KCNE4 - KCNE4

KCNE4
Идентификаторы
ПсевдонимыKCNE4, MIRP3, регуляторная субъединица 4 подсемейства E калиевых потенциалзависимых каналов
Внешние идентификаторыOMIM: 607775 MGI: 1891125 ГомолоГен: 10959 Генные карты: KCNE4
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение KCNE4
Геномное расположение KCNE4
Группа2q36.1Начинать223,051,814 бп[1]
Конец223,198,399 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE KCNE4 222379 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

23704

57814

Ансамбль

ENSG00000152049

ENSMUSG00000047330

UniProt

Q8WWG9

Q9WTW3

RefSeq (мРНК)

NM_080671

NM_021342

RefSeq (белок)

NP_542402

NP_067317

Расположение (UCSC)Chr 2: 223.05 - 223,2 МбChr 1: 78,82 - 78,82 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Калий потенциалзависимый канал подсемейства E член 4, первоначально названный MinK-родственный пептид 3 или MiRP3, когда он был обнаружен, является белок что у людей кодируется KCNE4 ген.[5][6]

Функция

Калиевые каналы, управляемые напряжением (Kv) представляют собой наиболее сложный класс потенциалзависимых ионных каналов как с функциональной, так и с структурной точки зрения. Их разнообразные функции включают регулирование нейротрансмиттер высвобождение, частота сердечных сокращений, секреция инсулина, возбудимость нейронов, транспорт эпителиальных электролитов, сокращение гладких мышц и объем клеток. В KCNE4 ген кодирует KCNE4 (первоначально названный MinK-родственный пептид 3 или MiRP3), член семейства потенциалзависимого калия KCNE (Kv) канальные вспомогательные или β-субъединицы.[7]

KCNE4 наиболее известен тем, что регулирует KCNQ1 Kv субъединица α, но она также регулирует KCNQ4, Кv1.х, Кv2.1, Кv4.x и BK субъединицы α в экспериментах по гетерологичной коэкспрессии и / или in vivo. KCNE4 часто, но не всегда, действует как ингибирующая субъединица для подавления функции калиевого канала, но это варьируется в зависимости от подтипа канала.

KCNE4 сильно ингибирует калиевый канал KCNQ1, который, как известно, играет важную роль в реполяризации сердечных миоцитов человека и во множестве типов эпителиальных клеток.[8] KCNE4 для ингибирования KCNQ1 требует кальмодулина, который связывается как с KCNQ1, так и с KCNE4.[9] KCNE4 может также ингибировать комплексы, образованные KCNQ1 и KCNE1.[10] KCNE4 не оказывает известного влияния на KCNQ2, KCNQ3 или же KCNQ5 каналов, но увеличивает активность KCNQ4 в Клетки НЕК, брыжеечная артерия[11] и ооциты Xenopus laevis.[12]

KCNE4 сильно ингибирует Kv1.1 и Kv1,3 каналов при совместном выражении в Клетки НЕК И в Xenopus laevis ооциты, оставляя Kv1.2 и Kv1.4 токи не затронуты.[13] KCNE4 увеличивает Kv1.5, экспрессия тока и поверхности в клетках CHO была двукратной (но не имела эффекта в ооцитах Xenopus). Делеция Kcne4 у мышей с нарушенным током, связанная с Kv1,5, в миоцитах желудочков.[14]

KCNE4 ингибирует Kv2.1 на 90%, но практически не влиял на токи, генерируемые гетеромерами Kv2.1 с регуляторной α-субъединицей Kv6.4.[15]

KCNE4 замедляет активацию и инактивацию Kv4.2 канала и вызывает выброс при восстановлении после инактивации. Коэкспрессия с KChIP2 вызывает промежуточную кинетику гейтирования в комплексах с Kv4.2 и KCNE4.[16] Делеция Kcne4 у мышей с нарушением Ito желудочковых миоцитов, ток, генерируемый, по крайней мере, частично за счет Kv4.2.[14]

Хотя сообщается, что мышиный KCNE4 не влияет на Kv4.3 при коэкспрессии в ооцитах,[13] KCNE4 человека ускоряет инактивацию и восстановление после инактивации KvКомплексы 4.3-КЧИП2.[17]

Также было обнаружено, что KCNE4 регулирует активированный Ca2 + калиевый канал с большой проводимостью, BK. KCNE4 ингибирует активность BK, сдвигая в положительную сторону зависимость активации BK от напряжения и ускоряя деградацию белка BK.[18]

Структура

KCNE4 представляет собой мембранный белок 1 типа, трансмембранный сегмент которого, как предполагается, альфа-спиральный. Пока еще не сообщалось о количестве субъединиц KCNE4 в функциональном канальном комплексе; вероятно, будет либо 2, либо 4. В большинстве исследований функции KCNE4, взаимосвязей структура-функция и эффектов патологических вариантов последовательности гена в KCNE4 использовалась широко известная версия из 170 остатков белка, кодируемого экзоном 2 человека. KCNE4 ген. Однако в 2016 году была открыта более длинная форма белка KCNE4, получившая название KCNE4L. Дополнительная N-концевая часть из 51 остатка, кодируемая экзоном 1 гена KCNE4 человека, также экспрессируется во многих тканях человека, удлиняя белок человека до 221 остатка, что является наиболее длинной из субъединиц KCNE. Человеческий KCNE4L демонстрирует некоторые функциональные отличия от более короткой формы из 170 остатков, которая теперь также называется KCNE4S. Предполагается, что KCNE4L также экспрессируется у других млекопитающих, рептилий, амфибий и рыб, хотя домовая мышь (Mus musculus), по-видимому, экспрессирует только KCNE4S, потому что стартовый сайт KCNE4L отсутствует в геноме домовой мыши.[19]

Распределение тканей

Транскрипты KCNE4L человека наиболее высоко экспрессируются в матке, а затем наиболее высоко экспрессируются в предсердиях, надпочечниках, лимфатических узлах, гипофизе, селезенке и мочеточнике. Транскрипт KCNE4L также обнаруживается в шейке матки, толстой кишке, зрительном нерве, яичниках, яйцеводах, поджелудочной железе, коже, сетчатке, спинном мозге, желудке, тимусе и влагалище.[19]

В сердце крысы белок KCNE4 совмещен с Kv4.2, каналом, который KCNE4 также функционально регулирует.[20] В сердце мышей KCNE4 преимущественно экспрессируется в желудочках, а не в предсердиях, и у молодых взрослых самцов намного больше, чем у молодых взрослых самок. Это связано с тем, что экспрессия сердечного KCNE4 положительно регулируется дигидротестостероном.[14] В брыжеечной артерии крысы KCNE4 увеличивает активность канала KCNQ4 для регулирования артериального тонуса.[21]

Клиническое значение

Сообщалось, что единственный полиморфизм внутриклеточного N-концевого домена KCNE4, E145D, влияет на предрасположенность к относительно распространенному хроническому аритмия сердца, мерцательная аритмия, в китайском населении,[22] и нарушить способность KCNE4 ингибировать KCNQ1.[23] Если KCNE4 ингибирует KCNQ1 в предсердии, вполне вероятно, что устранение этого ингибирования может сократить эффективный рефрактерный период предсердий, что может предрасполагать к фибрилляции предсердий, но этот механизм еще не подтвержден. in vivo данные.

Смотрите также

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000152049 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047330 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Abbott GW, Sesti F, Splawski I, Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (апрель 1999 г.). «MiRP1 формирует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией». Клетка. 97 (2): 175–87. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80728-X. PMID  10219239. S2CID  8507168.
  6. ^ «Ген Entrez: потенциал-зависимый канал KCNE4, Isk-родственная семья, член 4».
  7. ^ Abbott GW, Sesti F, Splawski I, Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (апрель 1999 г.). «MiRP1 формирует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией». Клетка. 97 (2): 175–87. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80728-X. PMID  10219239. S2CID  8507168.
  8. ^ Граннет М., Йесперсен Т., Расмуссен Х.Б., Люнгстрем Т., Йоргенсен Н.К., Олесен С.П., Клаерке Д.А. (июль 2002 г.). «KCNE4 - это субъединица, ингибирующая канал KCNQ1». Журнал физиологии. 542 (Пт 1): 119–30. Дои:10.1113 / jphysiol.2002.017301. ЧВК  2290389. PMID  12096056.
  9. ^ Чампа Э.Дж., Уэлч Р.К., Ваное К.Г., Джордж А.Л. (февраль 2011 г.). «Окружающая мембрана KCNE4 необходима для взаимодействия с кальмодулином и для функционального подавления KCNQ1». Журнал биологической химии. 286 (6): 4141–9. Дои:10.1074 / jbc.M110.158865. ЧВК  3039368. PMID  21118809.
  10. ^ Лундквист А.Л., Мандерфилд Л.Дж., Ванойе К.Г., Роджерс С.С., Донахью Б.С., Чанг П.А., Дринкуотер, округ Колумбия, Мюррей К.Т., Джордж А.Л. (февраль 2005 г.). «Экспрессия нескольких генов KCNE в сердце человека может обеспечивать вариабельную модуляцию I (Ks)». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 38 (2): 277–87. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2004.11.012. PMID  15698834.
  11. ^ Джеппс Т.А., Карр Дж., Лундегаард ПР, Олесен С.П., Гринвуд И.А. (декабрь 2015 г.). «Фундаментальная роль вспомогательной субъединицы KCNE4 в Kv7.4 регуляция артериального тонуса ». Журнал физиологии. 593 (24): 5325–40. Дои:10.1113 / JP271286. ЧВК  4704525. PMID  26503181.
  12. ^ Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Fedorenko O, Baltaev R, Engel J, Knirsch M, Lang F (15 августа 2006 г.). «Функциональная сборка KCNQ4 с KCNE-бета-субъединицами в ооцитах Xenopus». Клеточная физиология и биохимия. 18 (1–3): 57–66. Дои:10.1159/000095158. PMID  16914890.
  13. ^ а б Grunnet M, Rasmussen HB, Hay-Schmidt A, Rosenstierne M, Klaerke DA, Olesen SP, Jespersen T. (сентябрь 2003 г.). «KCNE4 - это ингибирующая субъединица Kv1.1 и Kv1.3 калиевые каналы ». Биофизический журнал. 85 (3): 1525–37. Дои:10.1016 / S0006-3495 (03) 74585-8. ЧВК  1303329. PMID  12944270.
  14. ^ а б c Крамп С.М., Ху З., Кант Р., Леви Д.И., Голдштейн С.А., Эбботт Г.В. (январь 2016 г.). «Делеция Kcne4 в зависимости от пола и возраста нарушает реполяризацию сердца у мышей». Журнал FASEB. 30 (1): 360–9. Дои:10.1096 / fj.15-278754. ЧВК  4684512. PMID  26399785.
  15. ^ Дэвид Дж. П., Стас Дж. И., Шмитт Н., Бокштейн Э. (5 августа 2015 г.). «Вспомогательные субъединицы KCNE модулируют как гомотетрамерные Kv2.1 и гетеротетрамер Kv2,1 / Кv6,4 канала ". Научные отчеты. 5: 12813. Дои:10.1038 / srep12813. ЧВК  4525287. PMID  26242757.
  16. ^ Леви Д.И., Цепайтис Е., Вандерлинг С., Тот PT, Арчер С.Л., Голдштейн С.А. (июль 2010 г.). «Мембранный белок MiRP3 регулирует Kv4,2 канала в зависимости от КЧИП ». Журнал физиологии. 588 (Пт 14): 2657–68. Дои:10.1113 / jphysiol.2010.191395. ЧВК  2916995. PMID  20498229.
  17. ^ Радике С., Котелла Д., Граф Э.М., Бансе У, Йост Н., Варро А., Ценг Г. Н., Воронов Ю., Веттвер Э. (сентябрь 2006 г.). «Функциональная модуляция переходного исходящего тока Ito с помощью бета-субъединиц KCNE и региональное распределение в исправных и неработающих сердцах человека». Сердечно-сосудистые исследования. 71 (4): 695–703. Дои:10.1016 / j.cardiores.2006.06.017. PMID  16876774.
  18. ^ Леви Д.И., Вандерлинг С., Бимесдерфер Д., Голдштейн С.А. (август 2008 г.). «MiRP3 действует как вспомогательная субъединица с калиевым каналом BK». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 295 (2): F380–7. Дои:10.1152 / айпренал.00598.2007. ЧВК  2519185. PMID  18463315.
  19. ^ а б Abbott GW (май 2016 г.). "Новые области, кодирующие белок экзона 1, с N-конца простираются на KCNE3 и KCNE4 человека". Журнал FASEB. 30 (8): 2959–69. Дои:10.1096 / fj.201600467R. ЧВК  6137956. PMID  27162025.
  20. ^ Леви Д.И., Цепайтис Е., Вандерлинг С., Тот PT, Арчер С.Л., Голдштейн С.А. (июль 2010 г.). «Мембранный белок MiRP3 регулирует каналы Kv4.2 KChIP-зависимым образом». Журнал физиологии. 588 (Пт 14): 2657–68. Дои:10.1113 / jphysiol.2010.191395. ЧВК  2916995. PMID  20498229.
  21. ^ Джеппс Т.А., Карр Дж., Лундегаард ПР, Олесен С.П., Гринвуд И.А. (декабрь 2015 г.). «Фундаментальная роль вспомогательной субъединицы KCNE4 в регуляции артериального тонуса Kv7.4». Журнал физиологии. 593 (24): 5325–40. Дои:10.1113 / JP271286. ЧВК  4704525. PMID  26503181.
  22. ^ Цзэн З.Й., Пу Дж.Л., Тан Ц., Дэн С.Ю., Чен Дж.Х., Су СЫ, Чжоу СЮ, Чжан С., Ли Ю.С., Ван ФЗ, Гу Д.Ф. «[Связь однонуклеотидного полиморфизма генов K + канала медленного выпрямления с фибрилляцией предсердий у китайцев ханьской национальности]». Чжунхуа Синь Сюэ Гуань Бин За Чжи. 33 (11): 987–91. PMID  16563243.
  23. ^ Ма KJ, Li N, Teng SY, Zhang YH, Sun Q, Gu DF, Pu JL (январь 2007 г.). "Модуляция тока KCNQ1 за счет полиморфизма гена KCNE4 (145E / D), связанного с фибрилляцией предсердий". Китайский медицинский журнал. 120 (2): 150–4. Дои:10.1097/00029330-200701020-00017. PMID  17335661.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.