Метаботропный рецептор глутамата 2 - Metabotropic glutamate receptor 2

GRM2
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGRM2, GPRC1B, MGLUR2, mGlu2, глутаматный метаботропный рецептор 2, mGluR2, GLUR2
Внешние идентификаторыOMIM: 604099 MGI: 1351339 ГомолоГен: 20229 Генные карты: GRM2
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение GRM2
Геномное расположение GRM2
Группа3п21.2Начинать51,707,068 бп[1]
Конец51,718,613 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GRM2 208465 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2912

108068

Ансамбль

ENSG00000164082

ENSMUSG00000023192

UniProt

Q14416

Q14BI2

RefSeq (мРНК)

NM_000839
NM_001349116
NM_001349117

NM_001160353

RefSeq (белок)

NP_000830
NP_001336045
NP_001336046

NP_001153825

Расположение (UCSC)Chr 3: 51.71 - 51.72 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Метаботропный рецептор глутамата 2 (mGluR2) представляет собой белок что у людей кодируется GRM2 ген.[4][5] mGluR2 - это Рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который сочетается с Альфа-субъединица Gi.[6] Рецептор функционирует как ауторецептор для глутамат, который при активации препятствует опорожнению везикулярного содержимого в пресинаптический терминал глутаматергических нейронов.

Структура

У человека mGluR2 кодируется GRM2 ген на хромосоме 3. По крайней мере, три изоформы, кодирующие белок, предсказываются на основе информации о геноме, а также многочисленные некодирующие изоформы. Белок mGluR2 представляет собой трансмембранный белок с семью проходами.

Функция

У человека mGluR2 экспрессируется только в головном мозге, а не в какой-либо другой ткани.[7] В головном мозге mGluR2 экспрессируется в нейроны а также астроциты. Субклеточно mGluR2 преимущественно располагается на пресинаптический терминал, хотя он также выражен на постсинаптический терминал.[8]

Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой семейство G-белковые рецепторы, которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств: Группа I включает GRM1 и GRM5 и эти рецепторы, как было показано, активируют фосфолипазу C. Группа II включает mGluR2 (этот рецептор) и GRM3 а в группу III входят GRM4, GRM6, GRM7 и GRM8. Рецепторы группы II и III связаны с ингибированием циклический AMP каскадом, но различаются избирательностью к агонистам.[5]

Белковые взаимодействия

mGluR2 способен образовывать гетеромерный комплекс с различными другими различными GPCR. Один пример - с изоформой mGluR4. Гетеромер mGluR2-mGluR4 демонстрирует фармакологический профиль, отличный от мономеров родительского рецептора.[9] Другой пример - рецептор серотонина 2A (5HT2A); Смотри ниже.

Фармакология

Развитие подтипа-2-селективного положительные аллостерические модуляторы (PAM) в последние годы стабильно росли.[10] Потенцирование mGluR2 - это новый подход к лечению шизофрении.[11][12] С другой стороны, антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы mGluR2/3 иметь потенциал как антидепрессант наркотики.[13][14][15][16][17]

Агонисты

  • Соединение 1d (см. Ссылку)[18][19]

PAM

Высокоселективный PAM mGluR2 (2010),[20] аналог БИНА
  • JNJ-46356479[21]
  • JNJ-40411813[22]
  • ГСК-1331258[23]
  • Имидазо [1,2-а] пиридины[24]
  • 3-арил-5-феноксиметил-1,3-оксазолидин-2-оны[25]
  • 3- (Имидазолилметил) -3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-ил) метиловые эфиры: сильнодействующие, устойчивые при пероральном приеме.[26]
  • BINA:[27][28] мощный; скромный агроаллостерический модулятор; сильная активность in vivo.
  • LY-487 379:[29][30][31] лишены ортостерической активности; вместе с родственными 3-пиридилметилсульфонамидами[32][33] опубликован первый селективный потенциатор подтипа 2 (2003).

Антагонисты

ДН

  • 7,8-дихлор-4- [3- (2-метилпиридин-4-ил) фенил] -1,3-дигидро-1,5-бензодиазепин-2-он и родственные соединения.[34]
  • MNI-137 - 8-бром-4- (2-цианопиридин-4-ил) -1H-бензо [b] [1,4] диазепин-2 (3H) -он[35]
  • RO4491533 - 4- [3- (2,6-диметилпиридин-4-ил) фенил] -7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо [b] [1,4] диазепин-2-он[36]

Роль в галлюциногенезе

Много психоделический наркотики (например, LSD-25 ) производят свои эффекты путем привязки к олигомеризованные комплексы из 5HT2A и рецепторы mGlu2.[37][38] Лисурид действует преимущественно или исключительно на негетеромеризованные рецепторы 5HT2A, которые не способны вызывать психоделические эффекты. Благодаря этому лизурид способен снижать галлюциногенные эффекты этих препаратов за счет конкурентной антагонистической активности (создавая эффект молчащего антагониста в присутствии этих препаратов).

Сильные агонисты любой из субъединиц гетерокомплекса 5HT2A-mGlu2R подавляют передачу сигналов через субъединицу-партнер и обратные агонисты для любой субъединицы усиливают передачу сигналов через субъединицу-партнер.

Роль в заражении вирусом бешенства

mGluR2 оказался новым рецептором для вирус бешенства.[39] На поверхности вируса находится гликопротеин, который взаимодействует с рецептором. Вирус бешенства может напрямую связываться с mGLuR2, и комплекс вирус-рецептор вместе интернализуется в клетку. Затем комплекс транспортируется в ранние и поздние эндосомы. Вирус бешенства попадает в клетки клатриннезависимый эндоцитоз что может предполагать, что mGLuR2 также использует этот путь. Еще предстоит выяснить, может ли гликопротеин вируса бешенства действовать как PAM или NAM и таким образом влиять на функцию рецептора.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000164082 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Флор П.Дж., Линдауэр К., Пюттнер И., Рюегг Д., Лукич С., Кнёпфель Т., Кун Р. (апрель 1995 г.). «Молекулярное клонирование, функциональная экспрессия и фармакологическая характеристика человеческого метаботропного рецептора глутамата типа 2». Европейский журнал нейробиологии. 7 (4): 622–9. Дои:10.1111 / j.1460-9568.1995.tb00666.x. PMID  7620613. S2CID  30186477.
  5. ^ а б «Ген Entrez: рецептор глутамата GRM2, метаботропный 2».
  6. ^ Каммермайер П.Дж., Дэвис М.И., Икеда С.Р. (январь 2003 г.). «Специфика связывания метаботропного рецептора глутамата 2 с G белками». Молекулярная фармакология. 63 (1): 183–91. Дои:10.1124 / моль. 63.1.183. PMID  12488551.
  7. ^ «Тканевая экспрессия GRM2 - Резюме - Атлас белков человека». www.proteinatlas.org. Получено 2017-12-28.
  8. ^ Jin LE, Wang M, Yang ST, Yang Y, Galvin VC, Lightbourne TC, Ottenheimer D, Zhong Q, Stein J, Raja A, Paspalas CD, Arnsten AF (ноябрь 2017 г.). «Механизмы mGluR2 / 3 в дорсолатеральной префронтальной коре приматов: доказательства как пресинаптического, так и постсинаптического действия». Молекулярная психиатрия. 22 (11): 1615–1625. Дои:10.1038 / mp.2016.129. ЧВК  5298940. PMID  27502475.
  9. ^ Инь С., Ноэтцель М.Дж., Джонсон К.А., Заморано Р., Джалан-Сакрикар Н., Грегори К.Дж., Конн П.Дж., Нисвендер К.М. (январь 2014 г.). «Селективное действие новых аллостерических модуляторов позволяет выявить функциональные гетеромеры метаботропных рецепторов глутамата в ЦНС». Журнал неврологии. 34 (1): 79–94. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1129-13.2014. ЧВК  3866496. PMID  24381270.
  10. ^ Fraley ME (сентябрь 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2 для лечения шизофрении». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 19 (9): 1259–75. Дои:10.1517/13543770903045009. PMID  19552508. S2CID  23242384.
  11. ^ Конн П.Дж., Джонс СК (январь 2009 г.). «Перспектива активаторов mGluR2 / 3 в психиатрии». Нейропсихофармакология. 34 (1): 248–9. Дои:10.1038 / npp.2008.156. ЧВК  2907744. PMID  19079073.
  12. ^ Мугуруза К., Меана Дж. Дж., Калладо Л. Ф. (2016). «Метаботропные глутаматные рецепторы группы II как мишени для новых антипсихотических препаратов». Границы фармакологии. 7: 130. Дои:10.3389 / fphar.2016.00130. ЧВК  4873505. PMID  27242534.
  13. ^ Кавасима Н., Карасава Дж., Симадзаки Т., Чаки С., Окуяма С., Ясухара А., Накадзато А. (апрель 2005 г.). «Нейрофармакологические профили антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов II группы». Письма о неврологии. 378 (3): 131–4. Дои:10.1016 / j.neulet.2004.12.021. PMID  15781145. S2CID  26509964.
  14. ^ Беспалов А.Ю., Ван Гаален М.М., Сухотина И.А., Вик К, Мезлер М., Шумейкер Х., Гросс Г. (сентябрь 2008 г.). «Поведенческая характеристика антагониста рецептора mGlu группы II / III, LY-341495, на животных моделях тревоги и депрессии». Европейский журнал фармакологии. 592 (1–3): 96–102. Дои:10.1016 / j.ejphar.2008.06.089. PMID  18634781.
  15. ^ Дуайер Дж. М., Лепак А.Е., Думан Р.С. (май 2012 г.). «Активация mTOR необходима для антидепрессивного эффекта блокады mGluR₂ /». Международный журнал нейропсихофармакологии. 15 (4): 429–34. Дои:10.1017 / S1461145711001702. ЧВК  3580765. PMID  22114864.
  16. ^ Коике Х., Фукумото К., Иидзима М., Чаки С. (февраль 2013 г.). «Роль передачи сигналов BDNF / TrkB в антидепрессантных эффектах антагониста метаботропных рецепторов глутамата группы II в моделях депрессии на животных». Поведенческие исследования мозга. 238: 48–52. Дои:10.1016 / j.bbr.2012.10.023. PMID  23098797. S2CID  19518629.
  17. ^ Фукумото К., Иидзима М., Фунакоши Т., Чаки С. (май 2018 г.). «Стимуляция рецептора 5-HT1A в медиальной префронтальной коре опосредует антидепрессивный эффект антагониста рецептора mGlu2 / 3 у мышей». Нейрофармакология. 137: 96–103. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2018.05.001. PMID  29738849. S2CID  13689614.
  18. ^ Huynh TH, Erichsen MN, Tora AS, Goudet C, Sagot E, Assaf Z, Thomsen C, Brodbeck R, Stensbøl TB, Bjørn-Yoshimoto WE, Nielsen B, Pin JP, Gefflaut T., Bunch L (февраль 2016 г.). «Новые 4-функционализированные аналоги глутамата являются селективными агонистами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 или селективными агонистами метаботропного глутаматного рецептора группы III». Журнал медицинской химии. 59 (3): 914–24. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b01333. PMID  26814576.
  19. ^ Monn JA, Henry SS, Massey SM, Clawson DK, Chen Q, Diseroad BA, Bhardwaj RM, Shane, A .; Фрэнсис Лу, Ван Дж, Рассел М., Хайнц, Б.А., Ван XS (2018). «Синтез и фармакологическая характеристика 2-аминобицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилатов, замещенных C4β-амидом. Идентификация (1S, 2S, 4S, 5R, 6S) -2-амино-4 - [(3 -метоксибензоил) амино] бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота (LY2794193), высокоэффективный и селективный агонист рецептора mGlu3 ». Журнал медицинской химии. 61 (6): 2303–2328. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.7b01481. PMID  29350927.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  20. ^ Dhanya RP, Sidique S, Sheffler DJ, Nickols HH, Herath A, Yang L, Dahl R, Ardecky R, Semenova S, Markou A, Conn PJ, Cosford ND (январь 2011 г.). «Разработка и синтез перорально активного метаботропного рецептора глутамата подтипа-2 (mGluR2), положительного аллостерического модулятора (PAM), который снижает самовведение кокаина у крыс». Журнал медицинской химии. 54 (1): 342–53. Дои:10,1021 / jm1012165. ЧВК  3071440. PMID  21155570.
  21. ^ Cid JM, Tresadern G, Vega JA, de Lucas AI, Del Cerro A, Matesanz E, Linares ML, García A, Iturrino L, Pérez-Benito L, Macdonald GJ, Oehlrich D, Lavreysen H, Peeters L, Ceusters M, Ahnaou А, Дринкенбург В., Маки С., Сомерс М., Трабанко А.А. (сентябрь 2016 г.). "Открытие 8-трифторметил-3-циклопропилметил-7 - [(4- (2,4-дифторфенил) -1-пиперазинил) метил] -1,2,4-триазоло [4,3-a] пиридина (JNJ- 46356479), селективный и пероральный биодоступный аллостерический модулятор рецептора mGlu2 (PAM) ». Журнал медицинской химии. 59 (18): 8495–507. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b00913. PMID  27579727.
  22. ^ «addextherapeutics - ADX71149 для шизофрении». Архивировано из оригинал на 2017-12-16. Получено 2013-01-06.
  23. ^ D'Alessandro PL, Corti C, Roth A, Ugolini A, Sava A, Montanari D, Bianchi F, Garland SL, Powney B, Koppe EL, Rocheville M, Osborne G, Perez P, de la Fuente J, De Los Frailes M , Смит П.В., Филиал С, Нэш Д., Уотсон С.П. (январь 2010 г.). «Идентификация структурно новых, селективных, пероральных биодоступных положительных модуляторов mGluR2». Письма по биоорганической и медицинской химии. 20 (2): 759–62. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.11.032. PMID  20005096.
  24. ^ Tresadern G, Cid JM, Macdonald GJ, Vega JA, de Lucas AI, García A, Matesanz E, Linares ML, Oehlrich D, Lavreysen H, Biesmans I, Trabanco AA (январь 2010 г.). «Скаффолд-переход от пиридонов к имидазо [1,2-a] пиридинам. Новые положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2». Письма по биоорганической и медицинской химии. 20 (1): 175–9. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.11.008. PMID  19932615.
  25. ^ Брнардич Э.Дж., Фрейли М.Э., Гарбаччо Р.М., Лейтон М.Э., Сандерс Дж.М., Калберсон К., Якобсон М.А., Маглиаро Б.К., Хатсон П.Х., О'Брайен Д.А., Хусар С.Л., Усланер Д.М., Филлгроув К.Л., Тан К., Куо Й., Сур С.М., Хартман Г.Д. (май 2010 г.). «3-Арил-5-феноксиметил-1,3-оксазолидин-2-оны как положительные аллостерические модуляторы mGluR2 для лечения шизофрении: усилия по привлечению внимания». Письма по биоорганической и медицинской химии. 20 (10): 3129–33. Дои:10.1016 / j.bmcl.2010.03.089. PMID  20409708.
  26. ^ Чжан Л., Роджерс Б.Н., Дюплантье А.Дж., Макхарди С.Ф., Ефремов И., Берке Х., Цянь В., Чжан А.К., Маклад Н., Кэндлер Дж., Доран А.С., Лаззаро Д.Т., Ганонг А.Х. (октябрь 2008 г.). «3- (Имидазолилметил) -3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-ил) метиловые эфиры: новая серия положительных аллостерических модуляторов mGluR2». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (20): 5493–6. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.09.026. PMID  18812259.
  27. ^ Галичи Р., Джонс С.К., Хемстапат К., Нонг Й., Эчемендия Н.Г., Уильямс Л.С., де Паулис Т., Конн П.Дж. (июль 2006 г.). «Бифенилинданон А, положительный аллостерический модулятор метаботропного рецептора глутамата подтипа 2, оказывает антипсихотические и анксиолитические эффекты у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 318 (1): 173–85. Дои:10.1124 / jpet.106.102046. PMID  16608916. S2CID  14653620.
  28. ^ Bonnefous C, Vernier JM, Hutchinson JH, Gardner MF, Cramer M, James JK, Rowe BA, Daggett LP, Schaffhauser H, Kamenecka TM (октябрь 2005 г.). «Бифенилинданоны: аллостерические потенциаторы метаботропного рецептора глутамата 2 подтипа». Письма по биоорганической и медицинской химии. 15 (19): 4354–8. Дои:10.1016 / j.bmcl.2005.06.062. PMID  16046122.
  29. ^ Джонсон М.П., ​​Баэз М., Ягдманн Г.Э., Бриттон ТС, Большой TH, Каллагаро Д.О., Тиццано Дж. П., Монн Дж. А., Шепп Д. Д. (июль 2003 г.). «Открытие аллостерических потенциаторов для метаботропного рецептора глутамата 2: синтез и селективность подтипа N- (4- (2-метоксифенокси) фенил) -N- (2,2,2-трифторэтилсульфонил) пирид-3-илметиламина». Журнал медицинской химии. 46 (15): 3189–92. Дои:10.1021 / jm034015u. PMID  12852748.
  30. ^ Джонсон М.П., ​​Барда Д., Бриттон Т.К., Эмки Р., Хорнбэк В.Дж., Ягдманн Г.Э., Маккинзи Д.Л., Нисенбаум Е.С., Тиццано Д.П., Шепп Д.Д. (апрель 2005 г.). «Метаботропные потенциаторы рецептора глутамата 2: модуляция рецептора, частотно-зависимая синаптическая активность и эффективность в доклинических моделях тревожности и психоза». Психофармакология. 179 (1): 271–83. Дои:10.1007 / s00213-004-2099-9. PMID  15717213. S2CID  2699540.
  31. ^ Шаффхаузер Х., Роу Б.А., Моралес С., Чавес-Норьега Л.Э., Инь Р., Ячек К., Рао С.П., Бейн Дж., Пинкертон А.Б., Вернье Дж.М., Бристоу Л.Дж., Варни М.А., Даггетт Л.П. (октябрь 2003 г.). «Фармакологическая характеристика и идентификация аминокислот, участвующих в положительной модуляции метаботропных рецепторов глутамата 2 подтипа». Молекулярная фармакология. 64 (4): 798–810. Дои:10,1124 / моль 64.4.798. PMID  14500736.
  32. ^ Барда Д.А., Ван З.К., Бриттон Т.С., Генри С.С., Ягдманн Г.Э., Коулман Д.С., Джонсон М.П., ​​Андис С.Л., Шопп Д.Д. (июнь 2004 г.). «Исследование SAR подтипа селективного аллостерического потенциатора метаботропного рецептора глутамата 2, N- (4-феноксифенил) -N- (3-пиридинилметил) этансульфонамида». Письма по биоорганической и медицинской химии. 14 (12): 3099–102. Дои:10.1016 / j.bmcl.2004.04.017. PMID  15149652.
  33. ^ Pinkerton AB, Vernier JM, Schaffhauser H, Rowe BA, Campbell UC, Rodriguez DE, Lorrain DS, Baccei CS, Daggett LP, Bristow LJ (август 2004 г.). «Фенил-тетразолилацетофеноны: открытие положительных аллостерических потенциаторов для метаботропного рецептора глутамата 2». Журнал медицинской химии. 47 (18): 4595–9. Дои:10.1021 / jm040088h. PMID  15317469.
  34. ^ Чжан М.К., Чжан XL, Ли И, Фань В.Дж., Ван Ю.Х., Хао М., Чжан С.В., Ай Ч.З. (2011). «Исследование количественных взаимосвязей структурной активности и фармакофорного моделирования ряда антагонистов mGluR2». Международный журнал молекулярных наук. 12 (9): 5999–6023. Дои:10.3390 / ijms12095999. ЧВК  3189765. PMID  22016641.
  35. ^ Hemstapat K, Da Costa H, Nong Y, Brady AE, Luo Q, Niswender CM, Tamagnan GD, Conn PJ (июль 2007 г.). «Новое семейство мощных отрицательных аллостерических модуляторов метаботропных рецепторов глутамата II группы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 322 (1): 254–64. Дои:10.1124 / jpet.106.117093. PMID  17416742. S2CID  3820477.
  36. ^ Кампо Б., Калиничев М., Ламбенг Н., Эль-Якуби М., Ройер-Уриос И., Шнайдер М., Легран С., Паррон Д., Жирар Ф., Бессиф А., Поли С., Вожуа Д. М., Ле Поуль Е., Селанир С. (декабрь 2011 г.). «Характеристика отрицательного аллостерического модулятора mGluR2 / 3 в моделях депрессии на грызунах». Журнал нейрогенетики. 25 (4): 152–66. Дои:10.3109/01677063.2011.627485. PMID  22091727. S2CID  207440972.
  37. ^ Морено Дж. Л., Миранда-Аспиазу П., Гарсия-Беа А., Юнкин Дж., Цуй М., Козленков А., Бен-Эзра А., Волудакис Г., Факира А. К., Баки Л., Дж. Й, Георгакопулос А., Морон Дж. А., Миллиган Дж., Лопес- Хименес Дж. Ф., Робакис Н. К., Логотетис Д. Е., Меана Дж. Дж., Гонсалес-Маесо Дж. (Январь 2016 г.). «Аллостерическая передача сигналов через комплекс гетеромерных рецепторов mGlu2 и 5-HT2A и ее потенциальный вклад в шизофрению». Научная сигнализация. 9 (410): ra5. Дои:10.1126 / scisignal.aab0467. ЧВК  4819166. PMID  26758213.
  38. ^ Баки Л., Фрибург М., Юнкин Дж., Элтит Дж. М., Морено Дж. Л., Парк Дж., Высоцкая З., Нарахари А., Силфон СК, Гонсалес-Маесо Дж., Логотетис Д.Е. (май 2016 г.). «Перекрестная передача сигналов в гетеромерах метаботропного рецептора глутамата 2 и серотонина 2А в клетках млекопитающих». Pflügers Archiv. 468 (5): 775–93. Дои:10.1007 / s00424-015-1780-7. ЧВК  4842341. PMID  26780666.
  39. ^ Ван Дж, Ван З, Лю Р., Шуай Л., Ван Х, Ло Дж и др. (Июль 2018). «Метаботропный рецептор глутамата подтипа 2 является клеточным рецептором вируса бешенства». Патогены PLOS. 14 (7): e1007189. Дои:10.1371 / journal.ppat.1007189. ЧВК  6070288. PMID  30028877.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.