Зиконотид - Ziconotide

Зиконотид
Структурная формула ziconotide.png
Зиконотид 1DW5.png
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Интратекальный - непосредственно в спинномозговую жидкость катетером
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность50%
Устранение период полураспадаОт 2,9 до 6,5 часов
Экскреция<1% мочи
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.212.174 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC102ЧАС172N36О32S7
Молярная масса2639.14 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Зиконотид (SNX – 111; Приальт), также называемый интратекальный зиконотид (ITZ) из-за пути его введения является атипичным обезболивающее средство для улучшения тяжелых и хроническая боль. Происходит от Конус маг, конусная улитка, это синтетическая форма ω-конотоксин пептид.[1] Он в 1000 раз мощнее, чем морфий.[2]

В декабре 2004 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобренный зиконотид при доставке как настой в спинномозговая жидкость используя интратекальный насосная система.

Открытие

Зиконотид получают из токсина конусная улитка разновидность Конус маг. Ученые были заинтригованы влиянием тысяч химических веществ в токсинах морских улиток с момента первых исследований, проведенных в конце 1960-х годов. Бальдомеро Оливера. Оливера, ныне профессор биологии в Университет Юты, был вдохновлен рассказами о смертельном действии этих токсинов из его детства на Филиппинах. Зиконотид был открыт в начале 1980-х годов ученым-исследователем из Университета Юты Майклом Макинтошем,[3] когда он едва окончил школу и работал с Бальдомеро Оливера.[4]

Зиконотид был разработан компанией Elan Corporation в виде искусственно изготовленного лекарства. Он был одобрен для продажи под названием Prialt Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 28 декабря 2004 г. Европейская комиссия 22 февраля 2005 г. Azur Pharma приобрела права на Prialt во всем мире (кроме Европы) в 2010 г.

Механизм действия

Зиконотид представляет собой гидрофильную молекулу, которая легко растворяется в воде и практически не растворяется в метил-трет-бутиловый эфир. Зиконотид действует как селективный Потенциалзависимый кальциевый канал N-типа блокиратор.[5][6] Это действие препятствует высвобождению про-ноцицептивный нейрохимические вещества подобно глутамат, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) и вещество P в мозгу и спинной мозг, что приводит к облегчению боли.[6]

Терапевтическое использование

Из-за серьезных побочных эффектов или отсутствия эффективности при доставке более распространенными путями, такими как перорально или внутривенно, необходимо вводить зиконотид. интратекально (т.е. непосредственно в спинномозговую жидкость). Поскольку это самый дорогой и инвазивный метод доставки лекарств и сопряжен с дополнительными рисками,[7] Терапия зиконотидом обычно считается подходящей (о чем свидетельствует спектр применения, одобренный FDA в США) только для «лечения тяжелой хронической боли у пациентов, которым необходима интратекальная (ИТ) терапия и которые не переносят или не переносят другие лечение, такое как системное анальгетики, дополнительные методы лечения или ИТ морфий ”.[8] Исследования продолжаются, чтобы определить, можно ли приготовить зиконотид таким образом, чтобы его можно было вводить менее инвазивными способами.[9][10]

Однако это необходимо сопоставлять с высоким уровнем контроль над болью, как по степени, так и по длине, а также по очевидному отсутствию толерантность[11] и другие признаки зависимость[12] даже после длительного лечения наряду с необходимостью альтернативы другим методам лечения, которые не помогли пациенту. Зиконотид также противопоказан пациентам с некоторыми предшествующими заболеваниями. психические расстройства (например. психоз ) из-за доказательств того, что они более подвержены определенным серьезным побочным эффектам.[13]

Неблагоприятные реакции

Наиболее частые побочные эффекты - головокружение, тошнота, спутанность сознания, нистагм и головная боль. Другие могут включать слабость, гипертония, атаксия, ненормальное зрение, анорексия, сонливость, шаткость на ногах, головокружение, задержка мочи, кожный зуд, повышенное потоотделение, понос, тошнота, рвота, астения, высокая температура, суровость, синусит, мышечные спазмы, миалгия, бессонница, беспокойство, амнезия, нистагм, тремор, нарушение памяти и индуцированные психические расстройства. Другие побочные эффекты, которые встречаются реже, но все же клинически значимы, включают слуховые и зрительные галлюцинации, мысли о самоубийстве, острая почечная недостаточность, мерцательная аритмия, сердечно-сосудистая катастрофа, сепсис, новая или ухудшающаяся депрессия, паранойя, дезориентация, менингит и припадки. Поэтому он противопоказан людям с историей психоз, шизофрения, клиническая депрессия и биполярное расстройство. Недавние инциденты, свидетельствующие о связи между интратекальным лечением зиконотидом и повышенным риском самоубийства, привели к призыву к строгому и постоянному психиатрическому наблюдению за пациентами, чтобы избежать самоубийств среди уязвимых лиц.[14] Нет известного противоядия.

Структура

Зиконотид - это пептид с аминокислота последовательностьH-Cys -Lys -Gly -Лиз-Гли-Ала -Лиз-Цис-Сер -Arg -Лея -Встретились -Тюр -Жерех -Cys-Cys-Thr -Gly-Сер -Cys-Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH2 и содержит 3 дисульфид облигации.

Патенты

Препарат был запатентован Neurex Corp., американской компанией, приобретенной в 1998 г. Élan Corporation, plc of Ireland. Патенты США, переданные Elan, включают: 5,859,186, 5,795,864 5,770,690, 5,587,454, и 5,587,454.

Рекомендации

  1. ^ «Раствор Prialt для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC) - (eMC)». Сборник электронных лекарств. Январь 2017 г.. Получено 21 апреля, 2018.
  2. ^ http://www.chninternational.com/cone_snail_venom_attacking_pain.htm
  3. ^ Макинтош М., Круз Л.Дж., Хункапиллер М.В., Грей В.Р., Оливера Б.М. (1982). «Выделение и структура пептидного токсина морской улитки Conus magus». Arch. Biochem. Биофизы. 218 (1): 329–34. Дои:10.1016/0003-9861(82)90351-4. PMID  7149738.
  4. ^ "NIGMS - Результаты, сентябрь 2002 г .: Секреты улиток-убийц". Получено 21 декабря, 2007.
  5. ^ Милянич Г.П. (2004). «Зиконотид: блокатор нейрональных кальциевых каналов для лечения тяжелой хронической боли». Curr Med Chem. 11 (23): 3029–40. Дои:10.2174/0929867043363884. PMID  15578997.
  6. ^ а б МакГиверн Дж. Г. (2007). «Зиконотид: обзор его фармакологии и использования при лечении боли». Нейропсихиатр Dis Treat. 3 (1): 69–85. Дои:10.2147 / nedt.2007.3.1.69. ЧВК  2654521. PMID  19300539.
  7. ^ "Медскейп". Получено 21 декабря, 2007.
  8. ^ "Фармацевт США". Получено 21 декабря, 2007.
  9. ^ Ананд, Прачи (3 августа 2015 г.). «Специальная доставка анальгетического зиконотида через модель гематоэнцефалического барьера с использованием вирусных наноконтейнеров». Научные отчеты. 5: 12497. Bibcode:2015НатСР ... 512497А. Дои:10.1038 / srep12497. ЧВК  4522602. PMID  26234920.
  10. ^ Палка, Джо (3 августа 2015 г.). «Яд улитки дает сильнодействующее обезболивающее, но доставить лекарство сложно». энергетический ядерный реактор. Получено 5 августа, 2015.
  11. ^ Проммер Э (2006). «Зиконотид: новое средство от рефрактерной боли». Наркотики сегодня. 42 (6): 369–78. Дои:10.1358 / dot.2006.42.6.973534. PMID  16845440.
  12. ^ Клотц У (2006). «Зиконотид - новый нейрон-специфический блокатор кальциевых каналов для интратекального лечения тяжелой хронической боли - краткий обзор». Int J Clin Pharmacol Ther. 44 (10): 478–83. Дои:10.5414 / cpp44478. PMID  17063978.
  13. ^ prialt.com В архиве 15 марта 2006 г. Wayback Machine
  14. ^ Майер К., Гокель Х. Х., Грун К., Крумова Е. К., Эдель М. А. (октябрь 2010 г.). «Повышенный риск суицида при интратекальном лечении зиконотидом? - Предупреждение». Боль. 152 (1): 235–237. Дои:10.1016 / j.pain.2010.10.007. PMID  21041028. S2CID  33370759.

внешняя ссылка

  • «Зиконотид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • Номер клинического исследования NCT00076544 для «Испытания эффективности и безопасности зиконотида у пациентов с тяжелой хронической болью» в ClinicalTrials.gov