Рецептор глюкагоноподобного пептида-1 - Glucagon-like peptide-1 receptor

GLP1R
Белок GLP1R PDB 3C59.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGLP1R, entrez: 2740, рецептор глюкагоноподобного пептида 1, GLP-1, GLP-1-R, GLP-1R, рецептор глюкагоноподобного пептида 1
Внешние идентификаторыOMIM: 138032 MGI: 99571 ГомолоГен: 1558 Генные карты: GLP1R
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение GLP1R
Геномное расположение GLP1R
Группа6p21.2Начинать39,048,781 бп[1]
Конец39,091,303 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GLP1R 208390 s в формате fs.png

PBB GE GLP1R 208391 s в формате fs.png

PBB GE GLP1R 208401 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2740

14652

Ансамбль

ENSG00000112164

ENSMUSG00000024027

UniProt

P43220

O35659

RefSeq (мРНК)

NM_002062

NM_021332

RefSeq (белок)

NP_002053

NP_067307

Расположение (UCSC)Chr 6: 39.05 - 39.09 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) это рецепторный белок найти на бета-клетки поджелудочной железы и на нейроны мозга. Он участвует в контроле уровень сахара в крови за счет увеличения секреции инсулина. В организме человека он синтезируется ген GLP1R, который присутствует на хромосома 6.[4][5] Он является членом семейство рецепторов глюкагона из G-белковые рецепторы.[6] GLP1R состоит из двух доменов, одного внеклеточного (ECD), который связывает С-концевую спираль GLP-1,[7] и один трансмембранный (TMD) домен[8] который связывает N-концевую область GLP-1.[9][10][11] В домене TMD есть точка опоры полярных остатков, которая регулирует смещенную передачу сигналов рецептора. [9] в то время как трансмембранные спиральные границы[12] и внеклеточная поверхность являются спусковым крючком для предвзятого агонизма.[10]

Лиганды рецепторов человека

GLP1R связывает глюкагоноподобный пептид-1 (GLP1) и глюкагон как его естественные эндогенные агонисты.[13]

Агонисты рецепторов:

Антагонисты рецепторов:

  • [9-39] -GLP-1
  • "Т-0632"[13]
  • "GLP1R0017"[15]

Рецептор положительные аллостерические модуляторы:

Рецепторно-отрицательные аллостерические модуляторы:

Функция и терапевтический потенциал

Известно, что GLP1R экспрессируется в панкреатический бета-клетки. Активированный GLP1R стимулирует аденилилциклаза путь, который приводит к увеличению инсулин синтез и выброс инсулина.[17] Следовательно, GLP1R стал мишенью для разработки лекарств, обычно называемых Агонисты GLP1R лечить сахарный диабет.[18] Эксендин-4 является одним из пептидов, используемых терапевтически для лечения диабета, и способ его биологического связывания с GLP-1R был продемонстрирован с использованием генно-инженерных аминокислот.[14]

GLP1R также экспрессируется в головном мозге.[19] где он участвует в контроле аппетит.[20] Кроме того, мыши, которые сверхэкспрессируют GLP1R, улучшают память и обучаемость.[21]

Чувствительные к растяжению вагусные нейроны в желудке и кишечнике также экспрессируют GLP1R.[22] Нейроны GLP1R особенно плотно иннервируют мышцы желудка и могут связываться с дополнительными системами органов, изменяя дыхание и частоту сердечных сокращений из-за активации.[22]

болезнь Хантингтона

Предполагается, что влияние GLP1R на диабет, поджелудочную железу и нейрозащиту также является потенциальным методом лечения диабета и нарушений энергетического метаболизма, связанных с болезнь Хантингтона влияя на мозг и периферию. Эксендин-4, одобренный FDA антидиабетический агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), был протестирован на мышах с мутированным белком хантингтина человека, показав нейродегенеративные изменения, двигательную дисфункцию, плохой энергетический метаболизм и высокий уровень глюкозы в крови. Обработка эксендином-4 (Ex-4) уменьшала накопление мутировавших агрегатов белка хантинтина человека, улучшала двигательную функцию, увеличивала время выживания, улучшала регуляцию глюкозы и уменьшала патологию головного мозга и поджелудочной железы.[23]

Эксендин-4 увеличивает массу бета-клеток в островках поджелудочной железы, чтобы улучшить высвобождение инсулина и в конечном итоге увеличить поглощение глюкозы. Механизм этого повышения инсулина включает Ex-4 и GLP-1. Когда островки поджелудочной железы подвергаются воздействию GLP-1, наблюдается повышенная экспрессия антиапоптотического гена. bcl-2 и снижение экспрессии проапоптотических генов бакс и каспаза-3, что приводит к увеличению выживаемости клеток. Связывание GLP-1 с его Рецептор, связанный с G-белком активирует различные пути, включая рецептор фактора роста, и соединяется с путями, стимулирующими митогенез. Некоторые из этих путей включают Рэп, Erk1 / 2, MAPK, Б-РАФ, PI3-K, лагерь, PKA, и TORC2 которые активируются, чтобы инициировать экзоцитоз, экспрессия и трансляция гена проинсулина, увеличивают биосинтез инсулина и генетически увеличивают пролиферацию и регенерацию бета-клеток. GLP-1R представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который зависит от глюкозы, а GLP-1 представляет собой пептидный гормон, который действует непосредственно на бета-клетку, чтобы стимулировать секрецию инсулина путем активации передачи сигнала при наличии глюкозы. Когда глюкозы нет, этот рецептор больше не взаимодействует, чтобы стимулировать секрецию инсулина, чтобы предотвратить гипогликемию.[24]

Связь метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину с болезнью Хантингтона, повышенным высвобождением инсулина и пролиферацией бета-клеток агонистом GLP-1, Ex-4, помогает бороться с ущербом, наносимым мутантом. htt в периферических тканях. Агрегация Htt снижает массу бета-клеток и, таким образом, ухудшает высвобождение инсулина и повышает уровень глюкозы в крови. Нарушение гликемического гомеостаза затем влияет на доступность питательных веществ для нейронов и изменяет функцию нейронов, способствуя нейродегенерации и двигательным проблемам, наблюдаемым при болезни Хантингтона. Здоровье нервной системы связано со здоровьем обмена веществ, поэтому лекарство от диабета в качестве лечения болезни Хантингтона является потенциальным лечением. Ex-4 легко проникает через гематоэнцефалический барьер, а GLP-1 и Ex-4, как было показано, действуют на нейроны в головном мозге, оказывая нейрозащитное действие.[23]

В исследованиях на мышах с болезнью Хантингтона ежедневное лечение Ex-4 значительно снижало уровень глюкозы по сравнению с мышами, получавшими физиологический раствор. Он также повысил чувствительность к инсулину примерно на 50%, улучшил стимулируемое инсулином поглощение глюкозы и защитил функцию бета-клеток поджелудочной железы. Болезнь Хантингтона также была связана с дисбалансом в лептин и грелин уровни. Ex-4 восстановил уровень грелина, а также снизил уровень лептина, что позволило мышам с болезнью Хантингтона есть больше и противодействовать симптоматической потере веса. Это лечение восстановило бета-клеточные клетки и структуру островков, уменьшило количество мутировавших агрегатов хантинтина человека в головном мозге и поджелудочной железе, а также улучшило двигательную функцию, о чем свидетельствует повышение уровня активности мышей. Улучшения были обнаружены в областях тела, экспрессирующих GLP-1R. В дополнение к другим его эффектам на мышиной модели болезни Хантингтона ежедневное лечение Ex-4, агониста GLP-1R, значительно замедляло наступление смертности и увеличивало продолжительность жизни примерно на один месяц.[23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000112164 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Торенс Б. (сентябрь 1992 г.). «Клонирование экспрессии рецептора бета-клеток поджелудочной железы для глюкагоноподобного пептида 1 гормона глюко-инкретина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 89 (18): 8641–5. Bibcode:1992PNAS ... 89.8641T. Дои:10.1073 / pnas.89.18.8641. ЧВК  49976. PMID  1326760.
  5. ^ Диллон Дж. С., Танизава Ю., Уиллер М. Б., Ленг XH, Лигон Б. Б., Рабин Д. Ю. и др. (Октябрь 1993 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия рецептора человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)». Эндокринология. 133 (4): 1907–10. Дои:10.1210 / en.133.4.1907. PMID  8404634.
  6. ^ Брубейкер П.Л., Друкер Д.Д. (2002). «Структура-функция семейства рецепторов глюкагона рецепторов, связанных с G-белком: рецепторы глюкагона, GIP, GLP-1 и GLP-2» (PDF). Рецепторы и каналы. 8 (3–4): 179–88. Дои:10.1080/10606820213687. PMID  12529935.
  7. ^ Андервуд С.Р., Гарибай П., Кнудсен Л. Б., Хаструп С., Петерс Г. Х., Рудольф Р., Ридтц-Рунге С. (январь 2010 г.). «Кристаллическая структура глюкагоноподобного пептида-1 в комплексе с внеклеточным доменом рецептора глюкагоноподобного пептида-1». Журнал биологической химии. 285 (1): 723–30. Дои:10.1074 / jbc.M109.033829. ЧВК  2804221. PMID  19861722.
  8. ^ Song G, Yang D, Wang Y, de Graaf C, Zhou Q, Jiang S и др. (Июнь 2017 г.). «Структура трансмембранного домена человеческого рецептора GLP-1 в комплексе с аллостерическими модуляторами». Природа. 546 (7657): 312–315. Bibcode:2017Натура.546..312S. Дои:10.1038 / природа22378. PMID  28514449. S2CID  2141649.
  9. ^ а б Wootten D, Reynolds CA, Koole C, Smith KJ, Mobarec JC, Simms J, et al. (Март 2016 г.). «Связанная водородом полярная сеть в ядре рецептора глюкагоноподобного пептида-1 является точкой опоры для предвзятого агонизма: уроки кристаллических структур класса B». Молекулярная фармакология. 89 (3): 335–47. Дои:10.1124 / моль.115.101246. ЧВК  4767408. PMID  26700562.
  10. ^ а б Wootten D, Reynolds CA, Smith KJ, Mobarec JC, Koole C, Savage EE, et al. (Июнь 2016). «Внеклеточная поверхность рецептора GLP-1 является молекулярным триггером предвзятого агонизма». Клетка. 165 (7): 1632–1643. Дои:10.1016 / j.cell.2016.05.023. ЧВК  4912689. PMID  27315480.
  11. ^ Ян Д., де Грааф К., Ян Л., Сонг Г., Дай А., Цай Х и др. (Июнь 2016). «Структурные детерминанты связывания семи-трансмембранного домена рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R)». Журнал биологической химии. 291 (25): 12991–3004. Дои:10.1074 / jbc.M116.721977. ЧВК  4933217. PMID  27059958.
  12. ^ Wootten D, Reynolds CA, Smith KJ, Mobarec JC, Furness SG, Miller LJ, et al. (Октябрь 2016 г.). «Ключевые взаимодействия консервативных полярных аминокислот, расположенных на трансмембранных спиральных границах в GPCR класса B, модулируют активацию, эффекторную специфичность и смещенную передачу сигналов в рецепторе глюкагоноподобного пептида-1». Биохимическая фармакология. 118: 68–87. Дои:10.1016 / j.bcp.2016.08.015. ЧВК  5063953. PMID  27569426.
  13. ^ а б c d е ж грамм час Магуайр JJ, Давенпорт AP. «Рецептор GLP-1». IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 13 сентября 2015.
  14. ^ а б Куле С., Рейнольдс Калифорния, Мобарек Дж. К., Хик С., Секстон П. М., Сакмар Т. П. (апрель 2017 г.). «Генетически кодируемые кросс-линкеры определяют сайт биологического связывания пептида эксендина-4 в N-концевом домене интактного рецептора человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R)». Журнал биологической химии. 292 (17): 7131–7144. Дои:10.1074 / jbc.M117.779496. ЧВК  5409479. PMID  28283573.
  15. ^ Биггс Э.К., Лян Л., Нейлор Дж., Мадалли С., Кольер Р., Коглан М.П. и др. (Март 2018 г.). «Разработка и характеристика нового антитела к рецептору глюкагоноподобного пептида-1». Диабетология. 61 (3): 711–721. Дои:10.1007 / s00125-017-4491-0. ЧВК  5890879. PMID  29119245.
  16. ^ О'Брайен А., Эндрюс С., Бейг А.Х., Бортолато А., Браун Дж. Х., Браун Г.А. и др. (2019-08-09). «Идентификация нового аллостерического антагониста GLP-1R HTL26119 с использованием дизайна лекарственного средства на основе структуры». Письма по биоорганической и медицинской химии. 29 (20): 126611. Дои:10.1016 / j.bmcl.2019.08.015. PMID  31447084.
  17. ^ Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, Chick WL, Habener JF (май 1987). «Глюкагоноподобный пептид I стимулирует экспрессию гена инсулина и увеличивает уровни циклического АМФ в линии островковых клеток крысы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 84 (10): 3434–8. Bibcode:1987PNAS ... 84.3434D. Дои:10.1073 / pnas.84.10.3434. ЧВК  304885. PMID  3033647.
  18. ^ Холст Дж. Дж. (Май 2004 г.). «Лечение сахарного диабета 2 типа агонистами рецептора GLP-1 или ингибиторами DPP-IV». Мнение экспертов о новых лекарствах. 9 (1): 155–66. Дои:10.1517 / eoed.9.1.155.32952. PMID  15155141.
  19. ^ Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S (октябрь 2015 г.). «Распределение и характеристика клеток, экспрессирующих рецептор глюкагоноподобного пептида-1, в мозге мышей». Молекулярный метаболизм. 4 (10): 718–31. Дои:10.1016 / j.molmet.2015.07.008. ЧВК  4588458. PMID  26500843.
  20. ^ Кинциг КП, Д'Алессио Д.А., Сили Р.Дж. (Декабрь 2002 г.). «Различная роль специфических рецепторов GLP-1 в контроле потребления пищи и реакции на висцеральные заболевания». Журнал неврологии. 22 (23): 10470–6. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-23-10470.2002. PMID  12451146.
  21. ^ Во время MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, et al. (Сентябрь 2003 г.). «Рецептор глюкагоноподобного пептида-1 участвует в обучении и нейропротекции». Природа Медицина. 9 (9): 1173–9. Дои:10,1038 / нм919. PMID  12925848. S2CID  10370218.
  22. ^ а б Уильямс Э.К., Чанг РБ, Strochlic DE, Umans BD, Lowell BB, Liberles SD (июнь 2016 г.). «Сенсорные нейроны, которые обнаруживают растяжение и питательные вещества в пищеварительной системе». Клетка. 166 (1): 209–21. Дои:10.1016 / j.cell.2016.05.011. ЧВК  4930427. PMID  27238020.
  23. ^ а б c Мартин Б., Голден Е., Карлсон О.Д., Пистелл П., Чжоу Дж., Ким В. и др. (Февраль 2009 г.). «Эксендин-4 улучшает гликемический контроль, уменьшает патологии головного мозга и поджелудочной железы, а также увеличивает выживаемость в мышиной модели болезни Хантингтона». Сахарный диабет. 58 (2): 318–28. Дои:10.2337 / db08-0799. ЧВК  2628604. PMID  18984744.
  24. ^ Друкер DJ. «Воскрешение бета-клеток при диабете 2 типа: функция бета-клеток, сохранение и новообразование». Слайды PowerPoint. Medscape.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка