Кетобемидон - Ketobemidone

Кетобемидон
Кетобемидон2DACS.svg
Клинические данные
Другие именаКетобемидон, Клирадон, Симидон, Кетоган, Кеторакс
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Оральный, ректальный, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S9 (Запрещенное вещество)
  • CA: График I
  • DE: Anlage II (Только авторизованная торговля, без предписаний)
  • нас: График I
Фармакокинетический данные
Биодоступность34 ~ 40% (перорально), 44% (ректально)
Устранение период полураспада2–4 часа
Продолжительность действия3–5 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.748 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС21NО2
Молярная масса247.338 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Кетобемидон, продается под торговой маркой Кетоган среди прочего, это мощный синтетический опиоид болеутоляющее. Его эффективность против боли находится в том же диапазоне, что и морфий, а также в нем есть NMDA -антагонистические свойства, частично переданные его метаболитом норкетобемидон.[1] Это может сделать его полезным при некоторых типах боли, которые плохо поддаются лечению другими опиоидами.[1] Он продается в Дания, Исландия, Норвегия и Швеция и применяется при сильной боли.[2]

История

Кетобемидон был впервые синтезирован в 1942 году Эйслебом и его коллегами,[3] в лаборатории I.G. Farbenindustrie в Hoechst во время Второй мировой войны. Первое его исследование на людях было опубликовано в 1946 году.[4] и вскоре после этого он был внедрен в клиническую медицину. Он не использовался в клинических условиях в Соединенных Штатах, когда был обнародован Закон о контролируемых веществах 1970 года, который был отнесен к Списку I с ACSCN 9628. По состоянию на 2013 год DEA не назначало годовой производственной квоты.[5]

Pfizer производит кетобемидон под торговыми марками Ketogan и Ketorax. Он доступен как таблетки, суппозитории, и нагнетательная жидкость. В некоторых странах существует препарат с замедленным высвобождением, продаваемый как Ketodur, содержащий 10 или 25 мг кетобемидона.

Фармакология

Эксперименты с бывшими наркоманами показали, что он вызывает довольно сильное привыкание, и в высоких дозах, по сравнению с другими опиоидами, может увеличиваться потенциал злоупотребления у бывших и нынешних наркоманов. Хотя сначала были предложены некоторые усилия для разработки резолюции, призывающей правительства прекратить производство и использование кетобемидона.[6] Этот результат не согласовывался с клиническими наблюдениями, и другое исследование, проведенное в 1958 году, не показало, что он вызывает более сильное привыкание, чем морфин. Это исследование показало, что в то время как для морфина доза эйфория такая же, как и для анальгезии, для кетобемидона анальгетическая доза была значительно ниже эйфорической. Таким образом, даже по сравнению с морфином кетобемидон может быть гораздо более эффективным, не вызывая значительной эйфории, и это снижает риск привыкания под наблюдением или квалифицированным врачом. [7]Кетобемидон в основном используется в Скандинавский страны, с Дания возглавляет статистику.[8]

Обезболивание через 5-10 мг перорально или 5-7,5 мг внутривенно длится 3–5 часов. Кетобемидон также доступен в препаратах с спазмолитический, который может улучшить обезболивание.

Метаболизм

Кетобемидон в основном метаболизируется спряжение фенольной гидроксильной группы и N-деметилирование. Только около 13-24% выводится в неизмененном виде после внутривенного введения.[9]

Химия

Кетобемидон представляет собой 1-метил-4- (3-гидроксифенил) -4-пропионилпиперидин. Обычно он доступен как гидрохлорид, представляющий собой белый порошок. Его синтезируют путем алкилирования (3-метоксифенил) ацетонитрила с бис (2-хлорэтил) метиламин с последующей реакцией с этилмагний бромид, и, наконец, O-деметилирование с бромистоводородная кислота.[10]

Из-за сильной пузырьковой природы бис (2-хлорэтил) метиламина существует множество других способов получения кетобемидона. Путь, изображенный ниже, заключается в первом алкилировании того же (3-метоксифенил) ацетонитрила 2-хлор-N,N-диметилэтиламин или 2-хлор-N-бензил-N-метилэтиламин.[11] Затем эти амины алкилируют еще раз с использованием смешанного 1-бром-2-хлорэтана, таким образом замыкая пиперидиновое кольцо и получая соль четвертичного аммония, которую можно декватернизовать с помощью тиофенольной соли.[12] (за N,N-диметиламмоний) или каталитическое гидрирование[13] (для обоих соединений) в общий 4- (3-метоксифенил) -4-циано-1-метилпиперидин. Последний дает кетобемидон после реакции Гриньяра с этилмагнийбромидом и расщепления эфиром.

Кетобемидон синтез.svg

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Эберт Б., Торкильдсен С., Андерсен С., Криструп Л.Л., Хьедс Н. (сентябрь 1998 г.). «Опиоидные анальгетики как неконкурентные антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA)». Биохимическая фармакология. 56 (5): 553–9. Дои:10.1016 / S0006-2952 (98) 00088-4. PMID  9783723.
  2. ^ Брейфилд А, изд. (9 января 2017 г.). «Кетобемидона гидрохлорид: Мартиндейл: полный справочник лекарств». Лекарства. Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. Получено 6 сентября 2017.
  3. ^ Патент GB 609763, "Производство пиперидилкетонов", опубликовано 1948-10-06, переуступлено Ciba Ltd. 
  4. ^ Патент США 2486796, Meischer, K .; Каеги, Х., "Сложные эфиры 1-алкил-4-гидроксифенилпиперидил-4-кетонов", выпущенный 1 ноября 1949 г. 
  5. ^ «Отдел контроля за утечкой».
  6. ^ «Разработка синтетических наркотических средств». Бюллетень по наркотическим средствам. 1956 (1): 11–14. 1956. Получено 2012-07-05.
  7. ^ Бондессон, У. (1982). Биологическая судьба кетобемидона в человеке. Авторефераты Уппсальских диссертаций фармацевтического факультета. 68. ISBN  978-91-554-1243-2.
  8. ^ «Статистическая информация о наркотических средствах» (PDF). INCB. 2004. Архивировано с оригинал (PDF) на 2006-10-07. Получено 2006-09-07.
  9. ^ Бондессон Ю., Хартвиг ​​П., Даниэльссон Б. (1981). «Количественное определение экскреции с мочой кетобемидона и четырех его метаболитов после внутривенного и перорального введения человеку». Метаболизм и утилизация лекарств. 9 (4): 376–80. PMID  6114838.
  10. ^ Издательство Уильяма Эндрю (2013). «Цетобемидон» (отрывок). Энциклопедия фармацевтического производства. Эльзевир. ISBN  9780815518563.
  11. ^ Ависон А.В., Моррисон А.Л. (1950). «303. Синтетические анальгетики. Часть VI. Синтез кетобемидона». Журнал химического общества (возобновлено). 1950: 1469–1471. Дои:10.1039 / JR9500001469.
  12. ^ Шамма М., Дено NC, Ремар Дж. Ф. (1966). «Селективное деметилирование солей четвертичного аммония». Буквы Тетраэдра. 7 (13): 1375–1379. Дои:10.1016 / s0040-4039 (01) 99725-4.
  13. ^ Кяги Х., Мишер К. (1949). "Über eine neue Synthese morphinähnlich wirkender 4-Phenylpiperidin-4-алкилкетон и verwandter Verbindungen". Helvetica Chimica Acta. 32 (7): 2489–2507. Дои:10.1002 / hlca.19490320736.