Олигомер GPCR - GPCR oligomer
А Олигомер GPCR это белковый комплекс состоящий из небольшого числа (ὀλίγοι олигой "немного", μέρος Méros «часть, часть, компонент») G-белковые рецепторы (GPCR). Это держится вместе ковалентные связи или по межмолекулярные силы. В подразделения в этом комплексе называются протомеры, а несвязанные рецепторы называются мономерами. Гомомеры рецепторов состоят из идентичных протомеров, а гетеромеры - из разных протомеров.
Рецепторные гомодимеры - которые состоят из двух идентичных GPCR - являются простейшими гомомерный Олигомеры GPCR. Рецепторные гетеродимеры - которые состоят из двух разных GPCR - самые простые гетеромерный Олигомеры GPCR.
Существование рецептора олигомеры это общее явление, открытие которого вытеснило преобладающие парадигматический концепция функции рецепторов как простых мономеров и имеет далеко идущие последствия для понимания нейробиологических заболеваний, а также для разработки лекарств.[2][3]
Открытие
Долгое время считалось, что рецепторы передают свои эффекты исключительно из своих основных функциональных форм - в виде мономеров. Первый ключ к разгадке существования олигомеров GPCR восходит к 1975 году, когда Роберт Лефковиц заметил, что β-адренорецепторы отображать отрицательную привязку сотрудничество.[4] В начале 1980-х гг. Предполагалось, что рецепторы могут образовывать более крупные комплексы, так называемая мозаичная форма,[5] где два рецептора могут напрямую взаимодействовать друг с другом.[6] Массовое определение β-адренорецепторов (1982)[7] и мускариновые рецепторы (1983),[8] поддержал существование гомодимер или тетрамерные комплексы. В 1991 году феномен рецепторные помехи наблюдалось между аденозин А2А (A2A) и дофамин D2 рецептор (DRD2), что свидетельствует об образовании гетеромеров.[9] Хотя изначально считалось рецептором гетеродимер, обзор 2015 года показал, что гетеромер A2A-DRD2 является гетеротетрамер состоит из гомодимеров A2A и DRD2 (т.е. двух аденозиновых рецепторов A2A и двух дофаминовых рецепторов D2).[10] Маджио и его сотрудники показали в 1993 году способность мускариновый M3 рецептор и α2C-адренорецептор гетеродимеризовать.[11] Первое прямое доказательство того, что GPCR функционируют как олигомеры in vivo пришли из Овертона и Блумера в 2000 году путем резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET ) анализ рецептора α-фактора в дрожжах Saccharomyces cerevisiae.[12] В 2005 году были предоставлены дополнительные доказательства того, что олигомизерация рецепторов играет функциональную роль в живом организме с регуляторными последствиями.[13] Кристаллическая структура CXCR4 димер был опубликован в 2010 г.[14]
Последствия олигомеризации
Олигомеры GPCR состоят из рецептора димеры, тримеры, тетрамеры, и комплексы более высокого порядка. Эти олигомеры представляют собой объекты, свойства которых могут отличаться от свойств мономеров несколькими способами.[15] Функциональный характер рецептора зависит от его высшее или же четвертичный структура. Внутри одного комплекса протомеры действуют как аллостерические модуляторы другого. Это имеет последствия для:
- снабжение клеточной поверхности рецепторами
- связывание лиганда при соответствующем участок связывания
- то G-белок связь
- GPCR-опосредованный преобразование сигнала
- изменение профиля десенсибилизации
- тенденция к эндоцитоз и интернализация
- постэндоцитотическая судьба рецепторов
Обнаружение
Существуют различные методы обнаружения и наблюдения олигомеров GPCR.[16][17]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ PDB: 4DJH; Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL, Cherezov V, Stevens RC (март 2012 г.) ). «Структура человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с JDTic». Природа. 485 (7398): 327–32. Дои:10.1038 / природа10939. ЧВК 3356457. PMID 22437504.
- ^ Альбизу Л., Морено Дж. Л., Гонсалес-Маесо Дж., Силфон СК (ноябрь 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов, связанных с G-белком: актуальность для неврологических расстройств и нейротерапии». Мишени для лекарств от неврологического расстройства ЦНС. 9 (5): 636–50. Дои:10.2174/187152710793361586. ЧВК 3066024. PMID 20632964.
- ^ Розенфельд Р., Деви Л.А. (март 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов и открытие лекарств». Trends Pharmacol. Наука. 31 (3): 124–30. Дои:10.1016 / j.tips.2009.11.008. ЧВК 2834828. PMID 20060175.
- ^ Limbird LE, Meyts PD, Lefkowitz RJ (июнь 1975 г.). «Бета-адренорецепторы: свидетельство отрицательной кооперативности». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 64 (4): 1160–8. Дои:10.1016 / 0006-291x (75) 90815-3. PMID 1137592.
- ^ Фьюкс К., Боррото-Эскуэла Д.О., Марчеллино Д., Ромеро-Фернандес В., Франковска М., Гвидолин Д., Филип М., Ферраро Л., Вудс А.С., Тараканов А., Сируэла Ф, Агнати Л. Ф., Танганелли С. (2012). «Гетеромеры GPCR и их взаимодействия аллостерический рецептор-рецептор». Curr. Med. Chem. 19 (3): 356–63. Дои:10.2174/092986712803414259. PMID 22335512.
- ^ Birdsall NJM (1982). «Могут ли разные рецепторы напрямую взаимодействовать друг с другом?». Тенденции в неврологии. 5: 137–138. Дои:10.1016/0166-2236(82)90081-9.
- ^ Фрейзер С.М., Вентер Дж.С. (ноябрь 1982 г.). «Размер бета 2-адренергического рецептора легких млекопитающих, определенный с помощью анализа размера мишени и иммуноаффинной хроматографии». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 109 (1): 21–9. Дои:10.1016 / 0006-291x (82) 91560-1. PMID 6297476.
- ^ Ависсар С, Амитай Г, Соколовский М (январь 1983 г.). «Олигомерная структура мускариновых рецепторов показана с помощью фотоаффинного мечения: сборка субъединиц может объяснять состояния агонистов с высоким и низким сродством». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 80 (1): 156–9. Дои:10.1073 / pnas.80.1.156. ЧВК 393329. PMID 6571990.
- ^ Ферре С., фон Эйлер Г., Йоханссон Б., Фредхольм Б. Б., Fuxe K (август 1991 г.). «Стимуляция высокоаффинных аденозиновых рецепторов А2 снижает сродство дофаминовых рецепторов D2 в мембранах полосатого тела крыс» (PDF). Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88 (16): 7238–41. Дои:10.1073 / пнас.88.16.7238. ЧВК 52269. PMID 1678519.
- ^ Ферре С., Бонавентура Дж., Томази Д., Наварро Дж., Морено Е., Кортес А., Луис С., Касадо В., Волков Н. Д. (июнь 2015 г.). «Аллостерические механизмы в гетеротетрамере аденозинового A2A-допамина D2 рецептора». Нейрофармакология. 104: 154–60. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2015.05.028. ЧВК 5754196. PMID 26051403.
- ^ Maggio R, Vogel Z, Wess J (апрель 1993 г.). «Исследования коэкспрессии с мутантными мускариновыми / адренергическими рецепторами предоставляют доказательства межмолекулярного« перекрестного взаимодействия »между рецепторами, связанными с G-белком». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 (7): 3103–7. Дои:10.1073 / пнас.90.7.3103. ЧВК 46245. PMID 8385357.
- ^ Овертон MC, Блюмер KJ (2000). «Рецепторы, связанные с G-белком, действуют как олигомеры in vivo». Curr. Биол. 10 (6): 341–4. Дои:10.1016 / S0960-9822 (00) 00386-9. PMID 10744981.
- ^ Waldhoer M, Fong J, Jones RM, Lunzer MM, Sharma SK, Kostenis E, Portoghese PS, Whistler JL (июнь 2005 г.). «Гетеродимер-селективный агонист демонстрирует in vivo релевантность димеров рецепторов, связанных с G-белком». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102 (25): 9050–5. Дои:10.1073 / pnas.0501112102. ЧВК 1157030. PMID 15932946.
- ^ Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (ноябрь 2010 г.). «Структуры GPCR хемокина CXCR4 с низкомолекулярными и циклическими пептидными антагонистами». Наука. 330 (6007): 1066–71. Дои:10.1126 / science.1194396. ЧВК 3074590. PMID 20929726.
- ^ Вноровски, А; Jozwiak, K (2014). «Гомо- и гетероолигомеризация β2-адренергического рецептора в передаче рецепторов, сигнальных путях и фармакологии рецепторов». Сотовая связь. 26 (10): 2259–65. Дои:10.1016 / j.cellsig.2014.06.016. PMID 25049076.
- ^ Го Х, Ан С, Уорд Р., Ян И, Лю И, Го ХХ, Хао Цюй, Сюй Т.Р. (2017). «Методы, используемые для изучения олигомерной структуры рецепторов, связанных с G-белком». Biosci. Представитель. 37 (2). Дои:10.1042 / BSR20160547. ЧВК 5398257. PMID 28062602.
- ^ Коттет М., Факларис О., Морель Д., Шоллер П., Думазан Е., Тринке Е., Пин Дж. П., Дюрру Т. (2012). «BRET и стратегия FRET с временным разрешением для изучения олигомеризации GPCR: от клеточных линий к нативным тканям». Фронт-эндокринол (Лозанна). 3: 92. Дои:10.3389 / fendo.2012.00092. ЧВК 3401989. PMID 22837753.
дальнейшее чтение
- Смит, Нью-Джерси, Миллиган Дж. (Декабрь 2010 г.). "Аллостерия на гомо- и гетеромеры рецепторов G-белков: неизведанные фармакологические пейзажи". Pharmacol. Rev. 62 (4): 701–25. Дои:10.1124 / пр.110.002667. ЧВК 2993260. PMID 21079041.
- Гонсалес-Маесо Дж. (2011). «Олигомеры GPCR в фармакологии и передаче сигналов». Мол мозг. 4 (1): 20. Дои:10.1186/1756-6606-4-20. ЧВК 3128055. PMID 21619615.
- Саенс дель Бурго Л., Миллиган Г. (2011). «Лигандная регуляция четвертичной структуры GPCR». В Giraldo J, Pin JP (ред.). G-белковые рецепторы: от структуры к функции. Кембридж: Королевское химическое общество. С. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Гилкрист А (2010). Молекулярная фармакология GPCR и нацеливание на лекарства: смена парадигм и новые направления. Хобокен, штат Нью-Джерси: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Боррото-Эскуэла Д. О., Брито I, Ромеро-Фернандес В. и др. (2014). «Сеть гетеродимеров рецепторов, связанных с G-белком (GPCR-HetNet), и ее узловые компоненты». Int J Mol Sci. 15 (5): 8570–90. Дои:10.3390 / ijms15058570. ЧВК 4057749. PMID 24830558.
внешняя ссылка
- «Рецептор, связанный с G-белком - Проект базы знаний по олигомеризации». Медицинский колледж Вейля Корнельского университета. Архивировано из оригинал на 2012-04-28.
- «GRIP Server». Архивировано из оригинал на 2012-06-07. – Nemoto W, Fukui K, Toh H (декабрь 2009 г.). «GRIP: сервер для прогнозирования интерфейсов олигомеризации GPCR». J. Recept. Сигнал Transduct. Res. 29 (6): 312–7. Дои:10.3109/10799890903295143. PMID 19888901.
- «База данных ГРИП». Архивировано из оригинал на 2012-06-10. – Немото В., Фукуи К., То Х (июнь 2011 г.). "GRIPDB - база данных партнеров по взаимодействию рецепторов, связанных с G белком". J. Recept. Сигнал Transduct. Res. 31 (3): 199–205. Дои:10.3109/10799893.2011.563312. PMID 21410407.