S1PR1 - S1PR1

S1PR1
3v2y.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыS1PR1, CD363, CHEDG1, D1S3362, ECGF1, EDG-1, EDG1, S1P1, сфингозин-1-фосфатный рецептор 1
Внешние идентификаторыOMIM: 601974 MGI: 1096355 ГомолоГен: 1071 Генные карты: S1PR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение S1PR1
Геномное расположение S1PR1
Группа1п21.2Начинать101,236,865 бп[1]
Конец101,243,713 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE EDG1 204642 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1901

13609

Ансамбль

ENSG00000170989

ENSMUSG00000045092

UniProt

P21453

O08530

RefSeq (мРНК)

NM_001400
NM_001320730

NM_007901

RefSeq (белок)

NP_001307659
NP_001391

NP_031927

Расположение (UCSC)Chr 1: 101.24 - 101.24 МбChr 3: 115.71 - 115.72 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 (Рецептор S1P 1 или S1P1), также известный как ген эндотелиальной дифференцировки 1 (EDG1) - это белок что у человека кодируется S1PR1 ген. S1PR1 - это Рецептор, связанный с G-белком который связывает биоактивную сигнальную молекулу сфингозин-1-фосфат (S1P). S1PR1 принадлежит сфингозин-1-фосфатный рецептор подсемейство, состоящее из пяти членов (S1PR1-5).[5] S1PR1 изначально был идентифицирован как обильный транскрипт в эндотелиальных клетках.[6] и он играет важную роль в регуляции структуры цитоскелета эндотелиальных клеток, миграции, образования капиллярно-подобных сетей и созревания сосудов.[7][8] Кроме того, передача сигналов S1PR1 важна в регуляции лимфоцит созревание, миграция и торговля людьми.[9][10]

Структура

S1PR1, как и другие участники GPCR семья состоит из семи трансмембранных спирали расположены в структурно законсервированной связке.[5] Как и другие GPCR, во внеклеточной области S1PR1 состоит из трех петель: ECL1 между спиралями II и III, ECL2 между спиралями IV и V и ECL3 между спиралями VI и VII. По сравнению с другими членами семейства, S1PR1 имеет некоторые особенности. В N-концевой белка сворачивается в виде спирального колпачка над вершиной рецептора и, следовательно, ограничивает доступ лигандов к амфипатический карман для переплета. Эта выраженная амфипатичность действительно согласуется с цвиттерионный природа S1P. Кроме того, спирали ECL1 и ECL2 плотно упаковываются относительно N-концевой спирали, дополнительно закрывая доступ лиганда из внеклеточного пространства. Аналоги S1P или S1P, вероятно, достигают кармана связывания изнутри клеточной мембраны, а не из внеклеточного пространства, может происходить через отверстие между спиралями I и VII. По сравнению с другими GPCR, эта область более открыта из-за разного расположения спиралей I и II по отношению к спирали III.[5] Эта окклюзия пространства доступа лиганда из внеклеточного пространства также может объяснить медленное насыщение связывания рецептора в присутствии избытка лиганда.[11]

Функция

Как и другие члены семейства GPCR, S1PR1 чувствует лиганд извне клетки и активирует внутриклеточные сигнальные пути, которые, наконец, приводят к клеточным ответам. Сигнал преобразованный через ассоциацию рецептора с различными G-белками, которые задействуют ряд систем для последующего усиления сигнала.[12]

Иммунная система

Активация S1PR1 активно участвует в иммунная клетка регулирование и развитие. Сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 также участвует в иммуномодуляции и непосредственно участвует в подавлении врожденных иммунных ответов Т-клеток.[13] В зависимости от G-белка, связанного с S1PR1, достигаются различные клеточные эффекты: граммαi и Gαo модулировать клеточную выживаемость, распространение и подвижность; граммα12 и Gα13 модулировать цитоскелет ремоделирование и изменение формы клеток и граммαq модулирует несколько клеточных эффекторных функций.[12] Все внутриклеточные функции происходят через взаимодействие с Gαi и Gαo: эти два белка рекрутируют другие белки для последующей амплификации сигнала.[12] Основные функции системы S1P-S1PR1:

  1. В фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) и липидозависимый протеинкиназа B (PKB) сигнальный путь увеличивает выживаемость лимфоциты и другие иммунные клетки путем ингибирования апоптоз.
  2. Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) и GTPase RAC отвечают за миграцию лимфоцитов и их взаимодействие с другими клетками или с поверхностями соединительной ткани.[12] S1PR1-дефицитные тимоциты не эмигрируют из тимуса, что приводит к увеличению количества зрелых тимоцитов в тимусе и гиперплазии мозгового вещества, а в крови может быть обнаружено небольшое количество S1PR1-дефицитных Т-клеток. лимфатический узел, селезенка или нелимфоидные органы в этих моделях мышей.[9][10] Размножение иммунных клеток происходит из-за S1P-опосредованных сигналов через GTPase RAS и киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK). IV) Вызванное фосфолипазой C (PLC) повышение уровней внутриклеточного кальция способствует секреции цитокинов и других иммунных медиаторов.[12]

Васкулогенез

S1PR1 - один из основных рецепторов, отвечающих за сосудистый рост и развитие, по крайней мере, во время эмбриогенез.[14] В эндотелиальных клетках сосудов связывание S1P с S1PR1 вызывает миграцию, пролиферацию, выживание клеток и морфогенез в капиллярно-подобные структуры.[15] Более того, связывание S1P с S1PR1 участвует в формировании клеточно-клеточного прилипает к стыкам, поэтому подавляя парацеллюлярная проницаемость из растворенные вещества и макромолекулы.[16][17] Также in vivo было показано, что S1P синергетичен с ангиогенный такие факторы как FGF-2 и VEGF в индукции ангиогенеза и созревания сосудов через S1PR1.[17][18] показали, что S1PR1-КО мышей умерли во время развития из-за дефекта стабилизации сосудов, что позволяет предположить, что этот рецептор важен для развития сосудов. В заключение, несколько свидетельств подтверждают, что S1P через S1PR1 является мощным регулятором роста и развития сосудов, по крайней мере, во время эмбриогенеза.[14]

Клиническое значение

Рак

S1PR1 участвует в подвижности раковых клеток при стимуляции S1P. Сигнальный путь включает RAC-CDC42 и коррелирует с ERK1 и ERK2 активация. Путь RAC-CDC42 приводит к миграции клеток, тогда как Путь ERK приводит к пролиферации и неоваскуляризации[19][20] продемонстрировали, что S1PR1 сильно индуцируется в эндотелиальный клетки во время ангиогенеза опухоли и миРНК против S1PR1 был способен ингибировать ангиогенез и рост опухоли. S1PR1 также участвует в других типах рака: фибросаркома клетки мигрируют при активации S1PR1 с помощью S1P через RAC1 – CDC42 зависимый путь)[21][22] и инвазия клеток рака яичников включает S1PR1 или S1PR3 и мобилизацию кальция.[23]

Рассеянный склероз

S1PR1 участвует в рассеянный склероз. Финголимод, препарат, который усваивает рецептор, одобрен как средство, модифицирующее заболевание при РС. Есть другие Модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов.Van Doorn et al. (2010)[24] наблюдали сильное увеличение экспрессии S1PR1 (и S1PR3) в гипертрофический астроциты как в активных, так и в неактивных очагах РС у пациентов с РС по сравнению с здоровыми пациентами.

Взаимодействия

S1PR1 показал взаимодействовать с Рецептор 5-HT1A,[25] GNAI1,[26] и GNAI3.[26]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000170989 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045092 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Hanson MA, Roth CB, Jo E, Griffith MT, Scott FL, Reinhart G, Desale H, Clemons B, Cahalan SM, Schuerer SC, Sanna MG, Han GW, Kuhn P, Rosen H, Stevens RC (февраль 2012 г.). «Кристаллическая структура рецептора, связанного с липидом G». Наука. 335 (6070): 851–5. Дои:10.1126 / наука.1215904. ЧВК  3338336. PMID  22344443.
  6. ^ Хла Т., Макиаг Т. (июнь 1990 г.). «Обильный транскрипт, индуцируемый при дифференцировке эндотелиальных клеток человека, кодирует полипептид со структурным сходством с рецепторами, связанными с G-белком». J. Biol. Chem. 265 (16): 9308–13. PMID  2160972.
  7. ^ Ли MJ, Ван Броклин JR, Thangada S, Liu CH, Hand AR, Menzeleev R, Spiegel S, Hla T (март 1998 г.). «Сфингозин-1-фосфат как лиганд для рецептора EDG-1, сопряженного с G-белком». Наука. 279 (5356): 1552–5. Дои:10.1126 / science.279.5356.1552. PMID  9488656.
  8. ^ Лю С.Х., Тангада С., Ли М.Дж., Ван Броклин-младший, Шпигель С., Хла Т. (апрель 1999 г.). «Индуцированный лигандом транспорт сфингозин-1-фосфатного рецептора EDG-1». Мол. Биол. Клетка. 10 (4): 1179–90. Дои:10.1091 / mbc.10.4.1179. ЧВК  25247. PMID  10198065.
  9. ^ а б Альенде М.Л., Драйер Дж. Л., Мандала С., Пройа Р. Л. (апрель 2004 г.). «Экспрессия сфингозин-1-фосфатного рецептора S1P1 на Т-клетках контролирует эмиграцию тимуса». J. Biol. Chem. 279 (15): 15396–401. Дои:10.1074 / jbc.M314291200. PMID  14732704.
  10. ^ а б Матлоубиан М., Ло К.Г., Цинамон Дж., Леснески М.Дж., Сюй Y, Бринкманн В., Альенде М.Л., Пройа Р.Л., Цистер Дж. Г. (январь 2004 г.). «Выход лимфоцитов из тимуса и периферических лимфоидных органов зависит от рецептора 1 S1P». Природа. 427 (6972): 355–60. Дои:10.1038 / природа02284. PMID  14737169.
  11. ^ Розен Х., Гонсалес-Кабрера П.Дж., Санна М.Г., Браун С. (2009). «Передача сигналов рецептора сфингозин-1-фосфата». Анну. Преподобный Biochem. 78: 743–68. Дои:10.1146 / annurev.biochem.78.072407.103733. PMID  19231986.
  12. ^ а б c d е Розен Х (сентябрь 2005 г.). «Химические подходы к рецепторам лизофосфолипидов». Простагландины Другие липидные препараты. 77 (1–4): 179–84. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2004.09.011. PMID  16099402.
  13. ^ Шарма Н., Ахаде А.С., Кадри А. (2013). «Сфингозин-1-фосфат подавляет индуцированную TLR секрецию CXCL8 из человеческих Т-клеток». J Leukoc Biol. 93 (4): 521–528. Дои:10.1189 / jlb.0712328. PMID  23345392.
  14. ^ а б Чае С.С., Пайк Дж. Х., Альенде М. Л., Пройа Р. Л., Хла Т. (апрель 2004 г.). «Регуляция развития конечностей сфингозин-1-фосфатным рецептором S1p1 / EDG-1 происходит через ось гипоксии / VEGF». Dev. Биол. 268 (2): 441–7. Дои:10.1016 / j.ydbio.2004.01.001. PMID  15063179.
  15. ^ Ли MJ, Thangada S, Claffey KP, Ancellin N, Liu CH, Kluk M, Volpi M, Sha'afi RI, Hla T. (октябрь 1999 г.). «Сборка адгезивных соединений эндотелиальных клеток сосудов и морфогенез, индуцированный сфингозин-1-фосфатом». Клетка. 99 (3): 301–12. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81661-X. PMID  10555146.
  16. ^ Санчес Т., Эстрада-Эрнандес Т., Пайк Дж. Х., Ву М. Т., Венкатараман К., Бринкманн В., Клаффи К., Хла Т. (ноябрь 2003 г.). «Фосфорилирование и действие иммуномодулятора FTY720 ингибирует сосудистую проницаемость, вызванную фактором роста эндотелиальных клеток». J. Biol. Chem. 278 (47): 47281–90. Дои:10.1074 / jbc.M306896200. PMID  12954648.
  17. ^ а б Гарсия Дж. Г., Лю Ф., Верин А. Д., Бирюкова А., Дечерт М. А., Гертоффер В. Т., Бамберг-младший, Английский язык Д. (сентябрь 2001 г.). «Сфингозин-1-фосфат способствует целостности барьера эндотелиальных клеток посредством Edg-зависимой перестройки цитоскелета». J. Clin. Вкладывать деньги. 108 (5): 689–701. Дои:10.1172 / JCI12450. ЧВК  209379. PMID  11544274.
  18. ^ Лю И, Вада Р., Ямасита Т., Ми И, Дэн С.Х., Хобсон Дж. П., Розенфельдт Х.М., Нава В.Е., Чае С.С., Ли М.Дж., Лю СН, Хла Т., Шпигель С., Проиа Р.Л. (октябрь 2000 г.). «Edg-1, рецептор сфингозин-1-фосфата, связанный с G-белком, необходим для созревания сосудов». J. Clin. Вкладывать деньги. 106 (8): 951–61. Дои:10.1172 / JCI10905. ЧВК  314347. PMID  11032855.
  19. ^ Пайн, штат Нью-Джерси, Пайн С. (июль 2010 г.). «Сфингозин-1-фосфат и рак» (PDF). Nat. Преподобный Рак. 10 (7): 489–503. Дои:10.1038 / nrc2875. PMID  20555359.
  20. ^ Чае С.С., Пайк Дж. Х., Фурно Х., Хла Т. (октябрь 2004 г.). «Потребность в сфингозин-1-фосфатном рецепторе-1 в опухолевом ангиогенезе, продемонстрированная in vivo РНК-интерференцией». J. Clin. Вкладывать деньги. 114 (8): 1082–9. Дои:10.1172 / JCI22716. ЧВК  522258. PMID  15489955.
  21. ^ Фишер К.Э., Поп А., Ко В., Энтис Н.Дж., Сондерс В.Б., Дэвис Г.Е. (2006). «Инвазия опухолевых клеток в коллагеновые матрицы требует координации индуцированного липидными агонистами G-белка и матричной металлопротеиназы-1 мембранного типа передачи сигналов». Мол. Рак. 5: 69. Дои:10.1186/1476-4598-5-69. ЧВК  1762019. PMID  17156449.
  22. ^ Ньялендо С., Мишо М., Больё Э, Роги С., Мерфи Дж., Жинграс Д., Беливо Р. (май 2007 г.). «Src-зависимое фосфорилирование матричной металлопротеиназы мембранного типа I по цитоплазматическому тирозину 573: роль в миграции эндотелиальных и опухолевых клеток». J. Biol. Chem. 282 (21): 15690–9. Дои:10.1074 / jbc.M608045200. PMID  17389600.
  23. ^ Пак К.С., Ким М.К., Ли Х.Й., Ким С.Д., Ли Си, Ким Дж.М., Рю Ш., Бэ Ю.С. (апрель 2007 г.). «S1P стимулирует хемотаксическую миграцию и инвазию в клетки рака яичников OVCAR3». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 356 (1): 239–44. Дои:10.1016 / j.bbrc.2007.02.112. PMID  17349972.
  24. ^ Ван Дорн Р., Ван Хорссен Дж., Верзейл Д., Витте М., Ронкен Е., Ван Хет Хоф Б., Лейкман К., Дейкстра С. Д., Ван Дер Валк П., Рейджеркерк А., Алевийнсе А. Е., Петерс С. Л., Де Фрис Х. Э. (сентябрь 2010 г.). «Сфингозин-1-фосфатные рецепторы 1 и 3 активируются при рассеянном склерозе». Глия. 58 (12): 1465–76. Дои:10.1002 / glia.21021. PMID  20648639.
  25. ^ Салим К., Фентон Т., Бача Дж., Уриен-Родригес Х., Боннер Т., Скиннер Х.А., Уоттс Э., Керби Дж., Хилд А., Бир М., Макаллистер Дж., Гостевой ПК (май 2002 г.). «Олигомеризация рецепторов, связанных с G-белком, продемонстрированная селективной коиммунопреципитацией». J. Biol. Chem. 277 (18): 15482–5. Дои:10.1074 / jbc.M201539200. PMID  11854302.
  26. ^ а б Ли MJ, Evans M, Hla T. (май 1996 г.). «Индуцибельный G-белок-связанный рецептор edg-1 передает сигнал через G (i) / митоген-активируемый протеинкиназный путь». J. Biol. Chem. 271 (19): 11272–9. Дои:10.1074 / jbc.271.19.11272. PMID  8626678.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.