Кальциевый канал P-типа - P-type calcium channel

В Кальциевый канал P-типа это тип потенциал-зависимый кальциевый канал. Подобно многим другим кальциевым каналам, управляемым высоким напряжением, субъединица α1 определяет большинство свойств канала.[1] Буква P означает мозжечок. Клетки Пуркинье, ссылаясь на первоначальный сайт обнаружения канала.[2][3] Кальциевые каналы P-типа играют аналогичную роль Кальциевый канал N-типа в высвобождении нейромедиаторов на пресинаптическом окончании и в интеграции нейронов во многих типах нейронов.

История

Эксперименты с кальциевыми каналами, которые привели к открытию кальциевых каналов P-типа, были первоначально завершены Llinás и Сугимори в 1980 году.[2] Кальциевые каналы P-типа были названы в 1989 году, потому что они были обнаружены у млекопитающих. Нейроны Пуркинье.[3] Они смогли использовать in vitro подготовка к исследованию ионных токов, которые составляют клетки Пуркинье » электрофизиологические свойства. Они обнаружили, что есть кальций-зависимые потенциалы действия которые медленно поднимаются и быстро падают, а затем подвергаются гиперполяризация. Потенциалы действия зависели от напряжения, а постгиперполяризующие потенциалы были связаны со всплесками спайков, расположенными внутри дендриты клеток Пуркинье. Без потока кальция в клетках Пуркинье потенциалы действия спорадически срабатывают с высокой частотой.[2]

Основные характеристики и структура

кальциевый канал, потенциалзависимый, P / Q-тип, альфа-субъединица 1A
Идентификаторы
СимволCACNA1A
Альт. символыCav2.1, CACNL1A4, SCA6, MHP1, MHP
ИУФАР532
Ген NCBI773
HGNC1388
OMIM601011
RefSeqNM_000068
UniProtO00555
Прочие данные
LocusChr. 19 p13

Кальциевые каналы P-типа потенциалзависимые кальциевые каналы которые классифицируются как каналы класса активации высокого напряжения вместе с каналами L-, N-, Q- и R-типа. Эти каналы требуют сильного деполяризация для активации. Они обнаруживаются на окончаниях аксонов, а также в соматодендритных участках нейронов центральной и периферической нервной системы.[1] Кальциевые каналы P-типа также важны для везикул выпуск, в частности нейротрансмиттеры и гормоны[4] на синаптических терминалах возбуждающий и тормозящий синапсы.[1]

Управляемые напряжением кальциевые каналы P-типа состоят из основной порообразующей субъединицы α1 (которая более конкретно упоминается как CaV2.1 ),[5] субъединица α2 и субъединица β. В кальциевых каналах скелетных мышц могут быть субъединицы γ.[6] Субъединица α1 кодируется специфически геном CACNA1A.[1] и состоит из четырех доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных (S1-S6), охватывающих α-спирали. Петля S1-S2 и S6 Считается, что область отвечает за инактивацию канала, область S4 служит датчиком напряжения, а петля S5-S6 образует поры.[4] Внутри субъединицы α1 семь субъединиц. Субъединица A, называемая α1ACa2 +, соответствует тому, что функционально определяется как изоформы P-типа и Q-типа. Кальциевые каналы P-типа и Q-типа тесно связаны, поскольку они производятся из одного и того же гена посредством альтернативного сплайсинга. В качестве осложнения альтернативного сплайсинга каналы P-типа и Q-типа могут иметь различный состав субъединиц.[6] Субъединица β регулирует кинетику и экспрессию канала вместе с субъединицей α2δ.[1]

Распределение каналов

Окрашенные клетки Пуркинье из мозжечка человека. На дендритах обнаружена высокая плотность кальциевых каналов P-типа.

Большинство кальциевых каналов P-типа расположены в нервной системе и сердце. Маркировка антител является основным методом определения местоположения канала.[7]

Области высокой экспрессии в системах млекопитающих включают:

Блокираторы каналов

Блокаторы кальциевых каналов P-типа препятствуют оттоку кальция. Блокирование кальциевых потоков может привести к нарушению функционирования и жизнеспособности организма. Эти эффекты могут привести к различным заболеваниям, которые более подробно описаны в разделе ниже.

В поры кальциевых каналов P-типа чувствительны к соединениям, которые можно разделить на три группы:

  1. Пептид блокаторы ионных каналов
  2. Низкомолекулярные соединения
  3. Терапия [1]

Всего два пептида токсины которые выборочно блокируют каналы P-типа: ω-агатоксин IVA и ω-агатоксин IVB. Другие упомянутые блокаторы, такие как низкомолекулярные и терапевтические блокаторы, неселективны. Это означает, что они действуют, могут действовать как на каналы P-типа, так и на другие каналы.[1]

Селективный пептидный токсин ω-агатоксин

Яд паука Agelenopsis является специфическим блокатором кальциевых каналов P-типа.

Два известных блокатора, специфичных для кальциевых каналов P-типа, представляют собой пептиды, полученные из яда пауков Agelenopsis aperta. Токсины от этого яд которые проявляют селективность в отношении каналов P-типа, представляют собой ω-агатоксин IVA и ω-агатоксин IVB. Каждый из этих пептидных токсинов состоит из 48 аминокислоты которые связаны четырьмя дисульфидные связи. Хотя ω-агатоксин IVA и ω-агатоксин IVB имеют одинаковое сродство и селективность к каналам P-типа, их кинетика различна. Ω-агатоксин IVA влияет на запирающий механизм канала P-типа. Когда есть сильный деполяризация чтобы активировать канал, ω-агатоксин IVA больше не может блокировать канал. Следовательно, ω-агатоксин IVA имеет очень низкое сродство к каналу, когда он открыт. Он связывается с α1А субъединица на внешней стороне поры. Ω-агатоксин IVA рецептор на канале P-типа находится на линкере S3-S4. С другой стороны, блокирование каналов ω-агатоксином IVB происходит гораздо медленнее. Однако, подобно ω-агатоксину IVA, ω-агатоксин IVB не может связываться с каналом при сильной деполяризации.[1]

Неселективные пептидные токсины

Блокаторы каналов Р-типа с низкой молекулярной массой

Блокаторы каналов с низким молекулярным весом имеют преимущества перед пептидными блокаторами при разработке лекарств. Одним из преимуществ низкомолекулярных блокаторов каналов является то, что они могут проникать через ткань, что важно для пересечения гематоэнцефалический барьер. Не существует специфического блокатора низкомолекулярных каналов для каналов P-типа. Однако существует ряд таких соединений-блокаторов, которые могут влиять на активность каналов P-типа.[1] К ним относятся:

Терапия

В клинической практике используются терапевтические средства, которые могут влиять на активность кальциевых каналов P-типа. Однако первичный цель из этих терапевтических средств не считаются каналами Р-типа. Например, антагонисты кальция, которые используются для лечения ишемическая болезнь сердца, гипертония, и аритмия сердца действовать, подавляя L-тип или же Т-образный кальциевые каналы. Некоторые из этих антагонистов кальция включают: верапамил, дилтиазем, амлодипин, бенидипин, цилнидипин, никардипин, и барнидипин. Хотя их основная цель - не каналы P-типа, эти антагонисты кальция также действуют, блокируя функцию каналов P-типа. Более того, флунаризин еще один антагонист кальция, который используется для лечения мигрень. Его основными целями являются потенциалзависимые кальциевые каналы и натриевые каналы. Флунаризин подавляет каналы Р-типа, расположенные в неокортикальные срезы. Он работает, чтобы подавить приток кальция внутрь. Мигрени, которые он помогает предотвратить, вызваны мутациями в гене «cacna1a» субъединицы канала P-типа. Также показано, что соединения, которые блокируют каналы P-типа, помогают при припадки. Эпилептические припадки вызваны повышенным нейротрансмиссия, что частично является результатом каналов P-типа. Такие соединения как леветирацетам, ламотриджин, и карбамазепин известно, что они блокируют каналы P-типа, что помогает снизить частоту приступов. В целом, существуют различные неселективные блокаторы кальциевых каналов, которые помогают облегчить симптомы гипертония, шизофрения, аритмия сердца, эпилепсия, боль, астма, брадикардия, стенокардия и Болезнь Альцгеймера. Хотя основной мишенью многих терапевтических соединений являются не каналы P-типа, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, влияет ли блокировка каналов P-типа на клинические эффекты этих соединений.[1]

Сопутствующие заболевания

Как нейротрансмиттеры высвобождаются из пресинаптического нейрона (А). B - постсинаптический нейрон. 1. Митохондрии; 2. Синаптический пузырек, полный нейромедиатора; 3. Ауторецепторный; 4. Синаптическая щель; 5. рецептор нейротрансмиттера; 6. Кальциевый канал; 7. Нейромедиатор, высвобождающий слитые везикулы; 8. Насос обратного захвата нейротрансмиттеров.

Есть ряд неврологические заболевания которые были приписаны неисправным или мутировавшим каналам типа P / Q.[6]

Болезнь Альцгеймера

В Болезнь Альцгеймера, происходит постепенное накопление β-амилоидный белок (Aβ) в головном мозге. Амилоид образуются бляшки, которые приводят к основным симптомам болезни Альцгеймера. Белок глобуломера Aβ - это искусственное вещество, используемое в исследовательских экспериментах, которое имеет свойства, аналогичные свойствам олигомера Aβ, присутствующего в организме. Олигомер Aβ непосредственно регулирует кальциевые каналы P / Q-типа. Субъединица α1A отвечает за проведение кальциевого тока. Когда с белком-глобуломером Aβ присутствуют только кальциевые каналы P / Q-типа, существует прямое воздействие на субъединицу α1A и приводит к увеличению кальциевого тока через кальциевые каналы P / Q-типа. Ответ зависит от дозы, поскольку концентрации 20 нМ и 200 нМ глобуломера Aβ необходимы для значительного увеличения кальциевого тока через канал в Xenopus ооциты, показывая, что определенное накопление глобуломера Aβ необходимо для того, чтобы увидеть эффекты. Когда кальциевый ток увеличивается, нейротрансмиттер высвобождение также увеличивается, предлагая возможную причину токсичности у пациентов с болезнью Альцгеймера.[9]

Мигрени

В Ген CACNA1A коды для альфа-субъединица кальциевого канала P / Q-типа.[10] Мутация R192Q гена CACNA1A - это усиление функции мутация для рецепторов P2X3.[5][10] Рецепторы P2X3 присутствуют в нейроны тройничного ганглия[5] и считаются одним из основных участников семейная гемиплегическая мигрень.[11] Используя стучать эксперимент, эта мутация могла быть выражена у мышей, поэтому можно было провести исследования.[5][10] Мутантная мышь имеет значительно более высокую активность рецептора P2X3, чем мышь дикого типа.[5] из-за увеличения вероятности открытия канала и активации канала при более низких напряжениях.[10] Эта повышенная активность рецептора приводит к большему потоку кальция через кальциевый канал P / Q-типа. Повышенная концентрация внутриклеточного кальция может способствовать возникновению острой боли тройничного нерва, которая обычно приводит к головной боли.[5] Доказательства подтверждают это мигрень нарушение возбудимости головного мозга, характеризующееся недостаточной регуляцией возбудительно-тормозного баланса коры головного мозга.[10]

Судороги

Леветирацетам является противоэпилептический препарат чем можно лечить частичный и генерализованные припадки. Леветирацетам ингибирует опосредованные P / Q-каналы глутамат освобождает и уменьшает возбуждающие постсинаптические токи обоих AMPA и Рецепторы NMDA в гиппокамп в частности зубчатые извилины, который, как известно, способствует захвату. Ингибирование высвобождения глутамата приводит к противоэпилептическому ответу у пациентов, так как оно снижает возбуждающий постсинаптический ток. Существует много различных типов кальциевых каналов, поэтому, чтобы доказать прямое участие кальциевых каналов P / Q-типа, ингибитор потенциалзависимых кальциевых каналов P / Q-типа, омега-агатоксин ТК, использовался для блокировки канала. При блокировке пациенты больше не получали противоэпилептического эффекта от лекарств. Когда блокираторы для L тип и Кальциевые каналы N-типа были использованы, эффекты леветирацетама все еще наблюдались. Это убедительное доказательство того, что кальциевые каналы P / Q-типа участвуют в лечении леветирацетамом, что позволяет облегчить судороги.[12]

Мутационные исследования

Многие мутации кальциевых каналов P-типа приводят к снижению уровня свободного внутриклеточного кальция. Поддержание гомеостаза кальция необходимо для нормально функционирующих нейронов. Изменение концентрации ионов кальция в клетке вызывает множество заболеваний, в тяжелых случаях эти заболевания могут привести к массовой гибели нейронов.[6]

Изучение мутаций позволяет экспериментаторам изучать генетически унаследованные каннелопатии. Каннелопатия - это любое заболевание, которое возникает из-за неправильной работы ионных каналов или регуляторных белков.[6] Один из примеров каннелопатии кальциевых каналов P-типа показан в гомозиготных атаксический мышей, которые рецессивны как для шатающийся и стройнее гены. У этих мышей имеются мутации в субъединице альфа1А их каналов P / Q-типа. Мутации в этих каналах приводят к дефициту в клетках Пуркинье мозжечка, что резко снижает плотность тока каналов.[6]

Шатающиеся мутации у мышей являются результатом миссенс-мутация и вызывает отсроченное начало судорог и атаксии. В шатающийся мутация заменяет один пролин вместо лейцина в P-области канала. P-область отвечает за формирование поры ионного канала. В стройнее мутация, которая приводит к более серьезным симптомам, чем шатающийся мутации, как было показано, в результате одного нуклеотидная замена что вызывает сбои стыковки в пределах открытой рамки считывания каналов.[6] Мутации в порообразующей субъединице кальциевых каналов P-типа вызывают атаксию, серьезное нарушение дыхания, за счет уменьшения минутная вентиляция и вызывает симптомы, связанные с ателектаз. Мутации в CaV2.1 также влияют на передачу в Пре-Бётцингерский комплекс, кластер интернейронов в стволе мозга, который помогает регулировать дыхание.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Ниммрих V, Gross G (октябрь 2012 г.). «Модуляторы кальциевых каналов P / Q-типа». Br. J. Pharmacol. 167 (4): 741–59. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2012.02069.x. ЧВК  3575775. PMID  22670568.
  2. ^ а б c Ллинас Р., Сугимори М. (август 1980 г.). «Электрофизиологические свойства сомов клеток Пуркинье in vitro в срезах мозжечка млекопитающих». J. Physiol. 305: 171–95. Дои:10.1113 / jphysiol.1980.sp013357. ЧВК  1282966. PMID  7441552.
  3. ^ а б Ллинас Р., Сугимори М., Лин Дж. В., Черксей Б. (март 1989 г.). «Блокирование и изоляция кальциевого канала от нейронов у млекопитающих и головоногих моллюсков с использованием фракции токсина (FTX) от яда воронкообразного паука». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 86 (5): 1689–93. Дои:10.1073 / pnas.86.5.1689. ЧВК  286766. PMID  2537980.
  4. ^ а б Карри КП (2010). «Модуляция G-белком потенциал-управляемых кальциевых каналов CaV2». Каналы (Остин). 4 (6): 497–509. Дои:10.4161 / chan.4.6.12871. ЧВК  3052249. PMID  21150298.
  5. ^ а б c d е ж грамм Наир А., Симонетти М., Бирса Н., Феррари М.Д., ван ден Маагденберг А.М., Джиниатуллин Р., Нистри А., Фаббретти Е. (август 2010 г.). «Мутация R192Q в канале Ca (v) 2.1 семейной гемиплегической мигрени усиливает АТФ-зависимую активность рецептора P2X3 сенсорных нейронов ганглиев мыши, опосредующих боль в тройничном нерве». Мол боль. 6: 1744-8069–6-48. Дои:10.1186/1744-8069-6-48. ЧВК  2940876. PMID  20735819.
  6. ^ а б c d е ж грамм Вакамори М., Ямадзаки К., Мацунодаира Х., Терамото Т., Танака И., Ниидоме Т., Савада К., Нисидзава И., Секигучи Н., Мори Е., Мори Ю., Имото К. (декабрь 1998 г.). «Единичные колеблющиеся мутации, ответственные за невропатический фенотип кальциевого канала P-типа». J. Biol. Chem. 273 (52): 34857–67. Дои:10.1074 / jbc.273.52.34857. PMID  9857013.
  7. ^ а б Хиллман Д., Чен С., Аунг Т. Т., Черксей Б., Сугимори М., Ллинас Р. Р. (август 1991 г.). «Локализация кальциевых каналов P-типа в центральной нервной системе». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88 (16): 7076–80. Дои:10.1073 / пнас.88.16.7076. ЧВК  52236. PMID  1651493.
  8. ^ Овсепян С.В., Фрил Д.Д. (январь 2008 г.). «Более компактная мутация кальциевых каналов P / Q-типа делает нейроны Пуркинье мозжечка гипер-возбудимыми и устраняет всплески спайков Ca2 + -Na +». Евро. J. Neurosci. 27 (1): 93–103. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2007.05998.x. PMID  18093175. S2CID  43182491.
  9. ^ Mezler M, Barghorn S, Schoemaker H, Gross G, Nimmrich V (март 2012 г.). «Β-амилоидный олигомер напрямую модулирует токи кальция P / Q-типа в ооцитах Xenopus». Br. J. Pharmacol. 165 (5): 1572–83. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2011.01646.x. ЧВК  3372738. PMID  21883149.
  10. ^ а б c d е Pietrobon D (июль 2013 г.). «Кальциевые каналы и мигрень». Биохим. Биофиз. Acta. 1828 (7): 1655–65. Дои:10.1016 / j.bbamem.2012.11.012. PMID  23165010.
  11. ^ Офофф Р.А., Тервиндт Г.М., Вергоув М.Н., ван Эйк Р., Офнер П.Дж., Хоффман С.М., Ламердин Дж. Э., Моренвайзер Х.В., Булман Д.Е., Феррари М., Хаан Дж., Линдхаут Д., ван Оммен Г.Дж., Хофкер М. 1996). «Семейная гемиплегическая мигрень и эпизодическая атаксия типа 2 вызваны мутациями в гене Ca2 + канала CACNL1A4». Клетка. 87 (3): 543–52. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81373-2. HDL:1765/57576. PMID  8898206. S2CID  16840573.
  12. ^ Ли, Чун-Яо; Чин-Чуан, Хорнг-Хуэй (2009). «Леветирацетам ингибирует передачу глутамата через пресинаптические кальциевые каналы P / Q-типа на гранулированных клетках зубчатой ​​извилины». Британский журнал фармакологии. 158 (7): 1753–1762. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2009.00463.x. ЧВК  2801216. PMID  19888964.