Каберголин - Cabergoline

Каберголин
Cabergoline.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКабасер, Достинекс
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьВиден эффект первого прохода; абсолютная биодоступность неизвестна
Связывание с белкамиУмеренно связанный (40–42%); независимый от концентрации
МетаболизмПеченочный, преимущественно за счет гидролиза ацилмочевина связь или фрагмент мочевины
Устранение период полураспада63–69 часов (ориентировочно)
ЭкскрецияМоча (22%), кал (60%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.155.380 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС37N5О2
Молярная масса451.615 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Каберголин (торговые марки Достинекс и др.), спорынья производная, это мощный дофаминовый рецептор агонист на D2 рецепторы. Исследования на крысах показывают, что каберголин имеет прямой тормозящий влияет на гипофиз лактотроф (пролактин ) клетки.[1] Он часто используется в качестве агента первой линии при управлении пролактиномы из-за его более высокого сродства к D2 рецепторов, менее серьезные побочные эффекты и более удобный режим дозирования, чем у более старых бромокриптин, хотя во время беременности все же часто выбирают бромокриптин, поскольку данных о безопасности применения каберголина во время беременности меньше.

Он был запатентован в 1980 году и разрешен к применению в медицине в 1993 году.[2]

Медицинское использование

Не по назначению

Иногда он использовался в качестве дополнения к СИОЗС антидепрессанты поскольку есть некоторые свидетельства того, что он противодействует определенным побочные эффекты из тех наркотики, например, сокращенный либидо и аноргазмия. Также было высказано предположение, что у него есть возможность развлекательный использовать для уменьшения или устранения мужского пола период отражения, тем самым позволяя мужчинам испытывать многократные эякуляторные оргазмы в быстрой последовательности, и по крайней мере два научных исследования подтверждают эти предположения.[6][7]:e28 – e33 Кроме того, систематический обзор и метаанализ показали, что профилактическое лечение каберголином снижает частоту, но не тяжесть синдром гиперстимуляции яичников (OHSS), без ущерба для исходов беременности, у женщин, подвергающихся стимулированным циклам экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО ).[8] Кроме того, исследование на крысах показало, что каберголин снижает добровольное потребление алкоголя, возможно, за счет увеличения GDNF выражение в вентральная тегментальная область.[9]

Беременность и период лактации

Относительно мало известно о влиянии этого лекарства на беременность и кормление грудью. В некоторых случаях связанные бромокриптин может быть альтернативой, когда ожидается беременность.[нужна цитата ]

  • Беременность: имеющиеся предварительные данные указывают на несколько повышенный уровень врожденный аномалии у пациенток, забеременевших на фоне лечения каберголином.[нужна цитата ]. Однако одно исследование пришло к выводу, что «воздействие каберголина на плод на ранних сроках беременности не вызывает какого-либо увеличения риска выкидыша или пороков развития плода». [10]
  • Кормление грудью: У крыс каберголин был обнаружен в материнской молоко. Поскольку неизвестно, наблюдается ли этот эффект и у людей, кормление грудью обычно не рекомендуется, если / когда лечение каберголином необходимо.
  • Подавление лактации: В некоторых странах каберголин (Достинекс) иногда используется в качестве средства для подавления лактации. Он также используется в ветеринарии для лечения ложная беременность у собак.

Противопоказания и меры предосторожности

Побочные эффекты

Побочные эффекты в основном зависят от дозы. Гораздо более серьезные побочные эффекты сообщаются при лечении болезни Паркинсона и (лечение не по назначению) Синдром беспокойных ног оба из которых обычно требуют очень высоких доз. Побочные эффекты считаются легкими при использовании для лечения гиперпролактинемии и других эндокринных нарушений или по гинекологическим показаниям, когда типичная доза составляет от одной сотой до одной десятой от дозы для болезни Паркинсона.[нужна цитата ]

Каберголин требует медленного титрования дозы (2–4 недели при гиперпролактинемии, часто намного дольше при других состояниях), чтобы минимизировать побочные эффекты. Чрезвычайно долгая биодоступность лекарства может усложнить режим дозирования во время титрования и потребовать особых мер предосторожности.

Каберголин считается лучшим переносимым вариантом лечения гиперпролактинемии, хотя он является более новым и менее протестированным. хинаголид может иметь такой же благоприятный профиль побочных эффектов с более коротким временем титрования.

Около 200 пациентов с впервые диагностированной болезнью Паркинсона приняли участие в клиническое исследование монотерапии каберголином.[11] Семьдесят шесть (76) процентов сообщили по крайней мере об одном побочном эффекте. Эти побочные эффекты были в основном легкими или умеренными:

В комбинированном исследовании с участием 2000 пациентов, также получавших леводопу, частота и тяжесть побочных эффектов были сопоставимы с монотерапией. Обнаруженные побочные эффекты потребовали прекращения лечения каберголином у 15% пациентов. Дополнительные побочные эффекты были нечастыми случаями гематологический побочные эффекты, а иногда и увеличение печени ферменты или же сыворотка креатинин без приметы или же симптомы.

Как и в случае с другими производными спорыньи, плеврит, экссудативный заболевание плевры, плевра фиброз, легкое фиброз и перикардит видимы. Эти побочные эффекты отмечаются менее чем у 2% пациентов. Они требуют немедленного прекращения лечения. Клиническое улучшение и нормализация состояния рентгеновский снимок результаты обычно видны вскоре после приема каберголина снятие. Похоже, что доза, обычно используемая для лечения гиперпролактинемии, слишком мала, чтобы вызвать этот тип побочных эффектов.

Пороки сердца

В двух исследованиях, опубликованных в Медицинский журнал Новой Англии 4 января 2007 г. каберголин был причастен к перголид в причинении порок клапанов сердца.[12][13] В результате этого FDA удалила перголид с рынка США 29 марта 2007 г.[14] Поскольку каберголин не одобрен в США для лечения болезни Паркинсона, а только для лечения гиперпролактинемии, препарат остается на рынке. Было обнаружено, что более низкие дозы, необходимые для лечения гиперпролактинемии, являются нет связанные с клинически значимым пороком клапанов сердца или регургитацией сердечного клапана.[15][16]

Взаимодействия

Нет взаимодействия были отмечены леводопой или селегилин. Препарат не следует сочетать с другими производными спорыньи. Дофамин антагонисты Такие как нейролептики и метоклопрамид противодействуют некоторым эффектам каберголина. Использование антигипертензивный Следует тщательно контролировать препараты, поскольку их комбинация может привести к чрезмерной гипотензии.

Фармакология

Хотя каберголин обычно описывают в основном как дофамин. D2 рецептор агонист, он также обладает значительным сродством к D3, D4, 5-HT1А, 5-HT2А, 5-HT2B, 5-HT2C, α2B- рецепторы, и умеренное / низкое сродство к D1 и 5-HT7 рецепторы. Каберголин действует как агонист всех этих рецепторов, за исключением 5-HT7 и α2B-, где он выступает в роли антагониста.[17]

Профиль привязки[18]

РецепторСродство связывания (Kя [нМ])Действие
5-HT1А20.0Агонист
5-HT1B479Неизвестный
5-HT1D8.71Неизвестный
5-HT2А6.17Агонист
5-HT2B1.17Агонист
5-HT2C692Агонист
α1А адренергический288Неизвестный
α1B адренергический60.3Неизвестный
α1D адренергический166Неизвестный
α2А адренергический12Неизвестный
α2B адренергический72.4Антагонист
α2C адренергический22.4Неизвестный
β1 адренергический>10,000Неизвестный
β2 адренергический>10,000Неизвестный
D1214Агонист
D2S0.62Агонист
D2L0.95Агонист
D30.79Агонист
D456.2Агонист
D522.4Неизвестный

Фармакокинетика

После одного устного доза, резорбция каберголина из желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) сильно варьируется, обычно происходит в пределах от 0,5 до 4 часов. Проглатывание с еда не изменяет скорость абсорбции. Человек биодоступность не определено, поскольку препарат предназначен только для перорального применения. В мышей и крысы абсолютная биодоступность составляет 30 и 63 процентов соответственно. Каберголин быстро и широко метаболизируется в печень и выводится в желчь и в меньшей степени в моча. Все метаболиты менее активны, чем исходный препарат, или совсем неактивны. Устранение человека период полураспада оценивается от 63 до 68 часов у пациентов с болезнь Паркинсона и от 79 до 115 часов у пациентов с гипофиз опухоли. Среднее выбывание период полураспада составляет 80 часов.

Терапевтический эффект при лечении гиперпролактинемии обычно сохраняется в течение не менее 4 недель после прекращения лечения.

Механизм действия

Каберголин - дофамин D длительного действия.2 агонисты рецепторов и исследования на крысах in vitro показывают прямое ингибирующее действие на секрецию пролактина в лактотрофных клетках гипофиза. Каберголин снижает уровень пролактина в сыворотке крови у резерпинизированный крысы.

Исследования связывания рецепторов указывают на низкое сродство к дофамину. D1 рецепторы, α1-адренорецепторы и α2-адренорецепторы.[1]

Исследование

Каберголин изучался у одного человека с Болезнь Кушинга, снизить АКТГ уровни и вызывают регресс аденомы гипофиза, продуцирующей АКТГ.[19]

История

Каберголин был впервые синтезирован учеными итальянской фармацевтической компании. Фармиталия-Карло Эрба в Милан кто экспериментировал с полусинтетическими производными спорынья алкалоидов, а патентная заявка была подана в 1980 году.[20][21][22] Первой публикацией был научный тезис на собрании Общества нейробиологов в 1991 году.[23][24]

Фармиталия-Карло Эрба была приобретена Pharmacia в 1993 г.[25] который, в свою очередь, был приобретен Pfizer в 2003 г.[26]

Каберголин впервые был продан в Нидерландах как Dostinex в 1992 году.[20] Препарат был одобрен FDA 23 декабря 1996 г.[27] Это прошло общий в конце 2005 г. после истечения срока действия патента США.[28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «Достинекс на www.rxlist.com». Архивировано из оригинал на 2007-05-06. Получено 2007-04-27.
  2. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, К. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 533. ISBN  9783527607495.
  3. ^ Сборник электронных лекарств Великобритании Таблетки Достинекс Последнее обновление: 23 декабря 2013 г.
  4. ^ Сайях-Мелли, М; Тегерани-Гадим, S; Дастрандж-Тебризи, А; Gatrehsamani, F; Мортеза, G; Ouladesahebmadarek, E; Фарзади, L; Каземи-Шишван, М (2009). «Сравнение эффекта агониста гонадотропин-рилизинг-гормона и агониста дофаминовых рецепторов на рост миомы матки. Гистологические, сонографические и интраоперационные изменения». Саудовский медицинский журнал. 30 (8): 1024–33. PMID  19668882.
  5. ^ Шанкаран, С .; Манёнда И. (2008). «Лечебное лечение миомы». Передовая практика и исследования в области клинического акушерства и гинекологии. 22 (4): 655–76. Дои:10.1016 / j.bpobgyn.2008.03.001. PMID  18468953. http://www.britishfibroidtrust.org.uk/journals/bft_Sankaran.pdf
  6. ^ Крюгер Т.Х., Хааке П., Хаверкамп Дж. И др. (Декабрь 2003 г.). «Влияние острых манипуляций с пролактином на половое влечение и функцию у мужчин». Журнал эндокринологии. 179 (3): 357–65. CiteSeerX  10.1.1.484.4005. Дои:10.1677 / joe.0.1790357. PMID  14656205.
  7. ^ Холландер, Адам Б .; Пастушак, Александр В .; Липшульц, Ларри И. (2016). «Каберголин в лечении мужского оргазмического расстройства - ретроспективный экспериментальный анализ». Журнал сексуальной медицины. 4 (4): e28 – e33. Дои:10.1016 / j.esxm.2015.09.001. ЧВК  4822480. PMID  26944776.
  8. ^ Юсеф М.А., ван Вели М., Хассан М.А. и др. (Март 2010 г.). «Могут ли агонисты дофамина снизить частоту и тяжесть СГЯ в циклах лечения ЭКО / ИКСИ? Систематический обзор и метаанализ». Обновление Hum Reprod. 16 (5): 459–66. Дои:10.1093 / humupd / dmq006. PMID  20354100.
  9. ^ Carnicella, S .; Ahmadiantehrani, S .; He, D. Y .; Nielsen, C.K .; Bartlett, S.E .; Janak, P.H .; Рон, Д. (2009). «Каберголин снижает количество алкогольных напитков и побуждает к поведению с помощью нейротрофического фактора, производного от глиальных клеток». Биологическая психиатрия. 66 (2): 146–153. Дои:10.1016 / j.biopsych.2008.12.022. ЧВК  2895406. PMID  19232578.
  10. ^ Colao, A; Abs R .; и другие. (Январь 2008 г.). «Исходы беременности после лечения каберголином: расширенные результаты 12-летнего наблюдательного исследования». Клиническая эндокринология. 68 (1): 66–71. Дои:10.1111 / j.1365-2265.2007.03000.x. PMID  17760883. S2CID  38408935.
  11. ^ Rinne, U.K .; Bracco, F .; Chouza, C .; Dupont, E .; Гершаник, О .; Masso, J. F. M .; Montastruc, J. L .; Marsden, C.D .; Дубини, А .; Орландо, N .; Гримальди, Р. (1 февраля 1997 г.). «Каберголин в лечении ранней болезни паркинсона: результаты первого года лечения в двойном слепом сравнении каберголина и леводопы». Неврология. 48 (2): 363–368. Дои:10.1212 / WNL.48.2.363. ISSN  0028-3878.
  12. ^ Шаде, Рене; Андерсон, Франк; Суисса, Сами; Хаверкамп, Вильгельм; Гарбе, Эдельтраут (4 января 2007 г.). «Агонисты дофамина и риск сердечной регургитации». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (1): 29–38. Дои:10.1056 / NEJMoa062222. PMID  17202453.
  13. ^ Занеттини, Ренцо; Антонини, Анджело; Гатто, Джемма; Джентиле, Роза; Тесей, Сильвана; Пеццоли, Джанна (2007-01-04). «Клапанная болезнь сердца и использование агонистов дофамина при болезни Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (1): 39–46. Дои:10.1056 / NEJMoa054830. PMID  17202454.
  14. ^ "Консультации по вопросам общественного здравоохранения Управления по контролю за продуктами и лекарствами". 2007-03-29. Архивировано из оригинал на 2007-04-08. Получено 2007-04-27.
  15. ^ Bogazzi, F .; Buralli, S .; Manetti, L .; Raffaelli, V .; Cigni, T .; Lombardi, M .; Boresi, F .; Taddei, S .; Сальветти, А. (2008). «Лечение низкими дозами каберголина не связано с увеличением частоты регургитации сердечного клапана у пациентов с гиперпролактинемией». Международный журнал клинической практики. 62 (12): 1864–9. Дои:10.1111 / j.1742-1241.2008.01779.x. PMID  18462372.
  16. ^ Wakil, A .; Rigby, A.S; Кларк, A. L; Kallvikbacka-Bennett, A .; Аткин, С. Л. (2008). «Низкие дозы каберголина при гиперпролактинемии не связаны с клинически значимым пороком клапанов сердца». Европейский журнал эндокринологии. 159 (4): R11–4. Дои:10.1530 / EJE-08-0365. PMID  18625690.
  17. ^ Шариф Н.А., Маклафлин М.А., Келли С.Р., Католи П., Дрейс С., Хусейн С., Кроссон С., Торис С., Жан Г.Л., Камрас С. (март 2009 г.). «Каберголин: фармакология, исследования глазной гипотензии у нескольких видов и динамическая модуляция водянистой влаги в глазах Cynomolgus обезьяны». Экспериментальные исследования глаз. 88 (3): 386–97. Дои:10.1016 / j.exer.2008.10.003. PMID  18992242.
  18. ^ Национальный институт психического здоровья. База данных PDSD Ki (Интернет) [цитировано 24 июля 2013 г.]. Чапел-Хилл (Северная Каролина): Университет Северной Каролины. 1998-2013. Доступна с: «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2013-11-08. Получено 2014-03-04.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  19. ^ Miyoshi, T .; и другие. (2004). «Влияние лечения каберголином на болезнь Кушинга, вызванную аберрантной макроаденомой, секретирующей адренокортикотропин». Журнал эндокринологических исследований. 27 (11): 1055–1059. Дои:10.1007 / bf03345309. PMID  15754738. S2CID  6660262.
  20. ^ а б Постановление Совета (EEC) № 1768/92 в отношении заявки № SPC / GB94 / 012 на получение сертификата дополнительной защиты на имя Farmitalia Carlo Erba S. r. л.
  21. ^ Рекорд Espace: GB 202074566
  22. ^ Патент США 4526892 - Диметиламиноалкил-3- (эрголин-8'-карбонил) мочевины
  23. ^ Фариелло, Р.Г. (1998). «Фармакодинамические и фармакокинетические особенности каберголина. Обоснование использования при болезни Паркинсона». Наркотики. 55 (Дополнение 1): 10–6. Дои:10.2165/00003495-199855001-00002. PMID  9483165. S2CID  46973281.
  24. ^ Карфагна Н., Качча С., Буонамичи М., Червини М.А., Каванус С., Форнаретто М.Г., Дамиани Д., Фариелло Р.Г. (1991). «Биохимические и фармакологические исследования каберголина, нового предполагаемого противопаркинсонического препарата». Soc Neurosci Abs. 17: 1075.
  25. ^ Сотрудники. Новости: Farmitalia купила Kabi Pharmacia[постоянная мертвая ссылка ]. Энн Онкол (1993) 4 (5): 345.
  26. ^ Персонал, CNN / Деньги. 16 апреля 2003 г. Это официально: Pfizer покупает Pharmacia
  27. ^ История одобрения FDA
  28. ^ «Лекарства @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты - ANDA 076310». www.accessdata.fda.gov. FDA.gov. Получено 14 декабря 2018.

внешняя ссылка