HERG - HERG

KCNH2
PBB Protein KCNH2 image.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKCNH2, ERG-1, ERG1, H-ERG, HERG, HERG1, Kv11.1, LQT2, SQT1, калиевый потенциалзависимый канал подсемейства H член 2
Внешние идентификаторыOMIM: 152427 MGI: 1341722 ГомолоГен: 201 Генные карты: KCNH2
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Genomic location for KCNH2
Genomic location for KCNH2
Группа7q36.1Начинать150,944,961 бп[1]
Конец150,978,321 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE KCNH2 205262 at fs.png

PBB GE KCNH2 gnf1h06648 at fs.png

PBB GE KCNH2 210036 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3757

16511

Ансамбль

ENSG00000055118

ENSMUSG00000038319

UniProt

Q12809

O35219

RefSeq (мРНК)

NM_000238
NM_001204798
NM_172056
NM_172057

NM_001294162
NM_013569

RefSeq (белок)

NP_000229
NP_001191727
NP_742053
NP_742054

NP_001281091
NP_038597

Расположение (UCSC)Chr 7: 150.94 - 150.98 МбChr 5: 24.32 - 24.35 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

hERG (в часумань Eна ходу-рприподнятый граммene) - это ген (KCNH2 ), который кодирует белок, известный как Kv11.1, альфа подразделение из ионный канал калия. Этот ионный канал (иногда обозначаемый просто как hERG) наиболее известен своим вкладом в электрическая активность сердца: канал hERG обеспечивает реполяризацию яKr ток в потенциал сердечного действия, который помогает координировать биение сердца.

Когда способность этого канала проводить электрический ток через клеточную мембрану подавляется или нарушается из-за применения лекарств или редких мутаций в некоторых семьях,[5] это может привести к потенциально смертельному заболеванию, называемому синдром удлиненного интервала QT. И наоборот, генетические мутации, которые увеличивают ток через эти каналы, могут привести к наследственному нарушению сердечного ритма. Синдром короткого интервала QT.[6] Ряд клинически успешных препаратов на рынке имеет тенденцию ингибировать hERG, удлиняя QT и потенциально приводя к смертельному исходу. нерегулярность сердцебиения (а желудочковая тахиаритмия называется torsades de pointes ).[7] Это сделало ингибирование hERG важным противодействие этого следует избегать при разработке лекарств.[8]

hERG также был связан с модуляцией функций некоторых клеток нервной системы.[9] и с установлением и поддержанием раковых свойств лейкозных клеток.[10]

Функция

hERG образует основную часть одного из белков ионного канала (`` быстрый '' выпрямительный ток с задержкой (яKr)), проводящий калий (K+) ионы из мышечных клеток сердца (сердечные миоциты ), и этот ток имеет решающее значение для правильного выбора времени возврата в состояние покоя (реполяризация ) клеточной мембраны во время сердечного действия.[8] Иногда, говоря о фармакологических эффектах лекарств, используются термины «каналы hERG» и яKr используются взаимозаменяемо, но с технической точки зрения «каналы hERG» могут создавать только ученые в лаборатории; формально естественные каналы в организме, которые включают hERG, называются по имени электрического тока, который был измерен в этом типе клеток, поэтому, например, в сердце правильное название яKr. Это различие в номенклатуре становится более ясным в споре о том, проводят ли каналы яKr включать другие субъединицы (например, бета-субъединицы[11]) или включают ли каналы смесь разных типов (изоформы ) hERG,[12] но когда первоначально обнаруженная форма hERG[13] экспериментально переносится в клетки, в которых ранее отсутствовал hERG (т.е. гетерологичный экспрессия), формируется ионный канал калия, и этот канал имеет много характерных черт сердечного `` быстрого '' тока выпрямителя с задержкой (яKr),[14][15][16] включая яKrвнутреннее выпрямление, которое приводит к возникновению в канале «парадоксального возрождающегося тока» в ответ на реполяризацию мембраны.[17]

Структура

Подробная атомная структура для hERG на основе Рентгеновская кристаллография еще не доступен, но структуры недавно были решены с помощью электронной микроскопии.[18] В лаборатории гетерологично выраженный Калиевый канал hERG состоит из 4 идентичных альфа-субъединиц, которые образуют поры канала через плазматическая мембрана. Каждая субъединица hERG состоит из 6 трансмембранных альфа спирали, пронумерованные S1-S6, спираль поры, расположенная между S5 и S6, и расположенная в цитоплазме N- и C-конец. Спираль S4 содержит положительно заряженный аргинин или же лизин аминокислотный остаток в каждой третьей позиции, и считается, что он действует как чувствительный к напряжению датчик, который позволяет каналу реагировать на изменения напряжения, изменяя конформации между проводящим и непроводящим состояниями (так называемое «стробирование»). Между спиралями S5 и S6 есть внеклеточная петля (известная как «турель») и «петля поры», которая начинается и заканчивается внеклеточно, но петляет в плазматической мембране; петля поры для каждой из субъединиц hERG в одном канале обращена в ионопроводящую пору и примыкает к соответствующим петлям трех других субъединиц, и вместе они образуют область фильтра селективности поры канала. Последовательность селективности SVGFG очень похожа на последовательность, содержащуюся в бактериальном Каналы KcsA.[8] Хотя полная кристаллическая структура для hERG еще не доступна, была обнаружена структура цитоплазматического N-конца, которая, как было показано, содержит PAS домен (аминокислота 26-135), что замедляет скорость дезактивации.[19]

Генетика

Мутации с потерей функции в этом канале могут привести к синдром удлиненного интервала QT (LQT2), в то время как мутации с повышением функции могут привести к синдром короткого интервала QT. Оба клинических заболевания связаны с дисфункцией ионных каналов (так называемые каннелопатии ), что может привести к риску смертельного сердечного приступа. аритмии (например., torsades de pointes ) из-за нарушений реполяризации сердечного действия.[14][20] Для синдрома удлиненного QT описано гораздо больше мутаций hERG, чем для синдрома короткого QT.[5]

Лекарственные взаимодействия

Этот канал также чувствителен к связыванию лекарств, а также к снижению внеклеточного уровня калия, что может привести к снижению функции канала и вызванному лекарством (приобретенный) синдром удлиненного интервала QT. Среди препаратов, которые могут вызывать удлинение интервала QT, наиболее распространены антиаритмические средства (особенно класса 1А и класса III), антипсихотические средства и некоторые антибиотики (включая хинолоны и макролиды).[21]

Хотя существуют и другие потенциальные мишени для сердечных побочных эффектов, известно, что подавляющее большинство препаратов, связанных с приобретенным удлинением QT, взаимодействуют с калиевым каналом hERG. Одной из основных причин этого явления является больший внутренний вестибюль hERG-канала, что дает больше места для многих различных классов лекарств, чтобы связывать и блокировать этот калиевый канал.[22]

hERG-содержащие каналы заблокированы амиодарон.[23]

Соображения при разработке лекарств

В связи с документально подтвержденным потенциалом препаратов, удлиняющих интервал QT, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило рекомендации по установлению профиля безопасности для сердца во время доклинической разработки лекарств: ICH S7B.[24] Доклиническая оценка возможности отсроченной реполяризации желудочков (удлинения интервала QT) фармацевтическими препаратами для человека, опубликованная как CHMP / ICH / 423/02, принятая CHMP в мае 2005 г. Доклинические исследования hERG должны быть выполнены в GLP среда.

Именование

Ген hERG был впервые назван и описан в статье Джеффа Вармке и Барри Ганецки, затем оба Университет Висконсина-Мэдисона.[25] Ген hERG является человеческим гомологом Ether-à-go-go ген найден в Дрозофила летать; Ether-à-go-go был назван в 1960-х годах Уильямом Д. Капланом и Уильямом Э. Траутом III, когда Город надежды Больница в Дуарте, Калифорния. Когда летает с мутациями в Ether-à-go-go ген под наркозом эфир их ноги начинают трястись, как при танцах в популярном тогда Виски A Go-Go ночной клуб в Западный Голливуд, Калифорния.[26]

Взаимодействия

HERG было показано взаимодействовать с белком 14-3-3 эпсилон, кодируемым YWHAE.[27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000055118 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038319 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Хедли П.Л., Йоргенсен П., Шламовиц С., Вангари Р., Мулман-Смук Дж., Бринк П.А., Кантерс Дж. К., Корфилд В.А., Кристиансен М. (2009). «Генетическая основа синдромов длинного QT и короткого QT: обновление мутации». Гм. Мутат. 30 (11): 1486–511. Дои:10.1002 / humu.21106. PMID  19862833. S2CID  19122696.
  6. ^ Бьеррегаард, Пребен (02.03.2018). «Диагностика и лечение синдрома короткого интервала QT». Ритм сердца. 15 (8): 1261–1267. Дои:10.1016 / j.hrthm.2018.02.034. ISSN  1556-3871. PMID  29501667.
  7. ^ "безопасность HERG". Cyprotex. Получено 9 октября 2018.
  8. ^ а б c Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (март 2006 г.). «Калиевые каналы hERG и сердечная аритмия». Природа. 440 (7083): 463–9. Дои:10.1038 / природа04710. PMID  16554806. S2CID  929837.
  9. ^ Кьеза Н., Розати Б., Арканджели А., Оливотто М., Ванке Е. (июнь 1997 г.). «Новая роль для каналов HERG K +: адаптация к пиковой частоте». J. Physiol. 501 (2): 313–8. Дои:10.1111 / j.1469-7793.1997.313bn.x. ЧВК  1159479. PMID  9192303.Оверхольт Дж. Л., Фикер Э, Янг Т., Шамс Х, Брайт Г. Р., Прабхакар Н. Р. (2000). Химиочувствительность сонной артерии. Участие HERG-подобного калиевого тока в клетках клубочка. Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 475. С. 241–8. Дои:10.1007/0-306-46825-5_22. ISBN  978-0-306-46367-9. PMID  10849664.
  10. ^ Арканджели А (2005). «Экспрессия и роль каналов hERG в раковых клетках». Кардиальный калиевый канал hERG: структура, функция и синдром удлиненного интервала QT. Новартис найден. Symp. Симпозиумы Фонда Новартис. 266. С. 225–32, обсуждение 232–4. Дои:10.1002 / 047002142X.ch17. ISBN  9780470021408. PMID  16050271.
  11. ^ Weerapura M, Nattel S, Chartier D, Caballero R, Hébert TE (апрель 2002 г.). «Сравнение токов, переносимых HERG, с коэкспрессией MiRP1 и без нее, и собственного тока быстрого выпрямителя с задержкой. Является ли MiRP1 недостающим звеном?». J. Physiol. 540 (Pt 1): 15–27. Дои:10.1113 / jphysiol.2001.013296. ЧВК  2290231. PMID  11927665.Эбботт Г.В., Голдштейн С.А. (март 2002 г.). «Связанные с заболеванием мутации в субъединицах калиевых каналов KCNE (MiRP) показывают беспорядочное нарушение множественных токов и сохранение механизма». FASEB J. 16 (3): 390–400. Дои:10.1096 / fj.01-0520hyp. PMID  11874988. S2CID  26205057.Abbott GW, Sesti F, Splawski I., Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (апрель 1999 г.). «MiRP1 формирует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией». Клетка. 97 (2): 175–87. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80728-X. PMID  10219239. S2CID  8507168.
  12. ^ Джонс Э.М., Роти Роти ЕС, Ван Дж., Дельфосс С.А., Робертсон Г.А. (октябрь 2004 г.). «Сердечные каналы IKr минимально содержат субъединицы hERG 1a и 1b». J. Biol. Chem. 279 (43): 44690–4. Дои:10.1074 / jbc.M408344200. PMID  15304481.Робертсон Г.А., Джонс Э.М., Ван Дж. (2005). «Стробирование и сборка гетеромерных каналов hERG1a / 1b, лежащих в основе I Kr в сердце». Стробирование и сборка гетеромерных каналов hERG1a / 1b, лежащих в основе I (Kr) в сердце (PDF). Новартис найден. Symp. Симпозиумы Фонда Новартис. 266. С. 4–15, обсуждение 15–8, 44–5. CiteSeerX  10.1.1.512.5443. Дои:10.1002 / 047002142X.ch2. ISBN  9780470021408. PMID  16050259.
  13. ^ Warmke JW, Ganetzky B (апрель 1994). «Семейство генов калиевых каналов, связанных с eag у дрозофилы и млекопитающих». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (8): 3438–42. Дои:10.1073 / пнас.91.8.3438. ЧВК  43592. PMID  8159766.Trudeau MC, Warmke JW, Ganetzky B, Robertson GA (июль 1995 г.). «HERG, человеческий внутренний выпрямитель из семейства потенциалзависимых калиевых каналов». Наука. 269 (5220): 92–5. Дои:10.1126 / science.7604285. PMID  7604285.Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (апрель 1995 г.). «Механистическая связь между наследственной и приобретенной сердечной аритмией: HERG кодирует калиевый канал IKr». Клетка. 81 (2): 299–307. Дои:10.1016/0092-8674(95)90340-2. PMID  7736582. S2CID  240044.
  14. ^ а б Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (1995). «Механистическая связь между наследственной и приобретенной сердечной аритмией: HERG кодирует калиевый канал IKr». Клетка. 81 (2): 299–307. Дои:10.1016/0092-8674(95)90340-2. PMID  7736582. S2CID  240044.
  15. ^ Trudeau MC, Warmke JW, Ganetzky B, Robertson GA (июль 1995 г.). «HERG, человеческий внутренний выпрямитель в семействе потенциалзависимых калиевых каналов». Наука. 269 (5220): 92–5. Дои:10.1126 / science.7604285. PMID  7604285.
  16. ^ Робертсон Г.А., Джонс Э.М., Ван Дж. (2005). «Стробирование и сборка гетеромерных каналов hERG1a / 1b, лежащих в основе I Kr в сердце». Стробирование и сборка гетеромерных каналов hERG1a / 1b, лежащих в основе I (Kr) в сердце (PDF). Новартис найден. Symp. Симпозиумы Фонда Новартис. 266. С. 4–15, обсуждение 15–8, 44–5. CiteSeerX  10.1.1.512.5443. Дои:10.1002 / 047002142X.ch2. ISBN  9780470021408. PMID  16050259.
  17. ^ Робертсон Г.А. (март 2000 г.). «LQT2: уменьшение амплитуды и потеря избирательности в хвосте, который виляет каналом HERG». Circ. Res. 86 (5): 492–3. Дои:10.1161 / 01.res.86.5.492. PMID  10720408.
  18. ^ Ван В., Маккиннон Р. (2017). "Крио-ЭМ структура открытого человеческого эфира, связанного с K + канала hERG". Клетка. 169 (3): 422–430.e10. Дои:10.1016 / j.cell.2017.03.048. ЧВК  5484391. PMID  28431243.
  19. ^ Мораис Кабрал Дж. Х., Ли А., Коэн С. Л., Чайт Б. Т., Ли М., Маккиннон Р. (ноябрь 1998 г.). «Кристаллическая структура и функциональный анализ N-конца калиевого канала HERG: эукариотический домен PAS». Клетка. 95 (5): 649–55. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81635-9. PMID  9845367. S2CID  15090987.
  20. ^ Мосс А.Дж., Зареба В., Кауфман Э.С., Гартман Э., Петерсон Д.Р., Бенхорин Дж., Таубин Д.А., Китинг М.Т., Приори С.Г., Шварц П.Дж., Винсент Дж. , Ван Зи (2002). «Повышенный риск аритмических событий при синдроме удлиненного интервала QT с мутациями в поровой области калиевого канала человеческого гена, связанного с эфиром-а-го-го». Тираж. 105 (7): 794–9. Дои:10.1161 / hc0702.105124. PMID  11854117.
  21. ^ Сангинетти MC, Тристани-Фирузи М (2006). «Калиевые каналы hERG и сердечная аритмия». Природа. 440 (7083): 463–9. Дои:10.1038 / природа04710. PMID  16554806. S2CID  929837.
  22. ^ Милнс Дж. Т., Крочиани О., Арканджели А., Хэнкокс Дж. К., Витчел Г. Дж. (2003). «Блокада калиевых токов HERG флувоксамином: неполное ослабление мутациями S6 в F656 или Y652». Br. J. Pharmacol. 139 (5): 887–98. Дои:10.1038 / sj.bjp.0705335. ЧВК  1573929. PMID  12839862.
  23. ^ «Амиодарон». Drugbank. Получено 2019-05-28.
  24. ^ https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm074963.pdf
  25. ^ Warmke JW, Ganetzky B (апрель 1994). «Семейство генов калиевых каналов, связанных с eag у дрозофилы и млекопитающих». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (8): 3438–42. Дои:10.1073 / пнас.91.8.3438. ЧВК  43592. PMID  8159766.
  26. ^ Каплан, Уильям (1 февраля 1969 г.). «Поведение четырех неврологических мутантов дрозофилы». Генетика. 61 (2): 399–409. ЧВК  1212165. PMID  5807804 - через Genetics.org.
  27. ^ Каган А., Мелман Ю.Ф., Крумерман А., McDonald TV (апрель 2002 г.). «14-3-3 усиливает и продлевает адренергическую стимуляцию активности K + канала HERG». EMBO J. 21 (8): 1889–98. Дои:10.1093 / emboj / 21.8.1889. ЧВК  125975. PMID  11953308.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка