: вклад SPHK1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 309 (1): 155–160. Дои:10.1016 / s0006-291x (03) 01551-1. ISSN  0006-291X. PMID  12943676.
  9. ^ Саттлер К., Левкау Б. (май 2009 г.). «Сфингозин-1-фосфат как медиатор эффектов липопротеинов высокой плотности в защите сердечно-сосудистой системы». Сердечно-сосудистые исследования. 82 (2): 201–11. Дои:10.1093 / cvr / cvp070. PMID  19233866.
  10. ^ Шарма, N; и другие. (2013). «Сфингозин-1-фосфат подавляет индуцированную TLR секрецию CXCL8 из человеческих Т-клеток». J Leukoc Biol. 93 (4): 521–528. Дои:10.1189 / jlb.0712328. PMID  23345392.
  11. ^ Wang, D; и другие. (2008). «S1P по-разному регулирует миграцию рака яичников человека и поверхностных эпителиальных клеток яичников человека». Мол Рак Тер. 7 (7): 1993–2002. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0088. ЧВК  2649755. PMID  18645009.
  12. ^ Бочковска-Радзивон, B; Чабовская AM; Блахнио-Забельская, А; Лукашук, Б; Липская, А; Чабовски, А; Радзивон, П. (апрель 2015 г.). «Озонирование крови человека увеличивает содержание сфингозин-1-фосфата в плазме». Журнал физиологии и фармакологии. 66 (2): 267–72. PMID  25903957.
  13. ^ Manggau M, Kim DS, Ruwisch L, et al. (Ноябрь 2001 г.). «1Alpha, 25-дигидроксивитамин D3 защищает кератиноциты человека от апоптоза путем образования сфингозин-1-фосфата». Журнал следственной дерматологии. 117 (5): 1241–9. Дои:10.1046 / j.0022-202x.2001.01496.x. PMID  11710939.
  14. ^ а б Морита Ю., Перес Г. И., Пэрис Ф. и др. (Октябрь 2000 г.). «Апоптоз ооцитов подавляется разрушением гена кислой сфингомиелиназы или терапией сфингозин-1-фосфатом». Природа Медицина. 6 (10): 1109–14. Дои:10.1038/80442. PMID  11017141.
  15. ^ Юрисикова А., Ли Х. Дж., Д'Эстен С. Г., Тилли Дж., Перес Г. И. (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные требования для доксорубицин-опосредованной смерти в ооцитах мышей». Гибель клеток и дифференциация. 13 (9): 1466–74. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401819. PMID  16439991.
  16. ^ Perez, Gloria I .; Кнудсон, К. Майкл; Лейкин, Люси; Корсмейер, Стэнли Дж .; Тилли, Джонатан Л. (1 ноября 1997 г.). «Связанные с апоптозом сигнальные пути необходимы для опосредованного химиотерапией разрушения женских половых клеток». Природа Медицина. 3 (11): 1228–1232. Дои:10,1038 / нм1197-1228. PMID  9359697.
  17. ^ а б Пэрис Ф., Перес Г.И., Фукс З. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Сфингозин-1-фосфат сохраняет фертильность у облученных самок мышей без распространения геномных повреждений у потомства». Природа Медицина. 8 (9): 901–2. Дои:10.1038 / нм0902-901. PMID  12205432.
  18. ^ Кая Х., Десдичиоглу Р., Сезик М. и др. (Март 2008 г.). «Оказывает ли сфингозин-1-фосфат защитный эффект на повреждение яичников, вызванное циклофосфамидом и облучением, на модели крыс?». Фертильность и бесплодие. 89 (3): 732–5. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2007.03.065. PMID  17517398.
  19. ^ а б Зелински М.Б., Мерфи М.К., Лоусон М.С. и др. (Март 2011 г.). «Доставка FTY720 in vivo предотвращает радиационно-индуцированную недостаточность яичников и бесплодие у взрослых самок приматов, не являющихся людьми». Фертильность и бесплодие. 95 (4): 1440–5.e1–7. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2011.01.012. ЧВК  3063448. PMID  21316047.
  20. ^ Hancke K, Strauch O, Kissel C, Göbel H, Schäfer W., Denschlag D (январь 2007 г.). «Сфингозин-1-фосфат защищает яичники от повреждений, вызванных химиотерапией in vivo». Фертильность и бесплодие. 87 (1): 172–7. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2006.06.020. PMID  17081530.
  21. ^ Бирн Дж., Страх Т. Р., Гейл М. Х. и др. (Март 1992 г.). «Ранняя менопауза у выживших после рака в подростковом возрасте». Американский журнал акушерства и гинекологии. 166 (3): 788–93. Дои:10.1016/0002-9378(92)91335-8. PMID  1550144.
  22. ^ Блюменфельд, Зеев (1 сентября 2012 г.). «Сохранение функции яичников и фертильности, несмотря на гонадотоксическую химиотерапию». Экспертный обзор эндокринологии и метаболизма. 7 (5): 567–576. Дои:10.1586 / eem.12.40. PMID  30780892.
  23. ^ Roness, H .; Калич-Философ, Л .; Мейроу, Д. (2014). «Профилактика повреждения яичников, вызванного химиотерапией: возможные роли гормональных и негормональных ослабляющих агентов». Обновление репродукции человека. 20 (5): 759–774. Дои:10.1093 / humupd / dmu019. ISSN  1355-4786. PMID  24833728.
  24. ^ [1]
  25. ^ Исследование безопасности ASONEP (Sonepcizumab / LT1009) для лечения запущенных солидных опухолей (ASONEP)
  26. ^ Исследование безопасности iSONEP (Sonepcizumab / LT1009) для лечения неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна
  27. ^ Баумрукер, Т; и другие. (2007). «FTY720, иммуномодулирующий миметик сфинголипидов: перевод нового механизма в клиническую пользу при рассеянном склерозе». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 16 (3): 283–289. Дои:10.1517/13543784.16.3.283. PMID  17302523.
  28. ^ Каппос Л., Радью Е.В., О'Коннор П. и др. (Февраль 2010 г.). «Плацебо-контролируемое испытание перорального финголимода при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии. 362 (5): 387–401. Дои:10.1056 / NEJMoa0909494. HDL:11858 / 00-001M-0000-0012-1FF5-A. PMID  20089952.
  29. ^ Коэн Дж. А., Баркхоф Ф., Коми Дж. И др. (Февраль 2010 г.). «Пероральный финголимод или внутримышечный интерферон при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии. 362 (5): 402–15. Дои:10.1056 / NEJMoa0907839. HDL:2078.1/124998. PMID  20089954.
  30. ^ Болик Д. Т., Сринивасан С., Ким К. В. и др. (Май 2005 г.). «Сфингозин-1-фосфат предотвращает опосредованную фактором некроза опухоли альфа адгезию моноцитов к эндотелию аорты у мышей». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 25 (5): 976–81. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000162171.30089.f6. PMID  15761190.
  31. ^ Whetzel AM, Bolick DT, Srinivasan S et al. (Сентябрь 2006 г.). «Сфингозин-1 фосфат предотвращает моноцитарные / эндотелиальные взаимодействия у мышей NOD с диабетом 1 типа посредством активации рецептора S1P1». Циркуляционные исследования. 99 (7): 731–9. Дои:10.1161 / 01.RES.0000244088.33375.52. PMID  16960101.
  32. ^ Скотт, ФЛ; Клемонс, B; Брукс, Дж; Брахмачари, E; Пауэлл, Р. Дедман, H; Desale, H G; Тимони, Г. А.; Мартинборо, Э (1 июня 2016 г.). «Озанимод (RPC1063) представляет собой мощный агонист рецептора сфингозин-1-фосфата-1 (S1P1) и рецептора-5 (S1P5) с активностью, изменяющей аутоиммунные заболевания». Британский журнал фармакологии. 173 (11): 1778–1792. Дои:10.1111 / bph.13476. ISSN  1476-5381. ЧВК  4867749. PMID  26990079.
  33. ^ Новые рубежи в модуляторах S1P. Март 2017 г.

Рекомендации

дальнейшее чтение