VDAC3 - VDAC3

VDAC3
Идентификаторы
ПсевдонимыVDAC3, HD-VDAC-3, зависимый от напряжения канал анионов 3
Внешние идентификаторыOMIM: 610029 MGI: 106922 ГомолоГен: 36115 Генные карты: VDAC3
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек)[1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение VDAC3
Геномное расположение VDAC3
Группа8p11.21Начинать42,391,624 бп[1]
Конец42,405,937 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7419

22335

Ансамбль

ENSG00000078668

ENSMUSG00000008892

UniProt

Q9Y277

Q60931

RefSeq (мРНК)

NM_001135694
NM_005662

NM_001198998
NM_011696

RefSeq (белок)

NP_001129166
NP_005653

NP_001185927
NP_035826

Расположение (UCSC)Chr 8: 42.39 - 42.41 МбChr 8: 22,58 - 22,59 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Напряжение-зависимый белок анион-селективного канала 3 (VDAC3) это белок что у людей кодируется VDAC3 ген на хромосоме 8.[5][6] В белок кодируется этим геном зависимый от напряжения анионный канал и имеет высокую структурную гомологию с другими изоформами VDAC.[5][6][7] Тем не менее, VDAC3 демонстрирует ограниченную порообразующую способность и, вместо этого, взаимодействует с другими белками для выполнения своих биологических функций, включая сборку жгутиков сперматозоидов и сборку центриолей.[8][9] Мутации в VDAC3 были связаны с мужским бесплодием, а также с Болезнь Паркинсона.[10][11]

Структура

Три изоформы VDAC у человека очень консервативны, особенно в отношении их трехмерной структуры. VDAC образуют широкую β-цилиндрическую структуру, внутри которой находится N-конец, чтобы частично закрыть поры. Последовательность изоформы VDAC3 содержит большое количество цистеинов, которые позволяют образовывать дисульфидные мостики и, в конечном итоге, влияют на гибкость β-цилиндра.[7] VDAC также содержат митохондриальную нацеленную последовательность для транслокации белка на внешнюю митохондриальную мембрану.[12] VDAC3 все еще обладает множеством изоформ, включая полноразмерную форму и более короткую форму, называемую VDAC3b. Эта более короткая форма преимущественно экспрессируется над полноразмерной формой в центросомах клеток.[8]

Функция

VDAC3 принадлежит к семейству митохондриальных поринов и, как ожидается, будет иметь аналогичные биологические функции с другими изоформами VDAC. VDAC участвуют в метаболизме клеток, транспортируя АТФ и другие небольшие метаболиты через внешняя митохондриальная мембрана. Кроме того, VDAC являются частью митохондриальная проницаемость переходная пора (МРТР) и, таким образом, способствуют высвобождению цитохрома С, что приводит к апоптозу.[13] Также было обнаружено, что VDAC взаимодействуют с про- или антиапоптотическими белками, такими как белки и киназы семейства Bcl-2, и поэтому могут вносить вклад в апоптоз независимо от MPTP.[14] Тем не менее, эксперименты показывают отсутствие порообразующей способности изоформы VDAC3, предполагая, что она может выполнять разные биологические функции.[10][15] Примечательно, что хотя все изоформы VDAC экспрессируются повсеместно, VDAC3 в основном обнаруживается во внешнем плотном волокне сперматозоидов (ODF), где предполагается, что он способствует правильной сборке и поддержанию жгутиков сперматозоидов.[8][9] Поскольку мембраны ODF вряд ли будут поддерживать образование пор, VDAC3 может взаимодействовать с белками-партнерами для выполнения других функций в ODF.[16] Например, внутри клеток VDAC3 преимущественно локализуется в центросоме и рекрутирует Mps1 для регулирования сборки центриолей.[8][9] В случае локализации в митохондриях взаимодействие VDAC3 с Mps1 вместо этого ведет к разборке ресничек.[9]

Клиническое значение

VDAC3 принадлежит к группе мембранных каналов митохондрий, участвующих в транслокации адениновых нуклеотидов через внешнюю мембрану. Эти каналы также могут функционировать как митохондриальный сайт связывания для гексокиназа и глицеринкиназа. VDAC является важным компонентом апоптотической передачи сигналов и окислительный стресс, особенно как часть пути гибели митохондрий и передачи сигналов апоптоза сердечных миоцитов.[17] Запрограммированная гибель клеток - это отдельный генетический и биохимический путь, необходимый для многоклеточных животных. Для успешного эмбрионального развития и поддержания нормального тканевого гомеостаза необходим интактный путь смерти. Доказано, что апоптоз тесно связан с другими важными клеточными путями. Выявление критических контрольных точек на пути клеточной гибели дало фундаментальное понимание фундаментальной биологии, а также предоставило рациональные цели для новых терапевтических средств. эмбриологический процессов или во время повреждения клеток (например, ишемия-реперфузия во время сердечные приступы и удары ) или во время разработки и процессов в рак, апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сжатие клеток, образование пузырей плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядро. Далее следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоциты, тем самым предотвращая воспалительный отклик.[18] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его противоположную роль. митоз в кинетике тканей. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, связанных с плазматической мембраной, которые содержат ядерные и / или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроз Совершенно иначе, основными признаками которого являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и распад клеток. Апоптоз встречается во многих физиологический и патологический процессы. Он играет важную роль во время эмбриональный развитие как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых оно служит механизмом для удаления «нежелательных» клеток.

Кроме того, VDAC3 участвует в кардиопротекции против ишемического реперфузионного повреждения, например, во время ишемическое прекондиционирование сердца.[19] Хотя известно, что большой выброс активных форм кислорода приводит к повреждению клеток, умеренное высвобождение АФК из митохондрий, которое происходит во время несмертельных коротких эпизодов ишемии, может играть значительную пусковую роль в путях передачи сигнала ишемического прекондиционирования, приводящего к уменьшение повреждения клеток. Было даже замечено, что во время этого высвобождения активных форм кислорода VDAC3 играет важную роль в трансдукции пути гибели митохондриальных клеток, тем самым регулируя передачу сигналов апоптоза и гибель клеток.

Поскольку VDAC3 является регулятором подвижности сперматозоидов, самцы мышей, лишенные VDAC3, приводят к бесплодию.[10] Мутации в VDAC3 также связаны с болезнью Паркинсона, поскольку было обнаружено, что VDAC3 направляет паркин на дефектные митохондрии, чтобы устранить их путем митофагии. Неспособность устранить эти митохондрии приводит к накоплению активные формы кислорода, часто приписываемая причина болезни Паркинсона.[11] Кроме того, было обнаружено, что VDAC3-нулевые мыши родились с ожидаемым менделевским соотношением. Самки-мутанты были фертильными, а самцы - не из-за заметно сниженной подвижности сперматозоидов.[20] Большинство эпидидимальных аксонем обнаруживают структурные дефекты, чаще всего потерю одиночного дублета микротрубочек в консервативном положении внутри аксонемы. В семенниках яичек этот дефект наблюдался редко, что позволяет предположить, что нестабильность нормально сформированной аксонемы возникала во время созревания сперматозоидов. В отличие от трахеи эпителиальный реснички не выявили структурных аномалий, но было уменьшено количество реснитчатых клеток. В скелетных мышцах митохондрии имели аномальную форму, и активность ферментов комплекса дыхательной цепи была снижена. Цитрат-синтаза активность не изменилась, что свидетельствует об отсутствии митохондриальной пролиферации, которая обычно происходит в ответ на дефекты дыхательной цепи.

Взаимодействия

VDAC3 был показан взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000078668 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000008892 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Мао М, Фу Джи, Ву Дж.С., Чжан К.Х., Чжоу Дж., Кан LX, Хуан К.Х., Хе К.Л., Гу Б.В., Хан З.Г., Шен Й, Гу Дж, Юй Ю, Сюй Ш, Ван YX, Чен С.Дж., Чен З. (Июль 1998 г.). «Идентификация генов, экспрессируемых в человеческих CD34 (+) гематопоэтических стволовых / клетках-предшественниках, с помощью тегов экспрессируемой последовательности и эффективного клонирования кДНК полной длины». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (14): 8175–80. Дои:10.1073 / пнас.95.14.8175. ЧВК  20949. PMID  9653160.
  6. ^ а б Рахмани З., Маунори С., Сиддики А. (ноябрь 1998 г.). «Выделение нового гена потенциалзависимого анионного канала человека». Европейский журнал генетики человека. 6 (4): 337–40. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200198. PMID  9781040.
  7. ^ а б Амодео Г.Ф., Скорчапино М.А., Мессина А, Де Пинто В., Чеккарелли М. (2014). «Распределение заряженных остатков модулирует селективность открытого состояния человеческих изоформ потенциалозависимого анион-селективного канала». PLOS ONE. 9 (8): e103879. Дои:10.1371 / journal.pone.0103879. ЧВК  4146382. PMID  25084457.
  8. ^ а б c d е Majumder S, Slabodnick M, Pike A, Marquardt J, Fisk HA (октябрь 2012 г.). «VDAC3 регулирует сборку центриолей, направляя Mps1 на центросомы». Клеточный цикл. 11 (19): 3666–78. Дои:10.4161 / cc.21927. ЧВК  3478317. PMID  22935710.
  9. ^ а б c d Majumder S, Fisk HA (март 2013 г.). «VDAC3 и Mps1 негативно регулируют цилиогенез». Клеточный цикл. 12 (5): 849–58. Дои:10.4161 / cc.23824. ЧВК  3610733. PMID  23388454.
  10. ^ а б c Рейна С., Палермо V, Гуарнера А., Гуарино Ф., Мессина А., Маццони С., Де Пинто V (июль 2010 г.). «Замена N-конца VDAC1 на VDAC3 восстанавливает полную активность канала и придает клетке антивозрастные свойства». Письма FEBS. 584 (13): 2837–44. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.04.066. PMID  20434446. S2CID  22130291.
  11. ^ а б c Сан Й., Вашишт А.А., Чиеу Дж., Вольшлегель Дж. А., Драйер Л. (ноябрь 2012 г.). «Напряжение-зависимые анионные каналы (VDAC) привлекают паркин к дефектным митохондриям, чтобы способствовать митохондриальной аутофагии». Журнал биологической химии. 287 (48): 40652–60. Дои:10.1074 / jbc.M112.419721. ЧВК  3504778. PMID  23060438.
  12. ^ Де Пинто В., Мессина А., Лейн DJ, Лоуэн А. (май 2010 г.). «Напряжение-зависимый анион-селективный канал (VDAC) в плазматической мембране». Письма FEBS. 584 (9): 1793–9. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.02.049. PMID  20184885. S2CID  3391282.
  13. ^ "Entrez Gene: зависимый от напряжения канал аниона 3".
  14. ^ Ли MJ, Kim JY, Suk K, Park JH (май 2004 г.). «Идентификация индуцируемого гипоксией фактора 1 альфа-чувствительного гена HGTD-P в качестве медиатора в пути митохондриального апоптоза». Молекулярная и клеточная биология. 24 (9): 3918–27. Дои:10.1128 / mcb.24.9.3918-3927.2004. ЧВК  387743. PMID  15082785.
  15. ^ Де Пинто В., Гуарино Ф, Гуарнера А., Мессина А., Рейна С., Томаселло FM, Палермо В., Маццони С. (2010). «Характеристика изоформ VDAC человека: особая функция VDAC3?». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика. 1797 (6–7): 1268–75. Дои:10.1016 / j.bbabio.2010.01.031. PMID  20138821.
  16. ^ Hinsch KD, De Pinto V, Aires VA, Schneider X, Messina A, Hinsch E (апрель 2004 г.). «Напряжение-зависимые анион-селективные каналы VDAC2 и VDAC3 представляют собой многочисленные белки во внешних плотных волокнах крупного рогатого скота, цитоскелетном компоненте жгутика сперматозоидов». Журнал биологической химии. 279 (15): 15281–8. Дои:10.1074 / jbc.M313433200. PMID  14739283.
  17. ^ Даниал Н.Н., Корсмейер С.Дж. (январь 2004 г.). «Смерть клетки: критические контрольные точки». Клетка. 116 (2): 205–19. Дои:10.1016 / S0092-8674 (04) 00046-7. PMID  14744432. S2CID  10764012.
  18. ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основное биологическое явление с широким спектром влияния на кинетику тканей». Британский журнал рака. 26 (4): 239–57. Дои:10.1038 / bjc.1972.33. ЧВК  2008650. PMID  4561027.
  19. ^ Liem DA, Honda HM, Zhang J, Woo D, Ping P (декабрь 2007 г.). «Прошлый и настоящий курс кардиопротекции против ишемического реперфузионного повреждения». Журнал прикладной физиологии. 103 (6): 2129–36. Дои:10.1152 / japplphysiol.00383.2007. PMID  17673563.
  20. ^ Сэмпсон М.Дж., Деккер В.К., Боде А.Л., Руйтенбек В., Армстронг Д., Хикс М.Дж., Крейген В.Дж. (октябрь 2001 г.). «Неподвижная сперма и бесплодие у мышей, лишенных митохондриального потенциалзависимого анионного канала 3 типа». Журнал биологической химии. 276 (42): 39206–12. Дои:10.1074 / jbc.M104724200. PMID  11507092.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка