Этоксадрол - Etoxadrol

Этоксадрол
Etoxadrol.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: юридические
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС23NО2
Молярная масса261.365 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Этоксадрол (CL-1848C) - это диссоциативный анестетик препарат, который оказался Антагонист NMDA и производить аналогичные эффекты PCP у животных.[1][2] Этоксадрол вместе с другим родственным препаратом дексоксадрол, были разработаны как анальгетики для использования на людях, но разработка была прекращена в конце 1970-х годов после того, как пациенты сообщили о побочных эффектах, таких как кошмары и галлюцинации.[3][4][5]

Химическая структура

Фенциклидин (PCP), кетамин, этоксадрол и дексоксадрол содержат фенильные и аминогруппы, которые связываются с сайтом PCP на рецепторе NMDA. Вместо этого теноциклидин содержит тиофеновое кольцо, которое является биоизостерическим с фенильным кольцом.

Фенициклидин (PCP), теноциклидин (TCP), этоксадрол и его прекурсор, дексоксадрол имеют родственные химические структуры.[6] Все эти препараты действуют одинаково на нервная система, действуя как диссоциативный галлюциногены (это означает, что они мешают нормальным сенсорным сигналам, заменяя их галлюцинации любой сенсорной модальности) с анестетик и обезболивающее характеристики.

Фармакодинамика

Этоксадрол - это неконкурентоспособный Антагонист рецептора NMDA.[7] Он связывает с высоким близость к PCP сайт привязки на Рецептор NMDA (Kя = 107 нМ, определяется смещением радиоактивно меченый TCP ).[1][3] Обычно инактивированный Рецептор NMDA обладает магний (Mg2+) блок в канал, блокируя прохождение катионы.[8]

Действие рецептора NMDA в отсутствие (слева) или в присутствии (справа) этоксадрола.

Когда нейротрансмиттер глутамат связывается с Рецептор NMDA, а постсинаптический клеточная мембрана является деполяризованный (от активации постсинаптической клетки) магний блок в Рецептор NMDA канал смещен. Кальций (Ca2+) и натрий (Na+) может войти в клетка через открытый канал, а калий (К+) может выйти из камеры. Этоксадрол противодействует то Рецептор NMDA путем привязки к PCP сайт, расположенный чуть выше магний блок в ионный канал. В случае, если магний блок смещен, этоксадрол блокирует Рецептор NMDA канал, предотвращающий катионы от входа или выхода из канала. Этот механизм действия также распространяется на PCP, TCP, кетамин и дексоксадрол.

Связывание этоксадрола не влияет на связывающая аффинность других сайтов на Рецептор NMDA, как было установлено исследованиями связывания, показывающими смещение радиоактивно меченый TCP этоксадролом (TCP-связывание в отсутствие этоксадрола: Kя = 19,2 х 10−9 M, BМаксимум = 1,36 пмоль / мг белок; Связывание TCP в присутствии этоксадрола: Kя = 21,7 х 10−9 M, BМаксимум = 0,66 пмоль / мг белка).[9]

Несмотря на анестетик и обезболивающее эффекты, этоксадрол не взаимодействует с бензодиазепин, мускариновый ацетилхолин, или же мю-опиоидные рецепторы.[9] Однако этоксадрол может действовать в дофамин путь вознаграждения, объясняя его армирующие свойства.[6]

Фармакокинетика

Этоксадрол вступает в силу через 90 секунд после внутривенное (IV) введение, и это анестетик эффекты обычно длятся от получаса до часа.[5][10] Поскольку этоксадрол вводится внутривенно, биодоступная доза всегда совпадает с введенной дозой. Этоксадрол обезболивающее эффекты могут длиться до 2 часов и более после того, как пациенты вернутся сознание.[11]

Этоксадрол - это липофильный и легко может пересечь гематоэнцефалический барьер. Из-за его липофильный структура, этоксадрол может всасываться жировые ткани и органы (например, печень ). Этоксадрол также действует на респираторный и сердечно-сосудистая система.[10]

Уход

Этоксадрол был задуман как анестетик для пациентов, которым требуется особенно длительный период анестезия за хирургия. Как анестетик, этоксадрол больше мощный чем кетамин, но менее мощный, чем PCP.[11]

Этоксадрол также является сильнодействующим обезболивающее. Пациенты, получавшие этоксадрол, часто сообщали, что они знали о своем опыте. боль после пробуждения от анестезия, но их это не беспокоило.[5] Послеоперационные анальгетики редко требуются пациентам, перенесшим хирургия вводят этоксадрол.

Этоксадрол (вместе с кетамин, дексоксадрол, и другие PCP-подобные препараты ) является противосудорожное средство, предотвращая тонические припадки в мышей которые управляются пентилентетразол (ПТЗ), что обычно вызывает припадки.[12]

Побочные эффекты

Нравиться кетамин, этоксадрол увеличивает частота сердцебиения и частота дыхания.[10] Этоксадрол также может вызывать рвота.[5] На достаточно высоком дозы, этоксадрол также оказывает влияние на мышечная система Такие как судороги или потеря восстанавливающий рефлекс.[13] При приеме в избытке этоксадрол может быть смертельный на дыхательная система. Обезьяны учитывая чрезвычайно высокий уровень (> 20 мг / кг) дозы этоксадрола умер от очевидного нарушение дыхания.

Этоксадрол производит широкий спектр мечты от приятного до пугающего или вызывающего.[11] Примерно половина пациентов, получавших этоксадрол, сообщают о приятных сновидениях, 25% сообщают о неприятных сновидениях, а оставшиеся 25% вообще не видят сновидений. Такие сны часто описывались как «плывущие», «пухлые» или «не из этого мира». Сны и галлюцинации может сохраняться от 18 до 24 часов. В редких случаях этоксадрол может вызывать периоды психотическая активность в этот период восстановления.[5]

в мозг, этоксадрол замедляет синтез из серотонин до 50-60% контрольной нормы и ускоряет скорость дофамин синтез до 200% от нормальной скорости через 4–6 часов после внутривенное введение.[5]

Как и ряд других наркотики (например. кокаин ), этоксадрол проявляет армирующие свойства. Обезьяны будет самостоятельно вводить этоксадрол, дексоксадрол или же PCP в парадигме нажатия рычагов.[6]

Рекомендации

  1. ^ а б Thurkauf A, Zenk PC, Balster RL, May EL, George C, Carroll FI, et al. (Декабрь 1988 г.). «Синтез, абсолютная конфигурация и молекулярное моделирование исследования этоксадрола, мощного фенциклидин-подобного агониста». Журнал медицинской химии. 31 (12): 2257–63. Дои:10.1021 / jm00120a004. PMID  2903930.
  2. ^ Туркауф А., Маттсон М.В., Ричардсон С., Мирсадеги С., Орнштейн П.Л., Харрисон Е.А. и др. (Апрель 1992 г.). «Аналоги диоксоланов, дексоксадрола и этоксадрола в качестве потенциальных фенциклидиноподобных агентов. Синтез и взаимосвязь структура-активность». Журнал медицинской химии. 35 (8): 1323–9. Дои:10.1021 / jm00086a001. PMID  1349351.
  3. ^ а б Сакс М., Вюнш Б. (2006). «Взаимосвязь между структурой дексоксадрола и аналогов этоксадрола и их сродством к рецепторам NMDA». Актуальные темы медицинской химии. 6 (7): 723–32. Дои:10.2174/156802606776894483. PMID  16719812.
  4. ^ Aepkers M, Wünsch B (декабрь 2005 г.). «Исследования взаимосвязи структура-сродство неконкурентных антагонистов рецептора NMDA, полученных из дексоксадрола и этоксадрола». Биоорганическая и медицинская химия. 13 (24): 6836–49. Дои:10.1016 / j.bmc.2005.07.030. PMID  16169732.
  5. ^ а б c d е ж Фредериксон Э.Л., Лонгнекер Д.Е., Аллен Г.В. (май – июнь 1976 г.). «Клинические исследования нового внутривенного анестетика - этоксадрола гидрохлорида (CL-1848; U-37862A)». Анестезия и анальгезия. 55 (3): 335–9. Дои:10.1213/00000539-197605000-00010. PMID  5921. S2CID  45801472.
  6. ^ а б c Брэди К. Т., Вулвертон В. Л., Балстер Р. Л. (январь 1982 г.). «Дискриминационный стимул и усиливающие свойства этоксадрола и дексоксадрола у обезьян». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 220 (1): 56–62. PMID  6118431.
  7. ^ Domino EF (январь 1992 г.). «Химическая диссоциация человеческого сознания: внимание к неконкурентным антагонистам рецептора NMDA» (PDF). Журнал психофармакологии. 6 (3): 418–24. Дои:10.1177/026988119200600312. HDL:2027.42/68872. PMID  22291389. S2CID  17738916.
  8. ^ Paradiso MF, Медведь BW, Коннорс MA (2007). Неврология: исследование мозга (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр.154–155. ISBN  978-0781760034.
  9. ^ а б Туркауф А., Маттсон М.В., Хугенин П.Н., Райс К.С., Якобсон А.Э. (октябрь 1988 г.). «Этоксадрол-мета-изотиоцианат: мощный энантиоселективный электрофильный аффинный лиганд для сайта связывания фенциклидина». Письма FEBS. 238 (2): 369–74. Дои:10.1016/0014-5793(88)80514-3. PMID  2901991. S2CID  22308090.
  10. ^ а б c Трабер Д.Л., Приано Л.Л., Уилсон Р.Д. (ноябрь 1970 г.). «Влияние CL 1848C, нового диссоциативного анестетика, на сердечно-сосудистую и дыхательную системы собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 175 (2): 395–403. PMID  5481707.
  11. ^ а б c Уилсон Р.Д., Трабер Д.Л., Барратт Э., Крезон Д.Л., Шмитт Р.К., Аллен С.Р. (март – апрель 1970 г.). «Оценка CL-1848C: нового диссоциативного анестетика у нормальных добровольцев». Анестезия и анальгезия. 49 (2): 236–41. Дои:10.1213/00000539-197003000-00011. PMID  4931158. S2CID  33036876.
  12. ^ Hayes BA, Balster RL (октябрь 1985 г.). «Противосудорожные свойства фенциклидиноподобных препаратов у мышей». Европейский журнал фармакологии. 117 (1): 121–5. Дои:10.1016/0014-2999(85)90480-7. PMID  4085541.
  13. ^ Идальго Дж., Дилео Р.М., Рикимару М.Т., Гусман Р.Дж., Томпсон К.Р. (март – апрель 1971 г.). «Этоксадрол (CL-1848C) - новый диссоциативный анестетик: исследования на приматах и ​​других видах». Анестезия и анальгезия. 50 (2): 231–9. Дои:10.1213/00000539-197103000-00016. PMID  4994714. S2CID  29976263.