Агатоксин - Agatoxin
Агатоксины представляют собой класс химически разнообразных полиамин и пептид токсины, которые изолированы от яд различных пауков. Их механизм действия включает блокаду глутаматзакрытые ионные каналы, напряжение-управляемые натриевые каналы, или же потенциал-зависимые кальциевые каналы. Агатоксин назван в честь воронкообразного паука (Agelenopsis aperta ), который производит яд, содержащий несколько агатоксинов.[1]
Изоляция
Яд Agelenopsis aperta расположен в двух сальниках, которые расположены в двух основаниях клыков. Выброс яда происходит за счет сокращения окружающих мышц. Чтобы получить этот яд, паука доят с помощью электростимуляции. Неочищенный яд растворяют в EDTA плазма, чтобы избежать протеолиза. Очистка агатоксина осуществляется ВЭЖХ процедура.[2][3]
Структура
Агатоксины можно разделить на три основных структурных подкласса:[1]
Альфа-агатоксины
Альфа-агатоксины состоят из полиаминов, которые присоединены к ароматической части (см., Например, AG 489 ).
Му-агатоксины
Му-агатоксины представляют собой амидированные пептиды на С-конце, состоящие из 35-37 аминокислот и ограниченные четырьмя внутримолекулярный дисульфидные связи.
Подтип | Длина аминокислоты | МВт (Да) | UniProt |
---|---|---|---|
1 | 36 | 4273 | P11057 |
2 | 37 | 4110 | P11058 |
3 | 38 | 4197 | P60178 |
4 | 37 | 4208 | P60178 |
5 | 37 | 4208 | P11061 |
6 | 37 | 4168 | P11062 |
Омега-агатоксины
Омега-агатоксины, в свою очередь, подразделяются на четыре класса в зависимости от их первичной структуры, биохимических свойств и специфичности кальциевых каналов.[1]
Подтип | Длина аминокислоты | МВт (Да) | UniProt |
---|---|---|---|
Я | 112 | 12808 | P15969 |
IB | P15969 | ||
IIA | P15971 | ||
IIIA | 76 | 8518 | P33034 |
IIIB | 76 | 8620 | P81744 |
IIIC | P81745 | ||
IIID | P81746 | ||
IVA | 48 | 5210 | P30288 |
IVB | 83 | 9167 | P37045 |
Некоторые омега-агатоксины содержат одну или несколько D-аминокислот, которые образуются из L-аминокислот под действием пептидных изомераз.[4]
Молекулярные мишени
- Альфа-агатоксин: блокирует рецепторные каналы, активируемые глутаматом в постсинаптических терминалах нейронов насекомых и млекопитающих. альфа-агатоксин обладает антагонистической функцией у млекопитающих, включая оба NMDA и AMPA рецепторы.
- Му-агатоксин: специфический модификатор для натриевые каналы (пресинаптические натриевые каналы, активируемые напряжением), в нервно-мышечном суставе насекомого. Му-агатоксин не действует на другие виды.
- Омега-агатоксин: в целом тип IA и тип IIA влияют на кальциевые каналы насекомых, в то время как типы IIIA и IVA влияют на кальциевые каналы у позвоночных. Внутри кальциевых каналов, активируемых напряжением, есть две основные группы; кальциевый канал, активируемый высоким напряжением, и кальциевый канал, активируемый низким напряжением.[5] Низкоактивированные кальциевые каналы активируются меньшей деполяризацией и показывают быструю инактивацию, зависящую от напряжения. Каналы, активируемые высоким напряжением, активируются большой деполяризацией и инактивируются медленнее. ω-агатоксин блокирует только п /Q тип кальциевые каналы которые активированы напряжением.[1]
- Типы IA и IIA блокируют пресинаптические кальциевые каналы в пресинаптических окончаниях нервно-мышечного соединения насекомых. Таким образом, тип IIA может также блокировать пресинаптические кальциевые каналы в нервно-мышечном соединении позвоночных.
- Блоки типа IIIA ионные L-образный ток в клетках миокарда. Он также блокирует другие нейронные кальциевые каналы, в том числе N-, P / Q и Кальциевые каналы R-типа.
- Тип IVA имеет высокое сродство и специфичность к кальциевым каналам P- и Q-типа.[1]
Механизм действия
- Альфа-агатоксин - путем инъекции альфа-агатоксина в нервно-мышечное соединение активированный глутамат пост-соединительный канал блокируется, и, следовательно, EJP (Возбуждающий соединительный потенциал ). Это произойдет только в том случае, если синапс активируется во время воздействия токсина. Когда уже есть EJP, он будет быстро сокращен. Если токсин применяется без какой-либо синаптической активности, блока не будет. Скорость восстановления EJP будет медленнее, когда нейротрансмиттер глутамат присутствует.
- Му-агатоксин - изменение натриевых каналов приводит к повышенной чувствительности этих каналов, и поэтому порог возбуждения будет смещен вниз. Это приводит к повышенной вероятности открытия натриевых каналов, что приводит к деполяризации. Произойдет приток кальция, и из-за увеличения частоты спонтанных возбуждающих постсинаптических токов произойдет высвобождение нейромедиатора. Будут установлены потенциалы повторяющегося действия мотонейронов.
- Омега-агатоксин - в целом ω-агатоксин блокирует пресинаптические кальциевые каналы, поэтому приток кальция снижается. Это приводит к снижению высвобождения нейромедиатора в синаптической щели. Есть несколько подтипов, которые могут мешать друг другу и превращать блокировку в динамический процесс. Когда ω-агатоксин-IA и ω-агатоксин-IIA вводятся отдельно, они частично блокируют высвобождение медиатора. Но когда они будут введены вместе, это приведет к полному блокированию EJP.[1]
Токсичность
Альфа-агатоксин вызывает быстрый обратимый паралич у насекомых, в то время как му-агатоксин вызывает медленный и продолжительный паралич. Когда два токсина вводятся одновременно, они действуют синергетически. Таким образом, совместное введение этих токсинов приводит к параличу на очень долгий, возможно, вечный период времени.[1]Инъекция омега-агатоксина вызывает спазмы, ведущие к прогрессирующему параличу, который в конечном итоге приводит к смерти насекомых. Поскольку у насекомых гораздо меньший репертуар потенциалзависимых кальциевых каналов и другая фармакология, чем у позвоночных, эффекты могут различаться у разных видов.[6]
Рекомендации
- ^ а б c d е ж грамм Адамс МЭ (2004). «Агатоксины: токсины, специфичные для ионных каналов, американского воронкообразного паука Agelenopsis aperta». Токсикон. 43 (5): 509–25. Дои:10.1016 / j.toxicon.2004.02.004. PMID 15066410.
- ^ Козлов С., Малявка А., Маккатчен Б., Лу А., Шеперс Е., Херрманн Р., Гришин Е. (2005). «Новая стратегия для идентификации токсиноподобных структур в яде пауков». Белки. 59 (1): 131–40. Дои:10.1002 / prot.20390. PMID 15688451.
- ^ Скиннер WS, Адамс ME, Quistad GB, Kataoka H, Cesarin BJ, Enderlin FE, Schooley DA (1989). «Очистка и характеристика двух классов нейротоксинов из воронкообразного паука, Agelenopsis aperta». J. Biol. Chem. 264 (4): 2150–5. PMID 2914898.
- ^ Шиката Й, Охе Х, Мано Н, Кувада М, Асакава Н (1998). «Структурный анализ N-связанных углеводных цепей пептид-изомеразы яда воронкообразного паука (Agelenopsis aperta)». Biosci. Biotechnol. Биохим. 62 (6): 1211–5. Дои:10.1271 / bbb.62.1211. PMID 9692206.
- ^ Деринг CJ, Zamponi GW (2003). «Молекулярная фармакология кальциевых каналов, активируемых высоким напряжением». J. Bioenerg. Биомер. 35 (6): 491–505. Дои:10.1023 / B: JOBB.0000008022.50702.1a. PMID 15000518.
- ^ Король Г.Ф. (2007). «Модуляция Ca (v) каналов насекомых пептидными токсинами пауков». Токсикон. 49 (4): 513–30. Дои:10.1016 / j.toxicon.2006.11.012. PMID 17197008.
внешняя ссылка
- му-агатоксин + I в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- омега-агатоксин + I в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- омега-агатоксин + II в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- омега-агатоксин + III в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- омега-агатоксин + IVA в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- омега-агатоксин + IVB в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- омега-агатоксин + Цукуба в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)