GPR17 - GPR17
Нуклеотидный урацил / рецептор цистеинилового лейкотриена это Рецептор, связанный с G-белком что у людей кодируется GPR17 ген расположен на хромосоме 2 в позиции q21.[5][6] Фактические активирующие лиганды и некоторые функции этого рецептора оспариваются.
История
Впервые обнаружен в 1998 году как Орфанный рецептор, т.е. рецептор, активирующий лиганд (ы) и функция которого неизвестны, GPR17 был «деорфанизирован» в исследовании, в котором сообщалось, что он является рецептором для LTC4, LTD4, и нуклеотиды урацила.[7] Как следствие, GPR17 привлек внимание как потенциальный медиатор реакций, вызванных LTC4 и LTD4, а именно: астма, ринит, и крапивница вызваны аллергены, нестероидные противовоспалительные препараты, и упражнения (см. Аспириновая астма ). Последующие отчеты, однако, различались по результатам: исследования, посвященные аллергенам и неаллергенным реакциям, обнаружили, что GPR17-несущие клетки не реагируют на нуклеотиды LTC4, LTD4 и урацила.[8] в то время как исследования нервной ткани обнаружили, что определенные типы GPR17-несущих олигодендроциты действительно отвечаю на них.[7] В отчетах за 2013 и 2014 гг. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии не занял никакой позиции относительно того, какие из них являются истинными лигандами для GPR17.[9][10] GPR17 является конститутивно активным рецептором, то есть рецептором, который имеет базовую активность, которая не зависит от его лигандов, хотя и потенциально усиливается.[9]
Биохимия
GPR17 имеет структуру, которая занимает промежуточное положение между группой рецепторов цистеинил лейкотриена (т.е. цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1 и цистеиниловый рецептор лейкотриена 2 ) и пурин Подсемейство P2Y из 12 рецепторов (см. P2Y рецепторы ), разделяя с ними от 28 до 48% аминокислот. GPR17 - это Рецептор, связанный с G-белком который действует в основном через G-белки, связанные с Альфа-субъединица Gi но также Альфа-субъединица Gq.[7][11] Сообщается, что в соответствии с этими структурными отношениями GPR17 активируется цистеиниллейкотриенами (т.е. LTC4 и LTD4 ), а также пурины (т. е. уридин, Дифосфат уридина (UDP), UDP-глюкоза ). Кроме того, связывая эти рецепторы, GPR17 может димеризовать (то есть связываться с) некоторыми из указанных цистеиниллейкотриеновых или пуриновых рецепторов, опосредуя клеточные ответы, и эта димеризация может объяснить некоторые расхождения, сообщаемые в отношении способности этих лигандов активировать GPR17, выраженную в разных клетках. типы (см. ниже раздел "Функции"). GPR17 также активируется аварийной сигнализацией и атеросклероз -продвижение оксистерины и синтетическими соединениями с самыми разными структурами. Что касается его активирующих лигандов, а также сообщенного взаимодействия с другими рецепторами, связанными с G-белком, GPR17 является беспорядочным рецептором.[7]
Монтелукаст который ингибирует цистеиниловый рецептор лейкотриена 1 и используется в клинической практике для хронического и профилактического лечения аллергических и неаллергических заболеваний, вызванных LTC4 и LTD4, и Кангрелор, который ингибирует пуринергические рецепторы P2Y и одобрен в США как антиагрегантный препарат, ингибируют рецептор GPR17.[7]
Распределение
GPR17 был первой формой клона и высоко экспрессируется в некоторых предшественниках олигодендроцитов в нервной ткани Центральная нервная система (ЦНС); он сверхэкспрессируется в тканях ЦНС, испытывая демиелинизация травмы; в течение 48 часов после травм последнего типа экспрессия GPR17 индуцируется у умирающих нейроны внутри и на границах травмы, при инфильтрации микроглия и макрофаги и в активированных клетках-предшественниках олигодендроцитов.[7]
Функция
Исследования, посвященные аллергическим реакциям и реакциям гиперчувствительности, показали, что лиганды LTC4 и LTD4 для Цистеиниловый рецептор лейкотриена 1 (CysLTR1) и Цистеиниловый рецептор лейкотриена 2, которые опосредуют эти реакции, оспаривают данные о том, что LTC4 и LTD4 являются лигандами для GPR17. Они показали, что клетки, коэкспрессирующие рецепторы CysLTR1 и GPR17, демонстрируют заметное снижение связывания LTC4 и что мыши, лишенные GPR17, гиперчувствительны к igE -индуцированная пассивная кожная анафилаксия. Поэтому они назвали GPR17 функционирующим для ингибирования CysLTR1 в этих модельных системах и, как таковой, может служить для ослабления острых реакций с участием цитируемых LT.[12]
Исследования нервной ткани показывают, что GPR17: а) высоко экспрессируется в предшественниках созревания олигодендроциты но не экспрессируется в зрелых олигодендроцитах, предполагая, что GPR17 должен быть подавлен для того, чтобы клетки-предшественники могли перейти к терминальной дифференцировке олигодендроцитов; б) активирован уридин, Дифосфат уридина (UDP) и UDP-глюкоза стимулировать вовне K + каналы и вышеупомянутые ответы созревания в клетках-предшественниках олигоденроцитов; в) также активируется LTC4 и LTD4; г) более выражено в Центральная нервная система (ЦНС) тканей животных моделей, подвергшихся ишемия, Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, и фокус демиелинизация а также в тканях ЦНС людей, страдающих повреждением мозга из-за ишемия, травма и рассеянный склероз; д) экспрессируются в поврежденных нейронах и связаны с быстрой гибелью и клиренсом этих нейронов в модели повреждения спинного мозга мыши; е) действует для уменьшения степени повреждения спинного мозга в последней модели, основанной на увеличении степени повреждения у мышей с истощенным GPR17; и грамм) действует для уменьшения воспаления, повышения гиппокамп нейрогенез и улучшение обучения и памяти на крысиной модели возрастного когнитивного нарушения, основанной на эффектах антагониста GPR17, монтелукаста, а также истощения GPR17. Исследования показывают, что GPR17 является датчиком повреждения в ЦНС и участвует в разрешении этого повреждения, очищая и / или способствуя повторной миелинизации поврежденных нейронов, вызванной множеством повреждений, возможно, включая старость.[7][13][14][15]
В GPR17 также было обнаружено, что ген регулирует прием пищи ответ, опосредованный FOXO1.[16]
Клиническое значение
GPR17 был предложен в качестве потенциальной фармакологической мишени для лечения рассеянный склероз и травматическое повреждение мозга в людях.[7][15][17]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000144230 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052229 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Raport CJ, Schweickart VL, Chantry D, Eddy RL, Shows TB, Godiska R, Gray PW (январь 1996). «Новые члены семейства генов хемокиновых рецепторов». Журнал биологии лейкоцитов. 59 (1): 18–23. Дои:10.1002 / jlb.59.1.18. PMID 8558062. S2CID 24239900.
- ^ «Ген Entrez: GPR17 G рецептор 17, связанный с G».
- ^ а б c d е ж грамм час Фумагалли М., Лекка Д., Аббраккио МП (2016). «Ремиелинизация ЦНС как новый репаративный подход к нейродегенеративным заболеваниям: роль пуринергической передачи сигналов и P2Y-подобного рецептора GPR17». Нейрофармакология. 104: 82–93. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2015.10.005. PMID 26453964. S2CID 26235050.
- ^ Канаока Ю., Бойс Дж. А. (2014). «Цистеиниллейкотриены и их рецепторы; новые концепции». Исследования аллергии, астмы и иммунологии. 6 (4): 288–95. Дои:10.4168 / aair.2014.6.4.288. ЧВК 4077954. PMID 24991451.
- ^ а б Давенпорт А.П., Александр С.П., Шарман Дж. Л., Поусон А. Дж., Бенсон Х. Э., Монаган А. Е., Лью В. К., Мпамханга С. П., Боннер Т. И., Нойбиг Р. Р., Пин Дж. П., Спеддинг М., Хармар А. Дж. (2013). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVIII. Список рецепторов, связанных с G-белком: рекомендации для новых сочетаний с родственными лигандами». Фармакологические обзоры. 65 (3): 967–86. Дои:10.1124 / пр.112.007179. ЧВК 3698937. PMID 23686350.
- ^ Бэк М., Пауэлл В.С., Далин С.Е., Дразен Дж. М., Эванс Дж. Ф., Серхан С. Н., Шимицу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Е. (2014). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: обзор 7 IUPHAR». Британский журнал фармакологии. 171 (15): 3551–74. Дои:10.1111 / bph.12665. ЧВК 4128057. PMID 24588652.
- ^ Водз-Наскевич К, Павличак Р. (2009). «[Цистеиниллейкотриены и их рецепторы]». Постэпы Биохимии (по польски). 55 (4): 395–405. PMID 20201353.
- ^ Бринк С., Дален С.Е., Дразен Дж., Эванс Дж.Ф., Хэй Д.В., Ровати Г.Э., Серхан К.Н., Шимицу Т., Йокомизо Т. (март 2004 г.). "Международный союз фармакологии XLIV. Номенклатура оксоэйкозаноидных рецепторов". Фармакологические обзоры. 56 (1): 149–57. Дои:10.1124 / пр.56.1.4. PMID 15001665. S2CID 7229884.W
- ^ Ceruti S, Villa G, Genovese T, Mazzon E, Longhi R, Rosa P, Bramanti P, Cuzzocrea S, Abbracchio MP (2009). «P2Y-подобный рецептор GPR17 как датчик повреждения и новая потенциальная цель при повреждении спинного мозга». Мозг. 132 (Pt 8): 2206–18. Дои:10.1093 / мозг / awp147. PMID 19528093.
- ^ Маршаллинджер Дж., Шеффнер И., Кляйн Б., Гельферт Р., Ривера Ф. Дж., Илес С., Грасснер Л., Янссен М., Ротенайхнер П., Шмукермайр С., Корас Р., Бокацци М., Чишти М., Лаглер Ф. Б., Реник М., Бауэр ХК, Сингевальд Н. , Blümcke I, Bogdahn U, Couillard-Despres S, Lie DC, Abbracchio MP, Aigner L (2015). «Структурное и функциональное омоложение головного мозга пожилого возраста одобренным противоастматическим препаратом». Nature Communications. 6: 8466. Дои:10.1038 / ncomms9466. ЧВК 4639806. PMID 26506265.
- ^ а б Burnstock G (май 2016 г.). «Введение в роль пуринергической передачи сигналов в нейродегенерации, нейропротекции и нейрорегенерации». Нейрофармакология. 104: 4–17. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2015.05.031. PMID 26056033. S2CID 38914606.
- ^ Ren H, Orozco IJ, Su Y, Suyama S, Gutiérrez-Juárez R, Horvath TL, Wardlaw SL, Plum L, Arancio O, Accili D (июнь 2012 г.). «Цель FoxO1 Gpr17 активирует нейроны AgRP для регулирования потребления пищи». Клетка. 149 (6): 1314–26. Дои:10.1016 / j.cell.2012.04.032. ЧВК 3613436. PMID 22682251.
- ^ Чен Й, Ву Х, Ван С., Който Х, Ли Дж, Йе Ф, Хоанг Дж, Эскобар С.С., Гоу А., Арнетт Х.А., Трапп Б.Д., Карандикар, Нью-Джерси, Хси Дж, Лу QR (2009). «Олигодендроцит-специфический рецептор, связанный с G-белком GPR17, является внутренним таймером миелинизации». Природа Неврология. 12 (11): 1398–406. Дои:10.1038 / № 2410. ЧВК 2783566. PMID 19838178.
дальнейшее чтение
- Macrez-Leprêtre N, Kalkbrenner F, Morel JL, Schultz G, Mironneau J (апрель 1997 г.). «Гетеротример G-белка Galpha13beta1gamma3 связывает рецептор ангиотензина AT1A с увеличением цитоплазматического Ca2 + в миоцитах воротной вены крысы». Журнал биологической химии. 272 (15): 10095–102. Дои:10.1074 / jbc.272.15.10095. PMID 9092554.
- Блэсиус Р., Вебер Р., Лихтер П., Огилви А. (апрель 1998 г.). «Новый рецептор, связанный с сиротским G-белком, в первую очередь экспрессируемый в головном мозге, локализован на хромосомной полосе человека 2q21». Журнал нейрохимии. 70 (4): 1357–65. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1998.70041357.x. PMID 9523551. S2CID 10174931.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Берриз Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Милштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белок-белок человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Ciana P, Fumagalli M, Trincavelli ML, Verderio C, Rosa P, Lecca D, Ferrario S, Parravicini C, Capra V, Gelosa P, Guerrini U, Belcredito S, Cimino M, Sironi L, Tremoli E, Rovati GE, Martini C , Член парламента Аббраккио (октябрь 2006 г.). «Орфанный рецептор GPR17, идентифицированный как новый двойной урациловый нуклеотид / рецептор цистеинил-лейкотриенов». Журнал EMBO. 25 (19): 4615–27. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601341. ЧВК 1589991. PMID 16990797.